• BMB Reports
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• 제40권2호
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• pp.142-150
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• 2007

Epigenetic alterations, represented by aberrant DNA methylation, are deeply involved in human cancers. In gastric cancers, tumor-suppressor genes are inactivated more frequently by promoter methylation than by mutations. We recently showed that H. pylori infection, a potent gastric carcinogenic factor, induces methylation of specific genes in the gastric mucosae. When the methylation levels were analyzed in the gastric mucosae of healthy volunteers, cases with a single gastric cancer, and cases with multiple gastric cancers, who have increasing levels of risks for gastric cancers, there was a significant increasing trend in the methylation levels among the individuals without current H. pylori infection. This finding unequivocally showed the presence of an epigenetic field for cancerization. The degree of the field defect was measured more conveniently using methylation levels of marker genes than using those of tumor-suppressor genes. The presence of an epigenetic field for cancerization has been indicated for liver, colon, Barrett's esophageal, lung, breast, and renal cancers. Since decreased transcription is involved in the specificity of methylated genes, it is likely that specific genes are methylated according to carcinogenic factors. These findings emphasize the usefulness of DNA methylation as a marker for past exposure to carcinogens and future risk of cancer development.

• Clinical and Experimental Pediatrics
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• 제53권3호
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• pp.432-436
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• 2010

일과성 신생아 당뇨병은 6번 염색체의 부친 이체성, 부친으로부터 유래한 염색체 6q24의 중복, ZAC 또는 HYMAI 유전자의 CpG 섬의 메틸화 결함에 의해 야기된다. 저자들은 고혈당, 거설증, 자궁내성장지연으로 발현되어 부친으로부터 유래된 HYMA1 유전자만을 보인 일과성 신생아 당뇨병 1례를 경험하였다. 생후 18일된 여아가 거설증과 반복되는 고혈당으로 입원하였다. 거설증과 함께 큰 대천문, 작은 턱, 두드러진 눈을 보였으며 혈중 포도당 농도는 200-300 mg/dL로 유지되다가 입원 2일 후부터 인슐린 투여 없이도 정상 범위로 유지되었다. 모체로부터 유래된 메틸화된 대립유전자 유무를 확인하기 위하여 말초 혈액으로부터 genomic DNA를 추출하여 bisulfite를 처리한 후, 메틸화 특이 중합 효소 연쇄 반응으로 HYMAI 유전자의 일부분을 증폭시키고, 제한 효소 BssHII를 이용한 제한 효소 절편 길이 다형성 (restriction fragment length polymorphism, RFLP) 분석을 이용하여 HYMAI 유전자의 메틸화 여부를 확인한 결과, HYMAI 유전자의 메틸화 결함을 보여 부친에서 유래된 HYMAI 유전자만을 갖고 있음을 확인하였다. HYMAI 유전자의 메틸화 검사를 통해 6번 염색체의 각인된 유전자가 증명되었으며 메틸화 결함으로 인해 일과성 신생아 당뇨병이 발생하였다.

• 미생물학회지
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• 제52권4호
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• pp.487-494
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• 2016

출아 효모에서의 Paf1 복합체는 총5개의 단백질로 구성되어있고, 구성성분들은 출아효모, 초파리, 식물들, 그리고 인간에 이르기까지 구조적으로, 기능적으로 잘 보존되어 있다. RNA 중합효소 II와 결합한 상태로 전사 개시부위부터 종결부위까지 함께 이동하며, 여러 전사인자들의 유입을 위한 매개체로 작용하여, 유전자 발현 조절의 핵심적인 역할을 수행한다. Paf1 복합체는 H2BK123 monoubiquitination에 기여하고, histone crosstalk에 의해 간접적으로 H3K4의 di-, tri-methylation에 기여하는 것이 알려져 있다. 하지지만, Paf1 복합체 구성요소들의 개별적인 기능에 대해서는 연구가 되어있지 않다. 이 연구에서는, Paf1 복합체 구성요소들의 단일 결핍 돌연변이 균주를 만든 후, 이들의 H2BK123 monoubiquitination 및 H3K4 mono-, di-, tri-methylation에 미치는 영향을 관찰했다. 놀랍게도, ${\Delta}paf1$, ${\Delta}rtf1$, ${\Delta}ctr9$ 돌연변이 균주에서는 H2Bub에 영향을 받는 H3K4me2와 H3K4me3뿐 아니라, H2B monoubiquitination에 영향을 받지 않는 H3K4 monomethylation의 심각한 감소를 관찰했다. 그러나, methyl기 전달 효소인 Set1의 발현 정도는 이 돌연변이 균주들에서 변하지 않았다. 이러한 결과로부터, Paf1 복합체가 Set1의 활성이나 Set1 복합체의 안정성을 직접 조절함으로써 H3K4 methylation을 조절할 수 있음을 제시한다.

