• 대한임상검사과학회지
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• 제55권4호
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• pp.298-305
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• 2023

버킷 림프종(Burkitt's lymphoma)은 B-세포에서 발생하는 비호지킨 림프종의 한 형태로, 빠른 성장과 면역계 장애와 관련된 특성으로 인해 약물이 투여되지 않으면 생존율이 감소하거나 나쁜 예후로 이어질 수 있다. Food and Drug Administration (FDA) 승인된 약물의 최적 활용, 안전한 약물을 병용하는 방법은 시간과 비용 절감을 가능하게 한다. 이 접근법은 새로운 치료법 개발을 하기 보다는 기존에 FDA 승인된 약물을 적응증이 다른 환자에게 빠르게 접근할 수 있는 가능성을 제공한다. 이 연구는 BTK를 표적으로 하는 이브루티닙(Ibrutinib)과 EGFR/HER2를 표적으로 하는 라파티닙(Lapatinib) 병용 치료 전략의 잠재력을 확인하였다. 버킷 림프종의 잘 알려진 Ramos 및 Daudi 세포주가 이 연구에 활용되어 이 병합 치료의 영향을 밝히는 역할을 하였다. 이브루티닙과 라파티닙의 병용치료가 단일 약물 대비 세포 증식을 상당히 억제하는 것을 보여주었다. 또한 병용 치료가 세포 사멸을 유도하고 S 및 G2/M 단계에서 세포주기 중단을 유발하는 것을 관찰하였다. 이 접근법은 약물 개발 일정을 간소화하는 데 그치지 않고 이미 존재하는 자원의 활용을 극대화하는 것을 의미한다.

• 생명과학회지
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• 제19권12호
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• pp.1690-1697
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• 2009

CD11c와 CD80 및 CD86과 같은 보조 수용체는 주로 수지상 세포에서 발현되는 세포 표지 인자이다. 본 연구에서는 KG-1, HL-60, NB4 및 THP-1 세포와 같은 여러 종류의 백혈병 세포를 이용하여 이들 세포에 재조합 Flt-3 리간드를 처리하였을 때 수지상 세포의 표면 인자인 CD11c의 발현에 어떠한 변화가 있는가를 조사하였다. KG-1 세포뿐만 아니라 NB4세포와 HL-60 세포에서도 Flt-3 수용체가 발현됨을 확인하였으나 THP-1 세포에서는 이들 수용체가 발현되지 않았다. KG-1 세포를 Flt-3 리간드나 granulocyte macrophage-colony stimulating factor (GM-CSF)와 tumor necrosis factor (TNF)-$\alpha$를 섞은 배양액에서 배양하였을 때 세포 증식은 억제되었으며 CD11c 발현은 현저히 증가되었다. 그러나 Flt-3 리간드를 처리한 KG-1세포에서는 GM-CSF와 TNF-$\alpha$를 처리한 세포에서와는 다르게 major histocompatibility complex (MHC)-I 및 MHC-II의 발현은 증가되지 않았다. Flt-3 리간드는 HL-60 세포와 NB4 세포의 CD11c 발현도 증가시켰으나 THP-1 세포에서는 아무런 영향이 없었다. CD11c의 발현과 비교하여 CD11b의 발현은 Flt-3 리간드에 의하여 KG-1 세포에서는 약하게 증가하였으나 NB4 세포와 HL-60 세포에서는 증가되지 않았다. KG-1 세포를 Flt-3 리간드로 처리하였을 때 extracellular signal-regulated kinase-1/2 (ERK-1/2)와 p38-mitogen-activated protein kinase (p38-MAPK)의 단백질 인산화가 증가되었으며 Flt-3 리간드에 의한 CD11c 발현의 증가는 MEK의 억제제인PD98059에 의하여 사라짐을 확인하였다. 본 연구 결과는 Flt-3 수용체 리간드의 처리에 의하여 $CD34^+$ myelomonocyte분화 단계인 KG-1 세포와 promyelocyte 분화 단계의 백혈병 세포에서 수지상 세포와 유사한 세포 형으로 분화된다는 것을 보였고 Flt-3 수용체 리간드에 의한 이들 백혈병 세포의 수지상 세포유사 세포로의 분화는 ERK-1/2의 활성화에 의하여 일어날 수 있음을 보여 준다.

