The process for a new drug approval in Korea is very similar to that in the United States. Pharmaceutical company should submit all the relevant data on the safety and efficacy of the potential new drug including preclinical experimental data and clinical trial data. The re-examination system for new drugs has been effective since Jan 1, 1995. According to the guideline, pharmaceutical company should submit the predetermined number of safety data on the new drug after 4 or 6 years since it was approved to be marketed from the government. The purpose of this paper is mainly for explaining the concept and methods for effective conduction of the re-examination process. And the secondary purpose is to suggest the need and possible solutions for developing more proper drug safety evaluation system in Korea.

연구배경 : 본 연구는 반감기가 짧은 칼슘차단제인 diltiazem의 개발 중인 서방형 제제를 원형 약물로 하여 이중 peak농도를 보이는 약물의 약동학 분석에 spline 함수와 mixed effect model을 이용한 nonparametric 약동학/약력학 모델 분석법을 검토하였다. 방법 : 12명의 건강한 자원자를 대상으로 시험제제 90mg 및 180mg 캡슬을 각각 1주 간격으로 경구 투여 후 48시간까지 혈장 농도 및 심전도상의 변화를 관찰하였다. DiltiaBem의 혈장 농도는 HPLC(high performance liquid chromatography)로 측정하였으며, 심전도 lead II상의 PQ 및 QT 간격의 변화는 AD 변환기와 심전도 분석 프로그램을 이용하여 분석하였다. 약동학적 파라미터는 spline함수를 이용하여 산출하였으며 trapezoidal rule을 이용하여 계산된 파라미터와 비교하였다. 약력학적 파라미터는 nonparametric 방법으로 mixed-effect modeling을 하여 산출하였다. 결과 : 90mg 제형 투여 후 시간에 따른 혈장 농도는 투약 후 3시간 경의 단일 peak와 이후의 monophasic decay 양상을 보였으며, 180mg 제형에서는 각각 투약 직후 및 8시간 경에 이중 peak를 보였다. Spline함수를 이용하여 산출한 약동학적 파라미터는 trape-zoidal rule을 이용하여 계산한 파라미터와 비슷하였다. 혈중 농도와 PQ 간격의 약동학/약력학 modeling은 linear model을 이용하였는데 그 결과 180mg군에서 keo=4.47 hr-1, slope =$0.0792\;msec{\cdot}ml/ng,$ intercept=0.358msec이었다. 결론 : 본 연구에서 검토한 spline 함수에 의한 nonparametric 약동학 분석과 mixed effect modeling은 각종 서방형제제의 평가, patch 제형의 평가, 약동학적 변이가 큰 약물의 평가, 집단약동학적 평가 및 약물의 약동학/약력학 modeling에 응용이 가능한 연구방법론으로 다양한 약물의 약동학 및 약력학 분석에 이용될 수 있을 것으로 사료된다.

연구배경 : Nifediplne 서방정인 GITS (Gastrointestinal Therapeutic System) 제형의 인체내 약물동태 특성을 검토하고 nifedipine 서방정 GITS 제형 (아달라트 오로스$^{\circledR}$)과 Rhotard 제형(하디핀$^{\circledR}$)의 약동학적 특성을 비교 검토하였다. 방법 : 12명의 건강한 성인 남성 자원자에서 단일맹검에 의한 무작위 투여, 비교제형 대조 2-way 교차투여 연구를 시행하였다. 각 제형을 일회 경구투여 후 48시간까지 채혈 및 혈압 측정 등을 시행하였으며, 1주일의 washout period 후 다른 제형을 투약하고 같은 방법으로 채혈 및 혈압 측정 등을 시행하였다. 평가기준 : 유효성 :혈중농도 변화양상, 약동학적 파라미터 및 혈압의 변화 양상을 비교하였다. 안전성 :자타각증상, 혈압 및 맥박수, 이학적 검사 등으로 안전성을 평가하였다. 통계분석방법 :개별 약동학 파라미터의 비교는 paired t-test를 이용하였고, 혈압의 경시적 변화 분석은 repeated measures ANOVA를 이용하였다. 결과 : 안전성 : 두통, 어지러움, 심계항진 등의 증상이 일시적으로 있었으나 심각한 경우는 없었다. 약동학 : Hadipine은 Adalat Oros에 비하여 빠른 $Tmax(6.38{\pm}1.39\;vs.\;16.50{\pm}2.06,\;mean{\pm}SEM)$, 높은 $Cmax(71.38{\pm}15.14\;vs.\;38.56{\pm}4.26)$ 및 상대적으로 큰 혈중농도 fluctuation의 양상을 보였다. 5명에서는 하디핀 투여 후 24시간째의 농도가 10ng/mL 이하로 감소하였으나, 아달라트 오로스 투여 후에는 24시간 후에도 피험자 모두에서 10ng/mL 이상의 농도를 유지하였다. 유효혈중농도유지시간 (T>10, 혈중 nifedipine 농도가 10ng/mL 이상 유지되는 시간)은 아달라트 오로스에서 $30.93{\pm}1.94$, 하디핀에서는 $23.30{\pm}2.72$로서 통계적으로 유의한 차이를 보였다. 