• Molecules and Cells
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• 제38권6호
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• pp.580-586
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• 2015

While increasing evidence indicates the important function of histone methylation during development, how this process influences cardiac development in vertebrates has not been explored. Here, we elucidate the functions of two histone H3 lysine 4 (H3K4) methylation enzymes, SMYD3 and SETD7, during zebrafish heart morphogenesis using gene expression profiling by whole mount in situ hybridization and antisense morpholino oligonucleotide (MO)-based gene knockdown. We find both smyd3 and setd7 are highly expressed within developing zebrafish heart and knock-down of these genes led to severe defects in cardiac morphogenesis without altering the expressions pattern of heart markers, including cmlc2, vmhc, and amhc. Furthermore, double knock-down by coinjection of smyd3 and setd7 MOs caused the synergistic defects in heart development. As similar to knock-down effect, overexpression of these genes also caused the heart morphogenesis defect in zebrafish. These results indicate that histone modifying enzymes, SMYD3 and SETD7, appear to function synergistically during heart development and their proper functioning is essential for normal heart morphogenesis during development.

• Clinical and Experimental Pediatrics
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• 제54권2호
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• pp.55-63
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• 2011

Prader-Willi syndrome (PWS) is a complex multisystem genetic disorder that is caused by the lack of expression of paternally inherited imprinted genes on chromosome 15q11-q13. This syndrome has a characteristic phenotype including severe neonatal hypotonia, early-onset hyperphagia, development of morbid obesity, short stature, hypogonadism, learning disabilities, behavioral problems, and psychiatric problems. PWS is an example of a genetic condition caused by genomic imprinting. It can occur via 3 main mechanisms that lead to the absence of expression of paternally inherited genes in the 15q11.2-q13 region: paternal microdeletion, maternal uniparental disomy, and an imprinting defect. Over 99% of PWS cases can be diagnosed using DNA methylation analysis. Early diagnosis of PWS is important for effective long-term management. Growth hormone (GH) treatment improves the growth, physical phenotype, and body composition of patients with PWS. In recent years, GH treatment in infants has been shown to have beneficial effects on the growth and neurological development of patients diagnosed during infancy. There is a clear need for an integrated multidisciplinary approach to facilitate early diagnosis and optimize management to improve quality of life, prevent complications, and prolong life expectancy in patients with PWS.

• 대한유전성대사질환학회지
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• 제20권2호
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• pp.44-49
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• 2020

가성부갑상샘기능저하증(pseudohypoparathyroidism, PHP)은 부갑상샘호르몬에 대해 표적 기관이 저항성을 가지며, 저칼슘혈증과 고인산혈증을 특징으로 하는 질병이다. PHP의 원인은 자극형 G 단백의 신호전달이 문제인데, α-아형을 인코딩하는 GNAS 유전자와 GNAS 유전자 상부의 각인 이상으로 발생한다. 가족력 없이 발생하는 산발성 PHP 1b형은 GNAS 유전자 상류 다발 지역의 메칠화 이상으로, 그 중 일부는 모계 유전형이 소실되고, 부계 유전형만이 표현된다. 본 논문에서는 간헐적 강직을 주소로 내원한 10.8세 남아에서 발생한 20번 염색체 장완의 부계 단친성 이염색체에 의한 산발성 PHP 1b형의 증례를 고찰해보고자 한다.

