• Biomolecules & Therapeutics
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• 제32권5호
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• pp.647-657
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• 2024

Gefitinib is the well-tolerated first-line treatment of non-small cell lung cancer. As it needs analgesics during oncology treatment, particularly in the context of the coronavirus disease, where patients are more susceptible to contract high fever and sore throat. This has increased the likelihood of taking both gefitinib and antipyretic analgesic acetaminophen (APAP). Given that gefitinib and APAP overdose can predispose patients to liver injury or even acute liver failure, there is a risk of severe hepatotoxicity when these two drugs are used concomitantly. However, little is known regarding their safety at therapeutic doses. This study simulated the administration of gefitinib and APAP at clinically relevant doses in an animal model and confirmed that gefitinib in combination with APAP exhibited additional hepatotoxicity. We found that gefitinib plus APAP significantly exacerbated cell death, whereas each drug by itself had little or minor effect on hepatocyte survival. Mechanistically, combination of gefitinib and APAP induces hepatocyte death via the apoptotic pathway obviously. Reactive oxygen species (ROS) generation and DNA damage accumulation are involved in hepatocyte apoptosis. Gefitinib plus APAP also promotes the expression of Kelch-like ECH-associated protein 1 (Keap1) and downregulated the antioxidant factor, Nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), by inhibiting p62 expression. Taken together, this study revealed the potential ROS-mediated apoptosis-dependent hepatotoxicity effect of the combination of gefitinib and APAP, in which the p62/Keap1/Nrf2 signaling pathway participates and plays an important regulatory role.

• Radiation Oncology Journal
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• 제11권2호
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• pp.295-301
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• 1993

절제 불가능한 제 3기 비소세포 폐암에서의 MVP(Mitomycin C 6 $mg/m^2$, Vinblastine 6 $mg/m^2$, Cisplatin 60 $mg/m^2$) 복합 항암요법과 다분할 방사선 치료의 효과를 판정하기 위하여 1991년 1월부터 전향성 임의 선택연구(prospective randomized study)를 시작하였다. 본 연구는 제 III기의 비소세포 폐암중 절제가 불가능한 환자를 대상으로 하여 MVP 항암요법을 3 회 시행한 후 다분할 방사선 치료 (120 cGy/fx, BID)를 6480 cGy까지 시행하였다. 방사선 치료가 끝난 1개월 후 유도 항암요법에 부분 관해 이상의 반응을 보였던 환자를 대상으로 추가 항암요법을 시행하는 군과 계속 관찰하는 군으로 임의 분류하였다. 1992년 12월까지 48명의 환자가 등록되었으며, 이중 3명은 항암요법후 치료를 중단하였으며, 6명은 방사선 치료중 치료를 중단하거나, 개인적 사정으로 다분할 방사선 치료를 시행받지 못하여 39명의 환자에 대한분석을 시행하였다. 유도 항암요법을 마친 환자중 2명은 완전 관해를 보였으며, 21명은 부분 관해를 보여 MVP 유도항암요법에 대한 관해율은 $58\%$ (23/39)이었다. 항암요법에 부분관해를 보인 21명중 1명은 방사선 치료후 완전관해를 보였으며, 10명은 부분관해를 보였으나, 나머지 10명은 방사선 치료에 반응을 보이지 않았다. 항암요법에 반응을 보이지 않았던 16명의 환자중 9명은 방사선 치료에도 전혀 반응을 보이지 않았다. 유도항암 요법과 다분할 방사선 치료후의 관해율은 $64\%$이었다. 방사선 치료후 19명의 환자에 대하여 추가 항암요법에 대한 임의 선택을 시행하여 이중 9명은 추가 항암요법 군으로 분류되어, 3회의 추가 항암요법을 시행하였다. 아직까지는 추가 항암요법군과 관찰군 사이에 원격전이나 생존율의 차이가 관찰되지 않았다. 전체 환자의 중앙 생존은 13개월이었고, 6개월과 12개월의 생존율은 각각 $84.6\%$와 $53.7\%,\;40.3\%$이었다. 특히 유도항암요법에 부분관해 이상의 반응을 보였던 환자들은 무반응환자에 비하여 통계적으로 유의하게 증가된 생존율을 보였다(p=0.0287). 아직까지 추적 관찰기간이 짧으나, $64\%$의 높은 치료 관해율과 증가된 생존율, 그리고 합병증의 증가가 관찰되지 않는 점으로 보아 본 연구를 계속 진행함으로써 더 좋은 결과를 얻을 수 있을 것으로 기대된다.