아달라트 오로스를 기준으로 한 AUC, Cmax 평균의 ratio에 대한 90% 신뢰구간은 AUC의 경우 $0.88{\sim}1.38$로서 일반적으로 bioequivalence에 적용되는 $0.8{\sim}1.25$의 범위에 속하지 않았다. Cmax의 경우는 $1.15{\sim}2.35$으로서, 하디핀의 Cmax는 아달라트 오로스에 비하여 상당히 높은 값을 보였다. Tmax 평균의 차이에 대한 90% 신뢰구간은 $34.1{\sim}88.5%$로서 역시 일반적으로 적용되는 ${\pm}20%$의 범위에 속하지 않았다. 약력학 : 이완기 혈압이 투약 후 $2{\sim}14$시간에 기저치에 비하여 유의하게 감소하였으나, 양 제형간에 통계적으로 유의한 차이는 없었다. 결론 : 반복 투여시 Hadipine은 Adalat Oros에 비하여 혈중농도의 fluctuation이 매우 큰 양상을 보일 것으로 사료된다. Hadipine은 Adalat Oros와 약동학적으로 동등한 특성을 가진다고 볼 수 없었으며, 그 이유는 Cmax, Tmax의 유의한 차이 및 Hadipine Cmax의 큰 variation 둥이다. 따라서 하디핀은 보다 일정치않은 혈압 강하 효과, 즉 아달라트 오로스보다 낮은 T/P 효과비를 보일 가능성이 크므로 고혈압 환자를 대상으로 한 추후 연구를 통하여 두 제형간 강압효과 차이의 규명이 필요하리라 사료된다.

Background : Piroxicam(P) is usually administered once or twice a day for the treatment of arthritis. Since arthritis is a chronic disease, patients require a long term therapy with P, which results in a number of side effects such as gastrointestinal disorders and bleeding. In order to lessen these side effects and to increase patient's compliance, the P transdermal patch has been developed. The purpose of this study was to compare the disposition of transdermal P with that of oral P at steady state. Methods : A total of twenty patients (4 males and 16 females) aged 54 to 77 years with osteoarthritis were randomized and equally divided into 2 group. Group I was treated with $Trast^{TM}$ transdermal patch containing 48mg of P (manufactured by Sunkyong Pharm., Seoul) on the knee every other day for 14 days, and Group II received oral P 20mg once a day for 14 days. We collected plasma and tissue samples from Group I at 36 hrs after the last application of transdermal patch and from Group II at 12 hrs following the last oral dose. P Concentrations in plasma and tissues were analyzed by high-performance liquid chromatography(HPLC) with UV detection. Wilcoxon rank sum test was performed to evaluate the differences between the two formulations. Results : P concentration in plasma following transdermal administration was significantly lower compared to that of oral administration $(0.11{\pm}0.19\;vs.\;5.69{\pm}2.26{\mu}g/ml,\;p<0.01)$. However, there was no statistical difference in the synovial fluid between Group I and Group II $(5.44{\pm}0.36\;vs.\;5.37{\pm}3.72{\mu}g/ml,\;p=0.2483)$, while the inter-individual differences were lesser in Group I than in Group II (coefficient variation ; 6.6% vs. 69.3%). When compared to Group II, P concentrations In Group I were significantly lower in synovium, muscle, and adipose tissue $(0.0101{\pm}0.0148\;vs.\;0.0740{\pm}0.0249,0.0036{\pm}0.0021\;vs.\;0.0552{\pm}0.0341,and\;0.0034{\pm}0.0019\;vs.\;0.0256{\pm}0.0118{\mu}g/g;p<0.01)$ Conclusion : The plasma concentration in Group I was 50 times lower than that in Group II, but the synovial fluid concentration was comparable, suggesting that the transdermal patch would be expected to produce equivalent therapeutic effects and reduce systemic side effects.

