• 제목/요약/키워드: Clinical Pharmacy

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Upregulation of Carbonyl Reductase 1 by Nrf2 as a Potential Therapeutic Intervention for Ischemia/Reperfusion Injury during Liver Transplantation

  • Kwon, Jae Hyun;Lee, Jooyoung;Kim, Jiye;Kirchner, Varvara A.;Jo, Yong Hwa;Miura, Takeshi;Kim, Nayoung;Song, Gi-Won;Hwang, Shin;Lee, Sung-Gyu;Yoon, Young-In;Tak, Eunyoung
    • Molecules and Cells
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    • 제42권9호
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    • pp.672-685
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    • 2019
  • Currently, liver transplantation is the only available remedy for patients with end-stage liver disease. Conservation of transplanted liver graft is the most important issue as it directly related to patient survival. Carbonyl reductase 1 (CBR1) protects cells against oxidative stress and cell death by inactivating cellular membrane-derived lipid aldehydes. Ischemia-reperfusion (I/R) injury during living-donor liver transplantation is known to form reactive oxygen species. Thus, the objective of this study was to investigate whether CBR1 transcription might be increased during liver I/R injury and whether such increase might protect liver against I/R injury. Our results revealed that transcription factor Nrf2 could induce CBR1 transcription in liver of mice during I/R. Pre-treatment with sulforaphane, an activator of Nrf2, increased CBR1 expression, decreased liver enzymes such as aspartate aminotransferase and alanine transaminase, and reduced I/R-related pathological changes. Using oxygen-glucose deprivation and recovery model of human normal liver cell line, it was found that oxidative stress markers and lipid peroxidation products were significantly lowered in cells overexpressing CBR1. Conversely, CBR1 knockdown cells expressed elevated levels of oxidative stress proteins compared to the parental cell line. We also observed that Nrf2 and CBR1 were overexpressed during liver transplantation in clinical samples. These results suggest that CBR1 expression during liver I/R injury is regulated by transcription factor Nrf2. In addition, CBR1 can reduce free radicals and prevent lipid peroxidation. Taken together, CBR1 induction might be a therapeutic strategy for relieving liver I/R injury during liver transplantation.

간암에 대한 한약치료: 체계적 문헌고찰 및 메타분석의 프로토콜 (Herbal Medicine for Liver Cancer: A Protocol for Systematic Review and Meta-Analysis)

  • 권승원;송가연;양승보
    • 대한한방내과학회지
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    • 제43권4호
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    • pp.559-566
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    • 2022
  • 서론: 본 체계적 문헌 고찰의 프로토콜 논문은 간암의 한약 치료에 대한 효과와 안전성의 근거를 제시하는 것을 목표로 한다. 방법: 본 체계적 문헌 고찰은 간암에 한약 치료에 대한 무작위 대조 임상시험을 포함할 것이다. 오직 무작위 대조 임상시험 유형의 임상 연구만 포함할 것이다. 시험군의 한약 치료는 한약을 사용한 모든 제형을 포함할 것이며, 대조군은 다른 치료, 플라시보 치료, 서양의학적 치료 등을 포함할 것이다. 다음 11개의 데이터베이스를 활용하여 검색할 것이다: the Cochrane Database of Systematic Reviews, MEDLINE, EMBASE, AMED, CINAHL, Chinese database(CNKI), 그리고 다섯 개의 한국데이터베이스(OASIS, DBpia, RISS, KISS, and NDSL). 연구의 선정, 데이터 추출 및 분석 등의 업무는 3명의 연구자가 독립적으로 수행할 것이다. 비뚤림 위험 평가를 포함한 연구의 질적 평가는 Cochrane risk-of-bias assessment tool을 사용할 것이다. 결과: 본 간암에 대한 한약 치료의 체계적 문헌 고찰은 최신의 근거를 요약적이고 분석적으로 제공할 것이다. 결론: 간암의 한약 치료에 대한 효과와 안전성의 근거를 제시할 것이며, 이는 종양학이나 한의학과 보완·대체의료 분야의 종사자들에게 유용한 정보를 제공할 것이다.