• 한국의학물리학회지:의학물리
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• 제19권4호
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• pp.263-268
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• 2008

방사선치료 시 환자 호흡에 의한 종양의 움직임 영향을 줄이기 위해 사용하는 호흡연동 방사선치료 방법을 폐암 환자의 방사선수술에 적용하였을 경우와 종양의 움직임 영역을 모두 고려하여 계획용표적체적(PTV)을 설정한 일반적인 방사선 수술 경우를 비교, 평가하고자, 각 치료계획에서 계산한 종양 주변의 중요 장기에 조사되는 선량분포의 변화를 분석하고, 그 영향을 고찰하였다. 총 5명의 방사선수술 대상 비소세포성 폐암 환자의 4차원 전산화단층촬영(CT) 모의치료 영상을 획득한 후, 호흡주기 내 50% 위상에서 구성한 CT 영상을 기반으로 호흡연동 방사선치료 방법의 방사선수술 계획을 수립하고, 호흡주기 내 모든 위상에서의 CT 영상들에서 생성한 내부표적체적(ITV)을 기반으로 한 방사선수술 계획을 수립하여 각 계획에서 계산된 중요장기들의 선량체적히스토그램(DVH)을 비교, 분석하였다. 호흡연동 방법을 적용하지 않은 ITV를 기반으로 한 치료계획과 비교한 결과, 호흡연동 방사선치료 방법을 적용하였을 경우의 중요장기 평균선량이 기관지는 평균 $16.88{\pm}9.97%$, 척수는 평균 $34.13{\pm}19.15%$, 흉벽은 평균 $28.42{\pm}18.49%$, 폐의 경우는 평균 $32.48{\pm}16.66%$의 상대적인 감소를 보여, 폐암 환자의 방사선수술 시 호흡연동 방사선치료 방법 적용의 유용성 및 타당성을 확인할 수 있었다.

• Radiation Oncology Journal
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• 제27권3호
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• pp.126-132
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• 2009

목 적: 비소세포성 폐암 림프절 병기 N2 환자에서 수술 후 방사선치료의 결과와 예후에 영향을 주는 인자에 대해 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 1999년부터 2008년 2월까지 비소세포성 폐암으로 진단받고 수술 후 병기 N2로 방사선치료를 시행받은 112명의 환자를 대상으로 하였다. 폐구간절제술(segmentectomy) 및 폐엽절제술(lobectomy)를 시행받은 환자는 75명(67%), 전폐절제술(pneumonectomy)을 시행 받은 환자는 37명(33%)였다. 절제연 음성인 환자는 94명(83.9%)이었고, 근접절제연 및 절제연 양성인 환자는 모두 18명(16.1%)이었다. 수술 후 보조적 요법으로 103명(92%)의 환자에서 항암치료가 시행되었다. 방사선치료의 분할선량은 1.8에서 2 Gy로 총선량은 45에서 66 Gy가(중앙값, 54 Gy) 시행되었다. 결 과: 전체환자의 2년 생존율과 무병생존율은 각각 60.2%와 44.7%였다. 예후 인자에 대한 단변량 분석을 하였을 때 종격동 림프절 부위(nodal station)의 전이가 단일 부위(single-station)인 환자에 비해 다발 부위(multiple-station)일 때 생존율과 무병생존율이 통계학적으로 의미 있게 감소하였다(p=0.047, p=0.007). T병기가 3기 이상일 때 생존율과 무병생존율이 의미 있게 감소하였다(p<0.001, p=0.025). 종양크기가 5 cm 이상이거나 림프혈관침윤이 양성인 경우 의미 있는 생존율의 감소를 보였고(p=0.035, p=0.034), 무병생존율은 통계학적으로 의미 있는 차이가 없었다. Cox-regression을 이용한 다변량 분석상 전이된 종격동 림프절 부위의 다발 부위 여부와 T병기가($\geq$T3) 생존율(p=0.046, p<0.001)과 무병생존율(p=0.005, p=0.033)에 통계학적으로 의미 있는 인자들이었다. 치료후 재발한 환자는 71명(63.4%)이었고, 국소재발은 23명(20.5%), 원격전이는 62명(55.4%), 그리고 국소재발과 원격전이가 동시에 진단된 환자는 14명(12.5%)이었다. 결 론: 수술 후 방사선치료를 시행받은 절제된 N2 병기 비소세포성 폐암에서 전이된 종격동 림프절 부위의 수가 다발 부위인 경우는 중요한 예후 인자로 향후 N2 병기와 관련된 하위 분류 연구와 그에 적절한 보조 요법에 대한 임상 연구가 필요할 것으로 생각한다.

