Although research on the osteal signaling pathway has progressed, understanding of gut microbial-dependent signaling pathways for metabolic and immune bone homeostasis remains elusive. In recent years, the study of gut microbiota has shed light on our understanding of bone homeostasis. Here, we review microbiota-mediated gut-bone crosstalk via bone morphogenetic protein/SMADs, Wnt and OPG/receptor activator of nuclear factor-kappa B ligand signaling pathways in direct (translocation) and indirect (metabolite) manners. The mechanisms underlying gut microbiota involvement in these signaling pathways are relevant in immune responses, secretion of hormones, fate of osteoblasts and osteoclasts and absorption of calcium. Collectively, we propose a signaling network for maintaining a dynamic homeostasis between the skeletal system and the gut ecosystem. Additionally, the role of gut microbial improvement by dietary intervention in osteal signaling pathways has also been elucidated. This review provides unique resources from the gut microbial perspective for the discovery of new strategies for further improving treatment of bone diseases by increasing the abundance of targeted gut microbiota.
Tuberculosis, which is caused by Mycobacterium tuberculosis (Mtb), is among the most pressing worldwide problems. Mtb uniquely interacts with innate immune cells through various pattern recognition receptors. These interactions initiate several inflammatory pathways that play essential roles in controlling Mtb pathogenesis. Although the TLR signaling pathways have essential roles in numerous host's immune defense responses, the role of TLR signaling in the response to Mtb infection is still unclear. This review presents discussions on host-Mtb interactions in terms of Mtb-mediated TLR signaling. In addition, we highlight recent discoveries pertaining to these pathways that may help in new immunotherapeutic opportunities.
The epithelial-mesenchymal transition (EMT) is a cellular process though which an epithelial phenotype can be converted into a phenotype of mesenchymal cells. Under physiological conditions EMT is important for embryogenesis, organ development, wound repair and tissue remodeling. However, EMT may also be activated under pathologic conditions, especially in carcinogenesis and metastatic progression. Major signaling pathways involved in EMT include transforming growth factor ${\beta}(TGF-{\beta})$, Wnt, Notch, Hedgehog and other signaling pathways. These pathways are related to several transcription factors, including Twist, Smads and zinc finger proteins snail and slug. These interact with each other to provide crosstalk between the relevant signaling pathways. This review lays emphasis on studying the relationship between EMT and signaling pathways in carcinogenesis and metastatic progression.
The emerging concept of the 'neurovascular unit' may enable a powerful paradigm shift for neuroscience. Instead of a pure focus on the 'neurobiology' of disease, an opportunity now exists to return to a more integrative approach. The neurovascular unit emphasizes that signaling between vascular and neuronal compartments comprise the basis for both function and dysfunction in brain. Hence, brain disorders are not just due to death of neurons, but instead manifested as cell signaling perturbations at the neurovascular interface. In this mini-review, we will examine 3 examples of this hypothesis: neurovascular mechanisms involved in the thrombolytic therapy of stroke, the crosstalk between neurogenesis and angiogenesis, and the link between vascular dysfunction and amyloid pathology in Alzheimer's disease. An understanding of cell-cell and cell-matrix signaling at the neurovascular interface may yield new approaches for targeting CNS disorders.
Undeniably, endothelial cells (EC) contribute to the maintenance of the homeostasis of the organism through modulating cellular physiology, including signaling pathways, through the release of highly active molecules as well as the response to a myriad of extrinsic and intrinsic signaling factors. Review the data from the current literature on the EC role in norm and disease. Endothelium maintains a precise balance between the released molecules, where EC dysfunction arises when the endothelium actions shift toward vasoconstriction, the proinflammatory, prothrombic properties after the alteration of nitric oxide (NO) production and oxidative stress. The functions of the EC are regulated by the negative/positive feedback from the organism, through EC surface receptors, and the crosstalk between NO, adrenergic receptors, and oxidative stress. More than a hundred substances can interact with EC. The EC dysfunction is a hallmark in the emergence and progression of vascular-related pathologies. The paper concisely reviews recent advances in EC (patho) physiology. Grasping EC physiology is crucial to gauge their potential clinical utility and optimize the current therapies as well as to establish novel nanotherapeutic molecular targets include; endothelial receptors, cell adhesion molecules, integrins, signaling pathways, enzymes; peptidases.
Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a progressive and devastating disease whose pathogenesis is associated with a phenotypic switch of pulmonary arterial vascular smooth muscle cells (PASMCs). Bone morphogenetic protein (BMP) signaling and potassium two pore domain channel subfamily K member 3 (KCNK3) play crucial roles in PAH pathogenesis. However, the relationship between BMP signaling and KCNK3 expression in the PASMC phenotypic switching process has not been studied. In this study, we explored the effect of BMPs on KCNK3 expression and the role of KCNK3 in the BMP-mediated PASMC phenotypic switch. Expression levels of BMP receptor 2 (BMPR2) and KCNK3 were downregulated in PASMCs of rats with PAH compared to those in normal controls, implying a possible association between BMP/BMPR2 signaling and KCNK3 expression in the pulmonary vasculature. Treatment with BMP2, BMP4, and BMP7 significantly increased KCNK3 expression in primary human PASMCs (HPASMCs). BMPR2 knockdown and treatment with Smad1/5 signaling inhibitor substantially abrogated the BMP-induced increase in KCNK3 expression, suggesting that KCNK3 expression in HPASMCs is regulated by the canonical BMP-BMPR2-Smad1/5 signaling pathway. Furthermore, KCNK3 knockdown and treatment with a KCNK3 channel blocker completely blocked BMP-mediated anti-proliferation and expression of contractile marker genes in HPAMSCs, suggesting that the expression and functional activity of KCNK3 are required for BMP-mediated acquisition of the quiescent PASMC phenotype. Overall, our findings show a crosstalk between BMP signaling and KCNK3 in regulating the PASMC phenotype, wherein BMPs upregulate KCNK3 expression and KCNK3 then mediates BMP-induced phenotypic switching of PASMCs. Our results indicate that the dysfunction and/or downregulation of BMPR2 and KCNK3 observed in PAH work together to induce aberrant changes in the PASMC phenotype, providing insights into the complex molecular pathogenesis of PAH.
Loss of skeletal muscle mass is a primary feature of sarcopenia and cancer cachexia. In cancer patients, tumor-derived inflammatory factors promote muscle atrophy via tumor-to-muscle effects, which is closely associated with poor prognosis. During the past decade, skeletal muscle has been considered to function as an autocrine, paracrine, and endocrine organ by releasing numerous myokines. The circulating myokines can modulate pathophysiology in the other organs, as well as in the tumor microenvironment, suggesting myokines function as muscle-to-tumor signaling molecules. Here, we highlight the roles of myokines in tumorigenesis, particularly in terms of crosstalk between skeletal muscle and tumor. Better understanding of tumor-to-muscle and muscle-to-tumor effects will shed light on novel strategies for the diagnosis and treatment of cancer.
Since the identification and characterization of toll-like receptors (TLR) in Drosophila, numerous scientific studies have examined the role of TLRs in host innate immunity. Recent studies have suggested a convergence of the nuclear factor kappa B (NF-${\kappa}B$) signaling and cytokine production regulated by the cytosolic elicitor known as NLRs (nucleotide-binding domain and leucine-rich repeat containing domain receptors) as a key modulator in inflammatory diseases. Among the NLRs, NOD1 and NOD2 have been intensively investigated for its role in inflammatory bowel disease (IBD). On the other hand, NLRs such as NLRP3, NLRP1, and NLRC4 (also known as IPAF) have been identified to form the inflammasome to activate downstream signaling molecules in response to pathogenic microbes. There is evidence to suggest that substantial crosstalk exists for the TLR and NLR signaling pathway in response to pathogen associated molecular pattern (PAMP). However, the substrate and the mechanistic role of NLRs are largely unknown in innate immune response. Understanding the signaling mechanisms by which NLRs recognize PAMP and other danger signals will shed light on elucidating the pathogenesis of various human inflammatory diseases such as IBD.
In response to environmental changes, signaling pathways rewire gene expression programs through transcription factors. Epigenetic modification of the transcribed RNA can be another layer of gene expression regulation. N6-adenosine methylation (m6A) is one of the most common modifications on mRNA. It is a reversible chemical mark catalyzed by the enzymes that deposit and remove methyl groups. m6A recruits effector proteins that determine the fate of mRNAs through changes in splicing, cellular localization, stability, and translation efficiency. Emerging evidence shows that key signal transduction pathways including TGFβ (transforming growth factor-β), ERK (extracellular signal-regulated kinase), and mTORC1 (mechanistic target of rapamycin complex 1) regulate downstream gene expression through m6A processing. Conversely, m6A can modulate the activity of signal transduction networks via m6A modification of signaling pathway genes or by acting as a ligand for receptors. In this review, we discuss the current understanding of the crosstalk between m6A and signaling pathways and its implication for biological systems.
Computational modeling of signal transduction is currently attracting much attention as it can promote the understanding of complex signal transduction mechanisms. Although several mathematical models have been used to examine signaling pathways, little attention has been given to crosstalk mechanisms. In this study, an attempt was made to develop a computational model for the pathways involving growth-factor-mediated mitogen-activated protein kinase (MAPK) and phosphatidylinositol 3'-kinase/protein kinase B (PI3K/Akt). In addition, the dynamics of the protein activities were analyzed based on a set of kinetic data. The simulation approach integrates the information on several levels and predicts systems behavior. The in-silico analysis conducted revealed that the Raf and Akt pathways act independently.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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