연구배경 : 근위대퇴골 골절은 노인인구에서 사망과 불구의 주요한 선행원인이 되는 질환이지만 위험요인들을 제거함으로써 상당부분 예방이 가능한 질병이며, 특히 향정신성 약물은 적절하게 처방되었을 경우 골절의 위험을 감소시킬 수 있는 교정 가능한 요인이라는 점에서 중요하다. 본 연구는 우리나라 65세 이상의 노인을 대상으로 한 전향적 코호트 연구를 통하여 향정신성 약물의 복용과 근위대퇴골 골절 발생간의 연관성을 규명하는 것을 목적으로 수행되었다. 방법 : 본 연구의 대상은 1993년 당시 의료보험관리공단의 피보험자 혹은 피부양자로서 부산광역시에 거주하고 있었던 65세 이상의 노인으로 구성된 코호트이다. 연구 대상자들에 대한 향정신성 약물복용에 관한 정보를 얻기 위하여 1993년 1년간 코호트구성원 가운데 병원급이상 의료기관에 입원진료를 받았던 노인들의 진료비명세서 사본을 확보하여 전산화하였다. 골절 발생 여부에 관한 정보는 의보공단에서 보유하고 있는 수진자료 데이터베이스를 이용하여 확보하였으며 추적 관찰 기간은 1993년부터 1996년까지 총 4년이었다. 결과 : 향정신성 약물복용자 777명에게 처방된 약물종류별 처방 횟수는 총 895건이었다. 연구 대상자 23,649명 중 추적기간 새로 근위부 대퇴골 골절로 입원한 사람은 180명이었다. 성과 연령을 보정한 후의 향정신성 약물복용력이 있는 노인에서 골절 발생의 상대위험도는 5.90배였으며(95% 신뢰구간 3.91-8.92), 총 표준용량일수에 따른 상대위험도는 5일 미만 복용군에서 (aRR=7.81, 95% 신뢰구간 : 4.66-13.08) 5일 이상 복용군보다 높은 결과를 보였다 (aRR=4.28, 95% 신뢰구간 : 2.29-7.98). 결론 : 중간분석 결과 한국 노인에 있어 향정신성 약물의 복용은 근위대퇴골 골절의 위험을 증가시킬 가능성이 있는 요인으로 판단되며, 향후 연구대상수를 확장하고 교란변수에 대한 정보를 확보하여 정밀한 분석을 시행하여야 할 것이다.