• Clinical and Experimental Pediatrics
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• 제45권9호
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• pp.1126-1133
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• 2002

목 적 : Prader-Willi 증후군(PWS)은 특징적 임상 증상을 보이는 복합적인 다기관 질환이며 유전적으로 는 부친으로부터 유래한 15번 염색체 15q11.2-13의 결함이 원인으로 밝혀진 바 있다. 과거 심한 비만에 이르기 전에는 진단이 불가능하였으나 최근 분자 유전학과 세포 유전학의 발달로 많은 환자들이 조기 진단되는 추세다. 이에 저자들은 Prader-Willi 증후군 환자들의 임상 양상 및 유전학적 원인을 분석하여 향후 조기 진단 및 치료에 도움을 주고자 본 연구를 시행하였다. 방 법: 1997년 9월부터 2001년 9월까지 삼성서울병원 소아과 유전 대사 클리닉에서 Prader-Willi 증후군으로 진단된 24례의 환자를 대상으로 후향적인 연구를 시행하였다. 임상 양상에 대한 조사는 병원 기록에 대한 검토를 통하여 출생력, 진단시 연령 및 성별, 병원 첫 방문시의 주소, 연령별 분포도, 진단 기준에 따른 임상적 특징, 동반된 질환 등에 대한 결과를 분석하였다. 유전자적 진단으로는 고해상도 염색체 분염법과 형광결합보체법를 이용하여 유전자 결손을 확인하였고 SNRPN의 CpG island에 대한 methylation- specific PCR을 시행하여 모친으로부터 유래한 174 염기쌍만이 존재하는 경우에 Prader-Willi 증후군으로 진단하였다. 결 과 : 1) 평균 출생 체중은 $2.67{\pm}0.47kg$이었고 진단시 중앙연령은 1.3세로서 24례 중 17례(70.8%)가 최근 2년간 진단되었다. 2) 진단시 연령이 1세 미만의 경우 체중과 키가 평균 3-10 백분위수를 보였고 2-6세 사이에는 신장에 비해 체중이 급격하게 증가하는 비만이 나타났다. 3) 부모가 환자에게 이상을 느껴 내원한 원인으로는 수유곤란을 동반한 저 긴장증, 불명열, 정신지체를 동반한 비만, 발달 지연 순이었다. 4) 진단 기준에 따른 임상적 특징으로 수유곤란 및 성장 장애, 영아기의 근 긴장도 저하가 가장 많은 빈도 (95.8%)를 나타냈으며 산전 태동의 미약함, 작은 손과 발 등이 그 다음 빈도를 나타내었다. 진단 기준의 점수는 진단시 3세 미만의 환자군 17례에서 평균 $7.1{\pm}1.5$점, 3세 이상의 환자군 7례는 평균 $9.6{\pm}1.5$점이었다. 5) 진단 기준의 임상적 특징 항목 외에 동반되는 질환으로 잦은 호흡기 감염(33.3%)이 가장 많았고 그외 선천성 심질환, 위식도역류 등이 있었다. 6) 대상 환아 24례의 염색체 분석 결과 15번 염색체 장완의 부분 결손이 75%(18례)이며 이중 5%(1례)가 14번 염색체와 15번 염색체의 로버트슨 전위를 보였다. 세포유전학적으로 이상이 없었던 16.7%(4례)는 모친으로부터의 이체성(maternal UPD)이 원인으로 보이며 나머지 8%(2례)는 기타 소견을 보였다. 결 론 : 영아기나 신생아기에 발생한 근 긴장도 저하와 수유곤란이 있는 경우 PWS을 감별 진단하는 것이 중요하며 질환의 특성상 특징적 임상 소견들이 연령의 증가에 따라 현저해지기 때문에 의심되는 환아에서 유전학적인 검사가 조기에 필요하다. 또한 15번 염색체 장완 일부의 결손이 75%로 유전적인 원인 의 대다수를 차지하고 있었으며 복잡하고 다양한 유전적 원인을 가진 질환으로 향후 지속적인 유전학적 연구가 필요하다.

• 미생물학회지
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• 제50권3호
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• pp.239-244
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• 2014

ErmSF는 macrolide 항생물질인 tylosin을 생성하는 Streptomyces fradiae가 보유한 4개의 항생제 내성인자 단백질 중 하나로 23S rRNA의 $A_{2058}$에 dimethylation 시킴으로써 항생제가 부착되는 것을 막음으로써 그 내성을 일으킨다. ErmSF는 다른 Erm 단백질과는 달리 긴 N-terminal end region을 가지고 있어서 그 역할을 알아보기 위해 1-38번째의 아미노산을 제거한 결손변이 단백질을 고안하고 대장균에서 발현하여 그 활성을 in vivo와 in vitro에서 관찰하였다. 결손변이 단백질을 발현하는 대장균은 결손에 의한 활성저하에 기인하여 야생형 단백질을 발현하는 대장균에 비하여 항생제에 대한 내성이 손상된 것을 관찰하였다. 세포 외 in vitro에서의 활성은 야생형 ErmSF에 비하여 약 20%가 손상된 것으로 나타났다. 이렇게 관찰된 활성의 저하는 결손 변이에 의한 활성화 부위에서 일어난 결손에 의한 것이라기 보다는 기질의 부착 또는 생성물의 효소에서의 이탈 과정이 손상되어서 나타나는 것으로 사료된다.