향부자 에틸아세테이트 분획물의 염증 및 가려움증에 관한 연구 (A Study on Inflammation and Itching of Cyperus rotundus Ethyl Acetate Fractions)

  • 김도규;이지연;문소현;김유경;김나리;정아름;장준환;이재섭;한상배;배준태
    • 대한화장품학회지
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    • 제48권4호
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    • pp.303-312
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    • 2022
  • 본 연구에서는 향부자를 이용하여 에틸아세테이트로 분획물을 제조하고, 지표물질 α-cyperone의 함량을 확인하였다. 또한, 향부자 에틸아세테이트 분획물(EAFC) 및 α-cyperone의 항염증 및 가려움증 완화 효능평가를 통하여 기능성 소재로서의 가능성을 확인하였다. EAFC 내의 α-cyperone의 함량을 확인하기 위해 HPLC 분석을 실시한 결과, α-cyperone의 함량이 5.243%임을 확인하였다. EAFC 및 지표성분인 α-cyperone의 염증 완화 효과를 검증하기 위해 lipopolysaccharide (LPS)로 염증반응을 유도시킨 RAW 264.7 대식세포에서의 nitric oxide (NO) 생성 저해능을 확인한 결과, 농도의존적으로 NO 생성을 저해하였다. 추가적인 염증염증 유발 인자인 IL-1β, IL-6, TNF-α, COX-2 및 iNOS의 mRNA 발현 역시 농도의존적으로 저해하였다. EAFC를 함유한 간단한 화장품 제형을 이용하여 임상시험을 실시한 결과, sodium lauryl sulfate (SLS)로 유발된 피부 자극이 진정되는 효과 및 가려움증이 완화되는 효과를 확인하였다. 이를 통하여 향부자는 염증 저해 및 가려움증 완화 효과를 가지는 천연 화장품 원료로 사용 가능할 것으로 사료된다.

Balb/c 생쥐에 대한 어싱 매트리스에 의한 항염 효과 (Anti-inflammatory Effects of Earthing Mattress in Mouse)

  • 김지연
    • 동의생리병리학회지
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    • 제36권3호
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    • pp.89-93
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    • 2022
  • Earthing, caused by direct skin contact with the Earth's surface, is used to reduce the symptoms of inflammation (fever, fever, swelling and pain). However, there is little evidence to support the anti-inflammatory effects of earthing mattresses. Therefore, this study was conducted to investigate whether anti-inflammatory effect of earthing mattress using an in vivo animal model. The anti - inflammatory effect was evaluated by measuring ear thickness and foot volume in 12-O-tetradecanoylphorbol-13 acetate (TPA) - induced ear edema and carrageenan - induced paw edema model, respectively. Balb/c mouse in carrageenan paw edema model showed significant anti - inflammatory effect in the group treated with earthing mattress for 4 hours or 24 hours for 3 days. For females, the anti-inflammatory effect was greater when the earthing mattress was added to the mattress than the mattress alone treatment. From the above results, it was found that the female responds more to the effect of the earthing as well as the mattress effect. In addition, when the male and female Balb/c mice were exposed to mattresses and earthing mattresses for 24 h for 3 days, respectively, the mattress and earthing mattresses showed significant inhibition of IL (Interleukin)-1β levels compared to the control. In the TPA ear edema model, Balb/c mouse showed significant anti - inflammatory effect in the group treated with the earthing mattress for 4 hours or 24 hours for 3 days. Both males and females showed more anti-inflammatory effects when they were exposed to earthing mattresses with mattresses added to the mattresses. From the above results, it was found that both male and female respond to the effect of earthing as well as the mattress effect in the TPA ear edema model. In conclusion, in this study, we have verified that earthing mattress shows inhibitory effects on TPA and carrageenan-induced inflammation. From these results, it is suggested that the anti-inflammatory effect can be expected by applying the earthing mattress to patients suffering from inflammatory diseases. However, there is a need to pinpoint exactly how the earthing mattress relieves inflammation, and further research is needed to investigate the mechanism.

중추신경계 질환의 진단과 치료를 위한 엑소좀의 활용 (Application of Exosome for Diagnosis and Treatment of Diseases in the Central Nervous System)

  • 박지아;최윤식
    • 생명과학회지
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    • 제33권9호
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    • pp.754-765
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    • 2023
  • 엑소좀은 단백질, mRNA 및 miRNA를 포함하고 모든 유형의 세포에서 분비되는 세포 외 소포의 일종이다. 방출된 엑소좀은 인접하거나 멀리 있는 다른 세포에 의해 선택적으로 흡수되어 그 내용물을 방출하고 표적 세포를 재프로그래밍한다. 엑소좀은 세포에 의해 생성되는 작은 천연 소포이므로 무독성과 비면역원성의 특징이 있는 것으로 받아들여지고 있다. 최근에는 엑소좀이 중추신경계에 대한 약물 전달체로 과학적 관심을 받고 있다. 중추신경계에는 약물의 침투를 어렵게 하는 혈뇌장벽이 있고 이는 퇴행성신경질환의 치료제 개발에 큰 걸림돌이 되어왔다. 그러나 축적된 연구결과들을 볼 때, 엑소좀이 주로 트랜스사이토시스를 통해 혈뇌장벽을 통과할 수 있음이 제시되었다. 이러한 결과를 종합하면, 엑소좀은 혈뇌장벽을 넘어 뇌 실질조직에 약물을 전달할 수 있는 새로운 전달 수단이 될 것으로 기대된다. 또한 세포의 종류와 질병상태에 따라 분비되는 엑소좀의 종류가 다르기 때문에 엑소좀은 중추신경계 질환의 진단을 위한 바이오마커로도 활용될 수 있다. 본 총설 논문에서는 중추신경계 질환에 대한 바이오마커 및 치료 옵션으로서의 임상시험을 포함한 엑소좀에 대한 최근 연구동향을 정리하였다.