• Radiation Oncology Journal
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• 제22권1호
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• pp.55-63
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• 2004

목적 : 방사선치료계획용 전산화단층활영(computerized tomography, 이하 CT) 시 주사시간이 종양부피의 재현성에 미치는 영향을 살펴보고자 하였다. 대상 및 방법 : 인공호흡기의 환기작용에 의해 세로방향의 왕복 운동을 하는 N자형 모형을 제작하였고, 호흡주기를 T로 하였을 때 주사시간을 상대적으로 각각 0.33, 0.50, 0.67, 0.75, 1.00, 1.33, 그리고 1.53 T로 설정하고 CT촬영을 시행하였다. 또한 2002년 3월 19일부터 2002년 5월 21일까지 서울아산병원 방사선종양학과에서 정위방사선수술(stereotactic radiosurgery)을 시행받은 비소세포성 폐암 환자 3명을 대상으로, 주사시간이 빠른 CT (LightSpeed, GE Medical Systems, 주사시간 0.8초)와 느린 CT (IQ Premier, Picker, 주사시간 2.0초)를 각각 $1\~4$회 시행하였다. 각각의 slice에서, N자형 모형의 왕복 운동이 CT 영상에 반영된 좌우방향 선분의 길이를 측정하여 치료계획용 CT 촬영이 모형의 움직임을 반영하는 정도를 측정하였다. 환자를 대상으로 한 연구에서는 정위적 체부 고정틀을 이용하여, 빠른 CT 및 느린 CT의 종양을 하나의 CT 영상조합에서 재구성하여 종양의 체적과 장경을 측정하여 비교하였다. 결과 : 모형실험에서 주사시간에 비례하여, 세로방향 운동을 CT 촬영에서 반영하는 정도는 증가하였으며 1.00 T 이상에서는 일정한 양상을 보였다 주사시간 1.00 T 이상에서 얻어진 결과를 기준으로, 1.00 T 미만의 주사시간을 가지는 CT촬영에서 모형운동을 반영하지 못하는 비율이 각각 $0.33\;T:\;30\%,\;0.50\;T:\;27\%,\;0.67\;T:\;20\%,\;0.75\;T:\;7.0\%$로 측정되었다. 또한 투시검사로 측정한 종양의 세로 방향 움직임이 각각 3 mm, 5 mm, 10 mm이었던 각각의 환자에서 느린 CT에서 얻어진 종양의 세로방향 장경이 빠른 CT에 비해 $5.3\%\;17\%,\;23\%$ 증가하였다. 결론 : 주사시간을 환자의 호흡주기 이상으로 하는 경우 setup margin만을 고려하여 계획용표적체적(planning target volume, PTV)을 정의할 수 있으므로 정상 폐조직에 조사되는 방사선량을 줄여 치료효율을 향상시킬 수 있을 것으로 생각된다.