• Radiation Oncology Journal
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• 제22권2호
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• pp.77-90
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• 2004

종양 발생 과정에 관여되고 있는 분자 생물학적 기전을 직접 공격해 보자고 하는 치료 방침은 암 치료에 있어서 아주 유망한 치료방법의 하나로 인정되고 있다. Epidermal growth factor receptor (EGFR) 수용체에 여러 ligands가 결합하게 되면 발암 단계에서부터 암의 진행 과정과 전이 과정 그리고 방사선에 대한 저항성과 관련된 여러 가지중요한 신호전달체계를 활성화시킨다. 특히 진행된 두경부 암 환자들에서 EGFR이 과발현 된 경우에는 매우 불량한 예후를 나타내고 있기 때문에 이러한 signaling pathway의 selective targeting을 위한 많은 임상 시도가 이루어지고 있다. 현재까지 알려진 표적치료 항암제로는 크게 EGFR에 대한 monoclonal antibody와 tyrosin kinase Inhibitors로 대별될 수 있는데 이와 같은 약제들은 여러 xenograft에서 고무적인 실험 결과들이 입증되어 곧 바로 임상 현장에서 적용되고 있다. 그러나 기대와는 달리 EGFR Inhibitor 단독으로 치료한 초기 임상연구 결과들을 보면 극히 소수의 환자에서만 미미한 효과를 나타내고 있고, 방사선 치료와의 병용치료에서도 괄목할만한 항암 효과를 보여주지 않고 있다. 그럼에도 불구하고 많은 실험적 데이터로부터 여러 가지 생물학적 이점이 밝혀져 있고 또 미래 지향적인 치료법의 하나로 각광을 받고 있기 때문에 현재 많은 연구자들은 어떤 환자 군에서 이러한 표적 치료가 도움이 될 것이며, 방사선 치료 또는 항암 치료와는 어떤 방식으로 조합할 것인지, 또 그 순서는 어떻게 할 것이며, 또 환자 선정에 있어 reliable marker는 무엇인지, 어떻게 체내에서 신호 전달체계의 효과적인 차단을 확인할 수 있겠는지, 또한 multiple targ리ed therapy가 필 요하도록 하는 targeted agent에 대 한 Intrinsic 또는 acquired resistance의 기전은 무엇인지 등등, 현재 당면하고 있는 많은 문제점을 규명하고자 노력하고 있다. 특히 EGFR-signaling pathway를 표적으로 하는 표적 지향적 방사선 치료를 위한 translation research의 적절한 모델이 되고 있는 두경부 암 환자에서 이러한 제반 문제점을 해결하기 위해서는 더 많은 임상 연구와 함께 well-Integrated laboratory clinical research program이 필요할 것으로 생각된다 또한 EGFR antagonist 외에도 anglogenlc pathway나 cell-cycle pathway를 표적으로 하는 새로운 약제들이 계속 개발되고 있고 이에 관한 연구가 활발히 진행 중이다. 따라서 이 고찰에서는 두경부 암 환자에서 이러한 약제들을 방사선 치료와 병용하였을 때의 임상 연구 결과들을 재검토해 보고 부가적으로 EGFR blockade에 따르는 내성 문제 그리고 방사선 치료를 병용하면서 여러 표적을 동시에 차단시키는 multiple-targeted therapy의 개발 현황을 간략히 소개하고자 한다

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제47권3호
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• pp.347-355
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• 1999