북한의 인삼 산업 현황과 연구 동향 (Current Status and Trends of the Ginseng Industry and Research in North Korea)

  • 주승재
    • 인삼문화
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    • 제6권
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    • pp.80-104
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    • 2024
  • 인삼은 우리나라를 대표하는 약용작물로 남한뿐만 아니라 북한에서도 매우 중요하게 취급되고 있다. 그러나 북한에 대한 정보 접근이 어렵기 때문에 실제 북한에서 인삼의 재배, 연구와 개발 동향, 관련 산업 현황에 대해서는 잘 알려지지 않고 있다. 본 논문에서는 비록 제한적이긴 하나 구할 수 있는 서지 자료를 통해 북한에서의 인삼 산업 현황과 연구 동향을 파악하고자 하였다. 북한약전에는 인삼이 "고려인삼"으로 수재되어 있으며 '개성지방에서 재배한 6년생 인삼의 뿌리'로 정의하고 있다. 또한 북한약전에는 22종의 인삼제제가 수재되어 있다. 북한에서는 필수약품(2002) 중 건위소화약, 지사약, 보약 등 10개 약품에 인삼이 들어가고, 그 외에도 다양한 건강보조식품과 화장품, 치약 등이 개발되어 유통·판매되고 있다. 2014년 이후 북한에서 인삼 산업과 연구가 전반적으로 활발해지고 있다. 이때 개성의 인삼재배지역을 대폭 확장하고 설비를 보수하였다. 2016년, 개성고려인삼가공공장을 무균화, 현대화, 무진화된 설비로 정비하여 가동 중이라고 한다. 2017년 이후 품질관리 연구에 관심을 돌려 2019년 품질관리규정과 인증제를 도입하기에 이르렀다. 1990년대에 인삼 제품개발 연구가 많았고 2000년부터 인삼의 약리작용 및 치료·임상연구에 대한 연구가 보고되었다. 또한, 수확량을 높이기 위한 인삼재배와 인삼가공업 관련 연구가 중시되고 있다. 인삼은 우리나라를 대표하는 약용작물이라는 점, 남과 북이 모두 중요시하고 있다는 점, 남과 북이 상호 협력하면 큰 시너지 효과를 얻을 수 있다는 점에서 남북 교류협력에 있어서 매우 적합한 소재이다.

흰쥐 간조직의 활성산소 및 제거효소에 미치는 목초액의 영향 (Effect of Pyroligneous Liquor on Oxygen Radicals and Their Scavenger Enzymes in Liver of CD Rats)