연구 배경 : 고혈압은 만성 신부전의 가장 흔한 합병증의 하나로서, 신질환에 의한 이차성 고혈압은 전체 고혈압의 5% 정도를 차지하고 있다. 신질환의 진행에 있어서의 고혈압의 역할과, 치료에 의한 혈압 강하의 효과는 잘 알려져 있다. 또한 심근경색, 심부전, 뇌혈관사고 등의 심혈관계 질환은 만성 신부전 환자의 가장 흔한 사인이 되고 있으므로 만성 신부전 환자에서 심혈관계 원인에 의한 이환을과 사망률을 줄이기 위해 신질환이 있는 환자에서 고혈압의 조기 및 효과적인 치료는 가장 중요한 치료라고 할 수 있다. 신기능 저하가 있는 환자에서의 고혈압 치료 약제 중에서 안지오텐신 전환효소 억제약은 신장 및 심장에 대한 보호 효과가 있어 특히 도움이 되고 있다. 저자들은 신기능 저하가 있는 환자에서 새로운 안지오텐신 전환효소 억제약의 하나인 fosinopril sodium$(Monopril^{\circledR})$의 강압효과와 부작용 및 신기능에 대한 영향을 평가하기 위한 전향적 연구를 시행하였다. 대상 및 방법 : 모든 환자는 베타 차단제를 제외한 다른 항고혈압제의 투여를 중단하고 4주간의 관찰 및 청소기간을 두었으며 이 기간 동안에는 위약을 투여하였다. 이후 fosinopril sodium$(Monopril^{\circledR})$ 10mg을 1일 1회 투여하기 시작하고 2주 후에 혈압을 측정하여 시험 시작시보다 확장기 혈압이 20mmHg 이상 및 수축기 혈압이 10mmHg 이상 감소하거나, 140/90mmHg 이하로 감소된 경우에는 용량을 변경하지 않고 4주간 더 투여하여 관찰한 후 시험을 종료하여다. 2주 후의 혈압이 상기의 목표에 도달하지 못한 경우에는 1일 20mg 1회 투여로 증량한 후 다시 2주 후에 혈압을 측정하여 하강 목표치에 도달한 경우는 역시 4주간 동량을 투여한 후 시험을 종료하였으며, 목표에 도달하지 못한 경우에는 1일 40mg까지 증량하여 2주 후 추적 관찰하였다. 40mg 투여 2주 후에도 혈압강하의 목표에 도달하지 못한 경우는 시험을 종료하였고, 목표치에 도달한 경우는 다른 용량에서와 같다. 결과 : 총 18명의 환자가 연구 대상에 포함되었는데, 이 중 남자가 10명, 여자가 8명이었다. 연령은 28세에서 64세까지 분포되어 있었으며, 중앙값은 55세였다. 환자들을 JNC VI의 기준에 따라 나누어보면, stage 1이 3명이었고 stage 2가 12명으로 가장 많았으며, 3이 3명이었다. fosinopril sodium$(Monopril^{\circledR})$ 투여 전 최초 혈압은 $157.3{\pm}13.2/100.6{\pm}8.0mmHg$(평균${\pm}$표준편차)였으며, 치료 종료시 최종 혈압은 $144.6{\pm}28.4/88.8{\pm}11.3mmHg$으로 치료 후의 혈압이 유의하게 감소하였다(p<0.05). 혈압 변화 정도에 따라 나누어 보면, 하강이 9명(50.0%), 하강 경향이 2명(11.1%), 불변이 6명(33.3%), 상승 경향이 1명(5.6%)이었다. 혈압의 하강 또는 하강 경향을 보인 11명의 환자들 중에서 10mg으로 조절된 경우가 5예, 20mg이 필요했던 경우가 1예, 40mg이 소요된 경우가 5예였다. 치료 전후의 맥박수나 체중에서의 유의한 변화는 없었다. 혈액학적 검사 및 혈액화학 검사, 혈청 및 요삼투 농도, 크레아티닌 청소율 검사에서 혈청 칼슘과 인산은 모두 치료 후 유의한 감소를 보였으나 그 정도는 현저하지 않았다. 혈청 포타시움은 그 유의한 증가를 봉Tdmsk 이 또한 그 정도가 미약하였다. 크레아티닌 청소율로 본 신기능은 치료 전후로 차이가 없었다. 부작용은 18명의 대상 환자 중 총 6명에서 관찰되었다. 기침이 5명으로 가장 흔하였고, 오심이 2명, 그 외 구토, 열감, 부종, 발진, 소양감이 각 1명씩이었다. 기침과 소양감이 각각 1명에서 강함(++)으로 나타난 것 이외에는 모두 매우 약함$({\pm})$이나 약함(+)으로 그 정도가 경미하였고, 또한 대부분의 예들에서 증상은 일과성이었다. 부작용으로 인해 투약을 중단한 경우는 없었다. 결론 : fosinopril sodium$(Monopril^{\circledR})$은 신기능의 저하가 이는, 즉 만성 신질환이 있는 환자에서도 용량의 감소가 필요 없이 사용할 수 있는 안지오텐신 전화효소 억제약으로서, 수축기 및 확장기 혈압 모두 유의한 감소를 나타내었으며, 중대한 부작용이 없이 안전하게 사용할 수 있는 것으로 사료된다.