배경: Phospholipase C(PLC)는 세포의 성장, 분화, 변형(transformation)과 관련된 세포내 신호 전달과정에 중추적인 역할을 하는 효소이다. 이들 중 PLC-$\gamma$는 tyrosine kinase의 인산화에 의해 주로 활성화되는 데, 최근에 phosphatidic acid(PA), phosphatidy-linositol 3, 4, 5-trisphosphate($PIP_3$), tau 단백에 의한 활성화 기전이 밝혀진 바 있다. 특히 tau 단백은 bovine brain에서 arachidonic acid와 함께 PLC-$\gamma$를 활성화시키는 것으로 알려져 PLC-$\gamma$와 $PLA_2$ 사이의 cross-talk이 이루어질 가능성이 제시되고 있다. 최근 보고에 의하면 tau 단백과 같은 기전으로 PLC-${\gamma}1$ 활성화시키는 단백이 bovine lung에서 발견되었고, 이 활성화 단백을 정제 및 클론하여 AHNAK 단백임이 확인된 바 있다. 또한 PLC-${\gamma}1$이 유방암, 대장암, 위암 등에서 증가되어 있어 발암 과정과 연관되어 있음이 보고되어 왔으나 PLC-${\gamma}1$의 활성화 단백인 AHNAK 단백에 대해서는 질병과 관련되어 연구된 것이 아직 없는 실정이며 저자 등은 폐암 조직과 정상 폐조직에서 AHNAK 단백의 발현 양상을 연구하여 폐암의 발암과정에 AHNAK 단백이 관여함을 밝히고자 하였다. 대상 및 방법: 아주대학교 병원에 내원하여 폐암으로 수술을 받은 환자의 폐암 조직과 동일 환자의 정상 폐조직에서 AHNAK 단백의 발현양상을 western blot 분석과 면역조직화학적 염색방법을 통하여 조사하였다. 결과: 14예의 편평상피암 세포조직 중 8예 (57.1 %)와 14예의 선암 세포조직 모두에서 정상 대조군에 비해 AHNAK 단백의 발현이 증가하였고, 70 kDa~200kDa의 여러가지 분자량을 가지는 띠모양으로 나타났다. 면역조직화학적 염색에서도 정상 폐조직보다 폐암 조직내에서 강한 발색반응을 보였다. 결론: PLC-${\gamma}1$의 활성화 단백인 AHNAK 단백이 폐암 조직에서 정상 조직보다 과발현된 것은, AHNAK 단백이 PLC-${\gamma}1$을 활성화시켜 폐암의 발생 기전에 관여할 수 있음을 뒷받침한다고 하겠다.

• The Korean Journal of Physiology and Pharmacology
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• 제14권1호
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• pp.45-49
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• 2010

R-type $Ca_v2.3$ high voltage-activated $Ca^{2+}$ channels in peripheral sensory neurons contribute to pain transmission. Recently we have demonstrated that, among the six $Ca_v2.3$ isoforms ($Ca_v2.3a{\sim}Ca_v2.3e$), the $Ca_v2.3e$ isoform is primarily expressed in trigeminal ganglion (TG) nociceptive neurons. In the present study, we further investigated expression patterns of $Ca_v2.3$ isoforms in the dorsal root ganglion (DRG) neurons. As in TG neurons, whole tissue RT-PCR analyses revealed the presence of two isoforms, $Ca_v2.3a$ and $Ca_v2.3e$, in DRG neurons. Single-cell RT-PCR detected the expression of $Ca_v2.3e$ mRNA in 20% (n=14/70) of DRG neurons, relative to $Ca_v2.3a$ expression in 2.8% (n=2/70) of DRG neurons. $Ca_v2.3e$ mRNA was mainly detected in small-sized neurons (n=12/14), but in only a few medium-sized neurons (n=2/14) and not in large-sized neurons, indicating the prominence of $Ca_v2.3e$ in nociceptive DRG neurons. Moreover, $Ca_v2.3e$ was preferentially expressed in tyrosine-kinase A (trkA)-positive, isolectin B4 (IB4)-negative and transient receptor potential vanilloid 1 (TRPV1)-positive neurons. These results suggest that $Ca_v2.3e$ may be the main R-type $Ca^{2+}$ channel isoform in nociceptive DRG neurons and thereby a potential target for pain treatment, not only in the trigeminal system but also in the spinal system.

• 한국응용약물학회:학술대회논문집
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• 한국응용약물학회 1994년도 춘계학술대회 and 제3회 신약개발 연구발표회
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• pp.186-186
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• 1994