• Journal of Yeungnam Medical Science
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• 제28권1호
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• pp.31-44
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• 2011

Background: The optimal timing of treatment with EGFR-tyrosine kinase inhibitors (EGFR-TKI) in NSCLC patients has not yet been determined. Methods: We separated 228 patients with advanced /metastatic NSCLC treated with gefitinib into an early gefitinib group (patients who received gefitinib as first- or second-line treatment) and a delayed gefitinib group (patients who received gefitinib as third or fourth-line treatment) and attempted to determine whether the timing of gefitinib treatment affected clinical outcomes. Results: Median overall survival (OS), progression free survival (PFS), and median OS from first-line treatment of advanced/metastatic disease (OSt) for 111 patients in the early gefitinib group were 6.2 months, 3.3 months, and 11.6 months. However, median OS, PFS, and OSt for 84 patients in the delayed gefitinib group were 7.8 months, 2.3 months, and 22.7 months. No differences in OS and PFS were observed between the 2 groups. However, OSt was significantly longer in the delayed gefitnib group. Timing of gefitinib therapy was one of the independent predictors of OSt. Hb ${\geq}$ 10 g/dl, and having never smoked, and ECOG performance status ${\leq}1$ were independent predictors of better PFS. Conclusion：Deferral of gefitinib therapy in patientswith advanced ormetastatic NSCLC may be preferable if they are able to tolerate chemotherapy.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제69권2호
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• pp.115-118
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• 2010

Paclitaxel has been widely used for treating many solid tumors. Although colonic toxicity is an unusual complication of paclitaxel-based chemotherapy, the reported toxicities include pseudomembranous colitis, neutropenic enterocolitis and on rare occasions ischemic colitis. $Genexol-PM^{(R)}$, which is a recently developed cremophor-free, polymeric micelle-formulated paclitaxel, has shown a more potent antitumor effect because it can increase the usual dose of paclitaxel due to that $Genexol-PM^{(R)}$ does not include the toxic cremophor compound. We report here on a case of a 57-year-old man with advanced non-small cell lung cancer and who developed ischemic colitis after chemotherapy with $Genexol-PM^{(R)}$ and cisplatin. He complained of hematochezia with abdominal pain on the left lower quadrant. Colonoscopy revealed diffuse mucosal hemorrhage and edema from the sigmoid colon to the splenic flexure. After bowel rest, he recovered from his symptoms and the follow-up colonoscopic findings showed that the mucosa was healing. Since then, he was treated with pemetrexed monotherapy instead of a paclitaxel compound and platinum.

• 대한핵의학회지
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• 제39권1호
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• pp.34-43
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• 2005

목적: 인체대장암 HCT15/CL02 암세포와 인체 비소세포 폐암 A549세포를 대상으로 Pgp와 MRP발현을 조사하고, 세포와 이종이식된 종양조직에서 $^{99m}Tc$-MIBI와 tetrofosmin의 섭취정도를 비교하여 이들 방사성의약품의 Pgp와 MRP 추적자로서의 성능을 알아보고자 하였다. 또한 다약제내성 극복제인 CsA 처리에 의한 두 방사성 의약품의 암세포 내섭취정도를 비교해 보았다. 재료 및 방법: Pgp의 발현은 RT-PCR과 면역조직화학 염색으로, MRP발현은 MRPrl항체에 대한 western blot analysis와 면역조직화학 염색으로 확인하였다. 세포 섭취는 $37^{\circ}C$에서 $1{\times}10^6$개/ml 농도에서 MIBI와 tetrofosmin을 30분과 60분 동안 반응시킨 후 상층액과 침전물로 분리하여 각각의 방사능을 감마계수기로 측정하여, 50 ${\mu}M$의 cyclosporin A (CsA)를 처리한 성적과 비교하였다. 체내실험은 HCT15/CL02세포와 A549세포를 이종이식 한 누드마우스를 4군으로 구분하여, MIBI와 tetrofosmin 만을 주사한 군과, CsA를 70 mg/kg으로 1시간전에 주사한 후 체내분포를 측정한 군으로 구분하였다. MIBI와 tetrofosmin은 각각 370 KBq을 정맥주사하고 10분, 60분, 240분 후에 동물들을 희생시켜 종양조직내의 두 방사성의약품의 장기섭취율(%ID/gm)로 계산하여 비교하였다. 결과: HCT15/CL02세포와 A549세포에서 MIBI와 tetrofosmin의 섭취는 배양시간이 지남에 따라 증가하였으며 그 섭취정도는 MIBI가 tetrofosmin보다 높았다. CsA 50 ${\mu}M$에 의한 MIBI와 tetrofosmin의 섭취정도를 각각의 60분 대조군과 비교하면 각각 763%와 629% 증가하여 MIBI의 섭취증가 정도가 tetrofosmin보다 높았다. 체내에서 두 방사성의약품의 섭취정도는 유사하였다. CsA 처리군의 섭취정도는 각각의 대조군에 비교하여 MIBI는 10분에 114%, 60분에 257%, 240분에 396%로 증가하였으며, tetrofosmin은 10분에 110%, 60분에 205%, 240분에 410%로 증가하였다. HCT15/ CL02 세포실험에서도 두 방사성약품의 섭취정도에 유의한 차이가 없었으나, CsA를 처리하였을 때 MIBI와 tetrofosmin의 섭취율은 기저치보다 모두 증가하였다. CsA에 의한 MIBI와 tetrofosmin의 섭취율은 기저치보다 각각 10배와 2.4배 증가하여, MIBI의 섭취율이 tetrofosmin보다 1.2배에서 4배정도 높았다. HCT15/CL02 종양조직내의 섭취는 CsA 처치시 증가하였으나 MIBI와 tetrofosmin 간에 유의한 차이는 없었다. 결론: Pgp와 MRP를 발현하여 다약제내성을 나타내는 암세포에서 MIBI와 tetrofosmin 섭취율은 유사하였으나, Pgp와 MRP를 억제하는 CsA에 의한 섭취증가정도는 MIBI가 더 높았다. 그러나 두 약제 섭취율 증가의 차이는 동물실험에서는 관찰되지 않았다. 이러한 결과로 보아 MIBI와 tetrofosmin은 Pgp와 MRP에 의한 다약제내성의 발현을 평가할 수 있는 방사성의약품으로 판단되며, 다약제내성 극복제의 시험관내 효능평가에는 MIBI가 tetrofosmin보다 더 우수할 것으로 사료되었다.