연구배경 : 당뇨병성 신경병증의 치료에는 다양한 진통제가 사용되어왔다. 최근 신경병증의 병인에 기반한 약제들이 치료에 도입되기 시작하였는데 대사성 장애이론에 입각한 aldose reductase inhibitor와 신경혈관 허혈설에 대한 $PGE_1$이 그예이다. $PGE_1$은 강력한 혈관확장 작용과 혈소판 응집억제 작용을 가지는 약제이다. 본 연구에서는 $PGE_1$을 지방유제에 용해시켜 부작용을 최소화하고 작용을 극대화시킨 $Lipo-PGE_1(Eglandin^{\circledR})$의 당뇨병성 신경병증에 대한 치료효과를 알아보고자 하였다. 방법 : 인슐린비의존형 당뇨병환자 14예(남/여=9/5)를 대상으로 무감각, 저림, 시린감 등의 감각이상과 동통의 증상을 조사하였다. 모든 환자에서 $Lipo-PGE_1(Eglandin^{\circledR})\;10{\mu}g(2ml/ample)$을 bolus로 5일간 정맥주사하였고 투여전, 투여 1주와 4주후에 신경병증의 증상면화를 평가하였다. 결과 : 전체 환자중 무감각을 제외한 저림, 냉감, 동통의 증상을 나타낸 환자의 80%이상에서 1주 이내에 증상의 호전이 있었으며 4주까지도 같은 결과를 보였다. 4주 후에 2단계이상의 현저한 호전을 나타낸 환자는 60%이상이었다. 증상의 호전은 2-3일에 나타나기 시작하여 80%에서 4-12주간 지속되었다. $PGE_1$과 달리 뚜렷한 부작용은 관찰되지 않았다. 결론 : $Lipo-PGE_1(Eglandin^{\circledR})$의 투여는 당뇨병 환자에서 신경병증에 의한 증상을 호전시키는 효과가 있었다.

연구 배경 : Idebenone은 benzoquinone구조의 화합물로서 세포호흡을 활성화시키고 과산화지질 생성을 억제하여 세포 손상을 방지하며, 뇌허혈 동물 모델과 임상 시험에서 뇌경색, 뇌출혈 후유증 및 뇌동맥경화증의 증세, 노인성 치매에 수반되는 의욕 지하, 정서 장애, 언어 장애에 개선 효과가 있다는 것이 입증된 뇌대사항진제이다. 뇌동맥경화증 및 뇌경색 후유증 환자를 대상으로 Idebenone의 유효성 및 안전성을 평가하고자 본 연구를 시행하였다. 연구 대상 및 방법 : 1996년 7월부터 1997년 10월까지 서울대학교병원 신경과에 입원하거나 외래에서 치료받은 환자 중 뇌동맥경화증 및 뇌경색 후유증에 의해 기인되는 자각증상을 나타내는 74명의 환자를 대상으로 8주 동안 단순맹검연구(투약군 . 41명 , 위약 투여군 : 33명 )를 시행하였다. 연구 결과 : 부작용으로 약물 투여를 중단한 3명의 환자를 제외한 71례의 결과를 분석하였다. Idebenone투여군 39례 중에서는 31례(79%)에서, 위약투여군 32례 중 6례(19%)에서 주관적 증상 혹은 정서 장애의 호전을 나타내어, 위약투여군과 비교하여 Idebenone 투여군에서 통계적으로 유의한 차이를 나타내었으며 (p<0.05), Idebenone이 뇌동맥경화증 혹은 뇌경색 후유증으로 발생하는 주관적 증상 및 정서 장애의 개선에 효과적인 것으로 평가되었다. 특히 주관적 증상군중에서 두통과 어지러움, 현기증의 항목에서, 정서 장애 증상군의 항목 중에서는 우울증과 불안증의 항목에서 가장 뚜렷한 호전이 관찰되었다. 종합적 평가에서 Idebenone 투여군에서의 약물 유용성은 투여 종료 후 약 85%의 환자에서 약간 유용함 이상의 약물 효과를 관찰할 수 있었다. 투약군 환자 2명에서 어지러움, 피부 발진의 증상이 각각 관찰되었으나 투여 중지 후 곧 증상이 소실되었으며 이학적 소견 및 검사실 소견상 특별한 이상 소견은 관찰되지 않았다. 결론: Idebenone은 뇌동맥경화증 및 뇌경색 후유증에서 주관적 증상과 정서 장애를 의미있게 개선하였으며, 치료 경과 증 관찰된 경미한 부작용은 약물 중단으로 회복되어 비교적 안전한 약물인 것으로 판단되었다.