Many agonists have been known to activate the hydrolysis of membrane phospholipids through the bindings with corresponding receptors on the various cells. Diacylglycerol and inositol 1,4,5-trisphosphate(IP3) generated by the action of phosphoinositide-specific phospholipase C (PI-PLC) are well known second messengers for the activation of protein kinase C and the mobilization of Ca2+ in many cells. Three types of PI-PLC isozyme (${\alpha}$,${\gamma}$, and $\delta$) and several subtrpes for each type have been identified from mammalian sources by purification of enzymes and cloning of their cDNAs. Each type PI-PLC isozyme is coupled to different receptors and mediators, for example, ${\beta}$-types are coupled to the seven-transmembrane-receptors via Gq family of G-proteins and ${\beta}$-types directly to the receptor tyrosine kinases. Specific modulators for the signaling pathway through each type of PI-PLC should be very useful as potential potential candidates for lend substances in developing novel drugs. To establish the sensitive and convenient screening systems for searching modulators on PI-PLC mediated signaling, two kinds of approaches have been tried. (1) Establishment of in vitro assay condition for each type of PI-PLC isozyme: Overexpression by using vaccinia virus and purification of each isozyme was carried out for the preparation of large amounts of enaymes. Optimum and sensitive assay condition for the measurements of PI-ELC activities were established. (2) Development of the cell lines in which each type of PI-PLC is permanently overexpressed: A fibroblast cell line (3T3${\gamma}$1-7) in which PI-PLC-${\gamma}$1 was overexpressed by using pZip-neo expression vector was developed and used for the measurement of PDGF-induced IP3 formation. The responses for IP3 formed in 3T3${\gamma}$1-7 cells by the treatment of PDGF is 8 times more sensitive than those in control cells. 3T3${\gamma}$l-7 cell is useful for the screening of the inhibitors on the PDGF-induced cellular responses from large number of samples in a small volume(50 ${\mu}$l) and short time(5-15 min). Using these systems, we screened hundreds of herb-extracts for the inhibition of PDGF-induced IP3 formation and selected several extracts that showed the inhibition as the candidates for isolation and characterization of active substances. The determination of the acting point of selected extracts or fractions in the PDGF signaling pathway has been analyzing.

• Archives of Pharmacal Research
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• 제29권3호
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• pp.224-234
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• 2006

We employed human SK-MEL-28 cells as a model system to identify cellular proteins that accompany N-(4-methyl)phenyl-O-(4-methoxy)phenyl-thionocarbamate (MMTC)-induced apoptosis based on a proteomic approach. Cell viability tests revealed that SK-MEL-28 skin cancer cells underwent more cell death than normal HaCaT cells in a dose-dependent manner after treatment with MMTC. Two-dimensional electrophoresis in conjunction with matrixassisted laser desorption/ionization-time of flight (MALDI-TOF) mass spectrometry analysis or computer matching with a protein database further revealed that the MMTC-induced apoptosis is accompanied by increased levels of caspase-1, checkpoint suppressor-1, caspase-4, NF-kB inhibitor, AP-2, c-Jun-N-terminal kinase, melanoma inhibitor, granzyme K, G1/S specific cyclin D3, cystein rich protein, Ras-related protein Rab-37 or Ras-related protein Rab-13, and reduced levels of EMS (oncogene), ATP synthase, tyrosine-phosphatase, Cdc25c, 14-3-3 protein or specific structure of nuclear receptor. The migration suppressing effect of MMTC on SK-MEL-28 cell was tested. MMTC suppressed the metastasis of SK-MEL-8 cells. It was also identified that MMTC had little angiogenic effect because it did not suppress the proliferation of HUVEC cell line. These results suggest that MMTC is a novel chemotherapeutic and metastatic agents against the SK-MEL-28 human melanoma cell line.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제61권2호
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• pp.150-156
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• 2006

배 경: 최근 폐암 환자에서 사용하는 표적치료 항암약물인 gefitinib (Iressa)은 종양세포의 표피성장인자 수용체의 티로신 키나아제 활동을 선택적으로 억제하여 종양 세포의 성장에 관여하는 신호를 차단함으로써 치료효과를 나타낸다. Gefitinib 복용에 의한 피부 부작용으로 여드름양 발진, 피부 건조증, 모발 변화 등이 알려져 있다. 대상 및 방법: 2004년 10월부터 2005년 9월까지 화순전남대병원에서 비소세포 폐암으로 진단받고 gefitinib을 복용 중인 환자들 중 피부 부작용이 발생하여 피부과에 의뢰된 환자 23명을 대상으로 임상 양상을 분석하였다. 결 과: 나이는 23-72세였고, 비소세포 폐암의 종류는 선암 17명, 편평상피세포 폐암 5명이었고, 여자 6명, 남자 17명이었다. 가장 흔한 부작용은 여드름양 발진으로 15명(65.2%)에서 발생하였으며, 주로 두피, 얼굴, 가슴, 등 부위에 무증상의 홍반성 구진으로 나타나며 대부분 gefitinib 복용 1달 이내에 발생하였다. 여드름양 발진의 빈도는 gefitinib 치료에 대한 반응과 유의한 상관관계를 보이지 않았고, 조직 형에 따른 차이도 관찰되지 않았다. 피부 소양증은 9명(39.1%)에서 발생하였으며 경도의 전신 소양증이 가장 많았고, 특히 눈 주변의 소양증을 호소하였다. 인설을 동반한 피부 건조증이 6명(26.1%)에서 발생하였고, 손발바닥의 홍반과 표피 박탈이 5명(21.7%), 손톱이나 발톱주변에 조갑주위염이 5명(21.7%)에서 발생하였다. 드물게 모발이 부러지거나 겨드랑이, 오금에 간찰진이 발생하였다. 결 론: 본 연구에서 gefitinib에 의한 다양한 피부 부작용들을 관찰할 수 있었다. Gefitinib을 처방하는 의사들은 피부 부작용에 대한 관심이 필요하며 환자들에게 피부 관리에 대한 교육과 필요한 경우 피부과 의사와 함께 피부 부작용을 치료함으로써 부작용을 경감시킬 수 있었다.