• 대한핵의학회지
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• 제37권6호
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• pp.382-392
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• 2003

목적: 인체 비소세포 폐암 A549세포에서 MRP발현을 조사하고, A549세포와 종양에서 Tc-99m MIBI와 tetrofosmin의 섭취정도를 비교하여 MRP추적자로서의 성능을 알아보고자 하였다. 재료 및 방법: A549세포의 MRP발현은 MRPr1항체에 대한 western blot analysis와 면역조직화학 검사로 확인하였다. 세포내 섭취는 $37^{\circ}C$에서 $100{\mu}M$의 verapamil (Vrp), $50{\mu}M$의 cyclosporin A (CsA)와 $25{\mu}M$의 butoxysulfoximide (BSO)가 전 처리된 $1{\times}10^6$개/ml 농도의 단일세포 부유 상태에서MIBI와 tetrofosmin을 30분과 60분 동안 반응시킨 후 상층액과 침전물로 분리하여 각각의 방사능을 감마계수기로 측정하였다. 체내실험은 누드마우스에 A549세포를 이종이식하여 4군으로 나누었다. Gr1과 Gr3은 MIBI와 tetrofosmin을 각각 주사한 군들이며, Gr2와 Gr4는 CsA를 70mg/kg으로 MIBI와 tetrofosmin투여 1시간 전에 처리한 군들이다. MIBI와 tetrofosmin은 각각 370KBq용량으로 꼬리정맥 주사하고 10분, 60분, 240분 후에 동물들을 희생시켜 종양조직내의 두 방사성의약품의 장기섭취율(%ID/gm)로 계산하여 비교하였다. 결과: MRPr1 항체(clone MRPr1)를 이용하여 western blot analysis결과 A549세포는 약 190 kDa에 해당하는 MRPr1 밴드를 나타내었으며, 면역조직화학 염색검사에 의한 종양조직에서도 MRP가 발현되었음을 관찰할 수 있었다. A549세포에서 세포내 MIBI와 tetrofosmin의 섭취는 배양시간이 지남에 따라 증가 하였으며 그 섭취정도는 MIBI가 tetrofosmin보다 높았다. MRP역전제들에 의한 MIBI와 tetrofosmin의 섭취정도를 각각의 60분 대조군과 비교하면 Vrp($100{\mu}M$) 처리에 의하여 각각 623%와 427%, CsA($50{\mu}M$)에 의해서는 각각 763%와 629%, BSO ($25{\mu}M$)에 의해서는 각각 219%와 140%로 증가하여 모든 역전제에서 MIBI의 섭취증가 정도가 tetrofosmin보다 높았다. 체내에서 Gr1과 Gr3에서 두 방사성의 약품의 섭취정도는 유사하였다. Gr2와 Gr4에서 CsA (70mg/kg)에 의한 섭취정도는 각각의 대조군에 비교하여 MIBI는 10분에 114%, 60분에 257%, 240분에 396%로 증가하였으며, tetrofosmin은 10분에 110%, 60분에 205%, 240분에 410%로 증가하였다. 결론: 본 연구의 결과로 보아 인체 비소세포 폐암 A549세포와 종양에서 MIBI와 teoofosmin은 MRP발현을 측정할 수 있는 방사성의약품으로 사료되며, MRP억제제들에 의한 MIBI와 tetrofosmin의 섭취증가 정도는 세포실험에서는 MIBI가 tetrofosmin보다 높았으나 동물실험에서는 유사하였다.