배경 및 연구 목적 : 1992년 이후, 중앙약사심의위원회 신약분과 임상평가소분과위원회(중앙약심)에서 담당해 온, 임상시험 계획서/보고서 심의의 관련된 제약업계 실무 담당자들의 의견을 조사하고, 문제점을 도출하여 개선 방향을 모색하고자 본 조사를 실시하였다. 조사 대상 및 방법 : 임상시험연구회원사(총 82개) 중 55개 사(68.3%)에서 임상시험 업무를 담당하는 72명으로부터 설문조사를 실시하였다. 설문서는 임상시험 업무 경험, 중앙약심 위원들의 전문성, 제약업계의 중앙약심 참여가능성, 심의의 비일관성, IRB 심의와의 불일치, 제약업계의 청문/설명 기회 보장, 심의 첫수의 적절성, 상설 기구의 필요성, 보건복지부 담당 공무원의 협조, 중앙약심 위원과의 사전 접촉 등을 묻는 문항으로 구성돼 있다. 허가용 임상시험의 담당횟수(2건 이하, 3건 이상) 및 중앙약심에 의한 총 피심의 첫수 (2건이하, $3{\sim}5$건, 6건 이상)에 대해, 각 설문서의 문항별로 교차표 분석을 실시하였다. 조사 결과 : 중앙약심 심의의 가장 큰 문제점은 IRB와 중앙약심에 의한 심의의 중복 및 불일치 (24.0%), 부족한 심의 횟수 및 지연 (21.6%), 제약업계의 청문 기회제공 결여 (17.6%) 등의 순이었다. 치료 약물 분야 및 임상시험의 실제에 대한중앙약심 위원들의 전문성은 중간 정도라는 응답이 각각 72.7%, 54.5%로 제일 많았고, 특히 임상시험의 실제에 대한 전문성이 부족하다고 응답한 경우도 34.8%에 달하였다. 중앙약심 위원들의 심의 전문성을 높이기 위한 방법으로, 상시 가용한 심의 전문 인력의 확보 (27.5%), 제약업계의 중앙약심 참여 (27.5%),제약업계의 청문/설명기회 보장 (23.0%) 등이 제시되었다. IRB 심의와의 불일치를 해결하기 위해서는, 중앙약심에 의한 사전심의 후 IRB 통보 (53.6% ), 중앙약심과 제약업계외 사전 회합 및 조율 (21.7%) 등이 필요하다고 응답하였다. 중앙약심의 상설 또는 준상설 심의 기구화가 필요하다는 응답은 93.1%였다. 결론 : 중앙약심의 계획서/보고서 심의의 전문성을 높이고 원활한 심의를 가능하게 하려면, 장기적으로는 과학적, 윤리적, 현실적 논점들에 대해 균형 감각을 갖고 있는 산-학-관 전문 인력의 확보 및 심의 기구 상설화가 필요하다. 또한 현행 제도하에서도, 제약업계의 임상시험 전문가를 중앙약심에 참여시키고 제약업계에 청문 및 설명 기회를 제공함으로써, 양방향 의사소통 기회를 늘이는 것이 요망된다.