• Asian Pacific Journal of Cancer Prevention
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• 제16권4호
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• pp.1495-1499
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• 2015

Background: c-Kit is a proto-oncogene that encodes a tyrosine kinase receptor (CD117). Mean platelet volume (MPV) is a useful marker for demonstrating thrombocyte function. We aimed to investigate whether c-kit is expressed in benign, preneoplastic and neoplastic endometrial tissues and whether MPV has a relation with c-kit expression and its intensity. Materials and Methods: c-Kit expression was investigated immunohistochemically in 10 samples of normal endometrium (n=10), simple endometrial hyperplasia (5 cases with atypia and 10 cases without atypia), complex endometrial hyperplasia (10 cases with atypia and 10 cases without atypia) and endometrial cancer (EC) (10 cases grade I and 10 cases grade II) and MPV of all cases was checked. Results: c-Kit expression was observed at very low rates in cases with normal endometrial tissues (NE) and in hyperplasia without atypia. c-Kit expression and immunostaining were strong in endometrial atypia and EC. MPV levels of complex atypical endometrial hyperplasia (CAEH) (p:0.002), EC grade I (ECG I) (p<0.001) and EC grade II (ECG II) (p<0.001) were significantly elevated when compared with the NE group. Both c-kit expression and intensity of immunostaining had a positive correlation with MPV level. Conclusions: While c-kit expression and intensity of immunostaining were mildly positive in NE and hyperplasia without atypia, they were clearly observed in EC and hyperplasia with atypia. As c-kit expression is related to the mutagenesis a long-term followup may be needed in these cases. A high MPV level may be a good test for demonstrating c-kit expression and intensity of immunostaining.

• Asian Pacific Journal of Cancer Prevention
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• 제13권3호
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• pp.909-914
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• 2012

Background: Gefitinib, a tyrosine kinase inhibitor (TKI) of epidermal growth factor receptor (EGFR), is used both as a single drug and concurrently with whole brain radiotherapy (WBRT) the standard treatment for brain metastases (BM), and is reported to be effective in a few small studies of patients with BM from non-small-cell lung cancer (NSCLC). However, no study has compared the two treatment modalities. This retrospective analysis was conducted to compare the efficacy of gefitinib alone with gefitinib plus concomitant WBRT in treatment of BM from NSCLC. Methods: We retrospectively reviewed 90 patients with BM from NSCLC who received gefitinib alone (250mg/day, gefitinib group) or with concomitant WBRT (40Gy/20f/4w, gefitinib-WBRT group) between September 2005 and September 2009 at Sun Yat-Sen University Cancer Center. Forty-five patients were in each group. Results: The objective response rate of BM was significantly higher in gefitinib-WBRT group (64.4%) compared with gefitinib group (26.7%, P<0.001). The disease control rate of BM was 71.1% in gefitinib-WBRT group and 42.2% in gefitinib group (P=0.006). The median time to progression of BM was 10.6 months in gefitinib-WBRT group and 6.57 months in gefitinib group (P<0.001). The median overall survival(OS) of gefitinib-WBRT and gefitinib alone group was 23.40 months and 14.83 months, respectively (HR, 0.432, P=0.002). Conclusion: Gefitinib plus concomitant WBRT had higher response rate of BM and significant improvement in OS compared with gefitinib alone in treatment of BM from NSCLC.