• Radiation Oncology Journal
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• 제14권4호
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• pp.299-306
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• 1996

목적 : 주요 기도의 악성 종양으로 인한 호흡기 증상은 적절한 조치를 취하지 않을 경우 때로는 환자의 생명을 위협할 정도로 위급한 경우가 있으며 환자의 삶의 질을 저하시키는 주요 원인이 된다. 이러한 호흡기 증상의 완화를 위하여 적용한 기관지 내시경을 이용한 고선량율 기관내 근접 조사 방사선차료의 단기 임상 관찰 결과를 보고하고자 한다. 대상 및 방법 : 1994년 12월부터 1996년 3월까지 원발성 또는 전이성 폐암으로 인한 기도폐쇄 와 이로 인한 주요 호흡기 증상이 있는 25명의 환자들에 대하여 고선량율 기관내 근접 조사 방사선치료를 시술하였다. 원발 병소는 비소세포성 폐암이 21례 ($84\%$), 원발성 기관암이 3례($12\%$), 재발된 식도암이 1례였다. 20명의 환자들에 대하여는 외부 조사 방사선치료를 병행하였으며, 급성 기도 폐쇄로 위급한 증상을 호소하였던 6명의 환자에 대하여는 응급 기관내 Laser 소작술을 먼저 시행하였다. 기관내 근접 조사 방사선치료는 모든 환자에서 각 3회씩 시행하도록 예정하였으며 모두 70회의 치료를 시행하였다. 결과 : 기관내 근접 조사 방사선치료의 전후로 조사한 주요 호흡기 증상은 기침, 호흡곤란, 각혈, 폐쇄성 폐렴이 각각 $88\%$ (22/25), $96\%$ (22/23), $100\%$ (15/15), $100\%$ (9/9)에서 호전되었으며, 환자의 일반 활동도 (ECOG performance score)는 전체 환자의 $56\%$에서 호전되었고 악화된 경우는 없었다. 관찰 기간 동안 15명이 사망하였으며 치료 개시로부터 사망까지 기간의 중앙값은 4개월 (범위: 1개월$\~$17개월) 이었고 10명의 생존자들의 생존 기간의 중앙값은 9개월 (범위: 5개월$\~$19개월)이었다. 치료 후 1년 이상 생존한 환자는 5명이었으며 이들 모두에선 원발 병소의 완전 관해를 확인할 수 있었다. 사망자들은 모두 원발 및 전이 병소의 진행으로 인한 경우였다. 대량 각혈로 사망한 경우는 4명이었으며 이 중 3명은 응급 기관내 Laser 소작술을 선행하였던 경우였다. 결론 : 기관지 내시경을 이용한 기관내 근접 조사 방사선 치료는 기도의 악성 병변시 호흡기 증상 및 환자의 활동도를 호전시키는 데 매우 효과적인 치료 방법이다. 저자들의 관찰 경험을 바탕으로 하여 기관내 근접 조사 방사선치료는 근치적 방사선치료의 국소 추가 방사선 조사의 한 방법으로 적용할 수 있을 것으로 판단된다.