• Journal of Gastric Cancer
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• 제5권1호
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• pp.10-15
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• 2005

목적: 건강을 유지하는 데 비타민, 특히 엽산의 중요성이 근래에 강조되고 있다. 엽산의 결핍은 발달 지연을 일으켜 신생아에서 미성숙 혈관질환이나 신경관 결손 등의 중추 신경계 질환 등을 일으킬 수 있고, 급성 백혈병 같은 혈액학적 질환과도 연관된다. 또한, 과호모시스테인혈증과 연관되어 여러 폐색성 혈관성 질환 등을 유발하고, 출산 결손이나 다른 임신성 합병증을 유발하기도 한다. 특히 최근에는 위장관 신생 종양의 발생과도 연관된다고 보고되고 있다. Methylenetetrahydrofolate Reductase(MGHFR)는 엽산 대사에서 DNA 합성과 메틸화에 영향을 주는 필수 효소이다. MTHFR의 유전자 다형성은 아미노산의 변화와 효소 활성을 감소시키는 핵산의 유전자 다형성(677C $\rightarrow$T/Ala222Val)으로 정의되는데, 이때 효소 자체의 활성을 감소시켜 DNA 합성 저하와 저메틸화로 이어져 생체 내에서 발암성 변이를 일으켜 위장관계 종양과 연관된다. 우리는 MTHFR의 유전자 다형성과 위암의 발생 위험과의 관련성을 알아보기 위하여 본 연구를 시행하였다. 대상 및 방법: 2003년 7월부터 2004년 6월까지 위암으로 진단 받은 환자군 96명과 건강 검진에서 정상으로 판정 받은 대조군 287명의 혈청 표본으로 PCR-RFLP방법으로 MTHFR의 유전자 다형성을 구하여 위암에서의 연관성을 비교하였고, 환자군 내에서 암의 발생 위치와 낮은 체내 엽산 농도에 영향을 미치는 흡연력과 음주력에 대해 비교 하였다. 결과: 위암 환자 중 남자 69명($72\%$), 여자 27명($28\%$)이었고, 위 하부 58예($60\%$), 위 중부 20예($21\%$), 위 상부 18예($9\%$)였다. 위암 환자 중 흡연력이 있는 경우는 56명, 없는 경우는 40명이었고, 음주력이 있는 경우는 45명, 없는 경우는 51명이었다. 환자군에서 MTHFR의 유전자 다형성은 C/C 18($19\%$), C/T 59($61\%$), T/T 19($20\%$)였고, 대조군에서는 C/C 116($40\%$), C/T 103$40\%$), T/T 68($24\%$)이었다(P=0.045). 암의 위치에 따른 MTHFR유전자형의 분포는 위 하부에서 C/C 16($28\%$), C/T & T/T 42($77\%$)이었고, 위 중부 및 상부에서 C/C 2($5\%$), C/T & T/T 36($75\%$) 이었다(P=0.006). 환자군 내에서 흡연력 유무에 따른 MTHFR유전 자형의 분포는 흡연력이 있을 때 C/C 13($23\%$), C/T & T/T 43($77\%$)이었고, 흡연력이 없을 때 C/C 5($12\%$), C/T & T/T 35 ($88\%$)였다(P=0.189). 환자군 내에서 음주력 유무에 따른 MTHFR유전자형의 분포는 음주력이 있을 때 C/C 12($26\%$), C/T & T/T 33($74\%$)이었고, 음주력이 없을 때 C/C 6($12\%$), CT & T/T 45($88\%$)였다.(P=0.063). 결론: 본 연구에서는 MTHFR C/T & T/T 유전자 다형성이 위암의 발생과 그 위치에 대해 관련이 있는 것으로 여겨지고, 흡연력, 음주력과는 관련이 없는 것으로 여겨진다.