  • 최진호;조원기
    • Journal of Nutrition and Health
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    • 제40권2호
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    • pp.111-117
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    • 2007
  • 시판 목초액 A (원액 35%)을 사용하여 음용수에 0%, 1.0%, 25.0%, 50.0%, 75.0%가 되도록 조제한 다음, CD계 수컷 흰쥐 (150 ${\pm}$ 10 g)에 2개월 동안 조제사료와 함께 자유 음용케 하여 간조직 중의 활성산소로서 수퍼옥시드 라디칼(O$_{2}\;^-$), 히디록시 라디칼, 과산화수소 및 제거효소로서 수퍼옥시드 디스무타아제 (SOD), 글루타치온 퍼옥시다아제 (GPx) 및 카탈라아제 (CAT)에 미치는 영향을 평가하였다. 목초액 PL-25 및 PL-50 투여군의 간조직의 미토콘드리아 획분에서는 O$_{2}\;^-$의 생성량은 대조군 대비 12${\sim}$14%의 O$_{2}\;^-$의 생성량 억제효과가 나타났고, 간조직의 마이크로솜획분에서는 대조군 대비 각각 11.0${\sim}$15.0의 O$_{2}\;^-$의 생성량 억제효과가 나타났다. 간조직 미토콘드리아획분에서 ${\cdot}$OH 생성량이 목초액 PL-25 및 PL-50 투여군에서 대조군 대비 12${\sim}$20%의 ${\cdot}$OH 생성 억제효과가 나타났고, 간조직의 마이크로솜획분에서는 대조군 대비 17${\sim}$20%의 ${\cdot}$OH 생성 억제효과가 나타났다. 목초액 PL-25 및 PL-50 투여군의 간조직의 미토콘드리아획분에서는 대조군 대비 12${\sim}$15%의 유의적인 H$_{2}$O$_{2}$의 생성 억제효과가 나타났고, 간조직의 마이크로솜획분에서는 대조군 대비 20${\sim}$22%의 상당히 유의적인 H$_{2}$O$_{2}$의 생성 억제효과가 나타났다. 목초액 PL-25 및 PL-50 투여군의 간조직의 Mn-SOD 활성은 대조군 대비 15${\sim}$25%나 유의적인 활성 증가효과가 인정되었고, 간조직의 Cu/Zn-SOD 활성은 대조군 대비 11${\sim}$16%의 유의적인 SOD활성 증가효과가 인정되었다. 목초액 PL-25 및 PL-50 투여군의 간조직의 미토콘드리아획분의 GPx 활성은 대조군 대비 10${\sim}$17%의 GPx 활성 증가효과가 인정되었고, 간조직의 마이크로솜획분의 GPx 활성 증가효과가 인정되었다. 목초액 PL-25 및 PL-50 투여군의 간조직의 미트콘드리아획분의 CAT 활성은 대조군 대비 12${\sim}$14%의 유의적인 CAT 활성 증가효과가 나타났고, 간조직의 시토졸 1획분에서는 대조군 대비 15${\sim}$27%의 CAT 활성 증가효과가 인정되었다. 이상의 결과에서 목초액의 장기간 투여는 간조직 중의 활성산소의 억제효과뿐만 아니라 방어시스템으로서 활성산소 제거효소의 역할도 충실히 수행하여 노화를 효과적으로 예방하고 억제할 수 있을 것으로 기대된다.

초등학생들의 의료기관 이용양상 및 선택 기준에 관한 연구 (A Study on the Status of Utilization and Criteria for Selection of Medical Care Facilities of Elementary School Children)

  • 한승표;김은영;노영일;양은석;박상기;박영봉;문경래
    • Clinical and Experimental Pediatrics
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    • 제45권2호
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    • pp.166-173
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    • 2002
  • 목 적 : 학동기 소아들의 상병상태, 의료기관 이용 양상, 선택기준 및 관련된 요인 조사하여 현재 소아 환자의 진료의 실태와 문제점을 파악하여 향후 대책을 위한 자료를 제공하고자 실시하였다. 방 법 : 학동기 아동의 의료기관 이용율과 그 관련 요인을 조사 분석하기 위하여 1998년 6월 광주시내 초등학교 학부모 2,036명을 대상으로 설문 조사를 하여 자료를 분석하였다. 결 과 : 1) 총응답자는 2,036명, 남자 1,035명, 여자 1,001명이었고, 남녀비 1.03 : 1 평균나이는 10.6세였다. 2) 질환의 유병률은 32.3%였고, 질환을 계통별로 보면 호흡 및 알레르기 질환 64.7%, 소화기 질환 12.8%, 외상, 치과질환, 기타 순이었다. 치료율은 89.9%였으며, 치료하지 않은 이유로 경미한 증상, 경제적 부담, 바쁜 생활 순이었다. 3) 질환에 이환 된 경우 주로 이용하는 의료기관은 소아과 46.7%, 이비인후과 19.8%, 약국 13.2%, 내과 12.2%, 가정의학과 순이었다. 4) 의료기관의 선택이유는 거리의 근접성, 치료효과, 교통의 편리성, 의사의 유명도, 의료인의 친절도 순이었다. 각 의료기관별 선택이유는 소아과의 경우 거리의 근접성, 이비인후과의 경우 치료 효과, 내과의 경우 의사의 평판이 많은 빈도를 차지하였다. 5) 호흡기 증상의 의료기관 이용도를 보면, 기침의 경우 소아과, 약국, 이비인후과, 내과 순이었고, 콧물의 경우 소아과, 약국, 이비인후과, 내과 순이었다. 열이 있는 경우 소아과, 약국, 이비인후과, 내과 순이었다. 6) 소화기 증상의 의료기관 선호도를 보면, 설사의 경우 소아과, 약국, 내과 순이었고, 변비의 경우 소아과, 약국, 내과 순이었다. 복통의 경우 소아과, 내과, 약국 순이었다. 예방접종은 보건소, 소아과, 내과 순이었고 피부 증상이 있는 경우에 소아과, 피부과, 약국, 내과 순이었다. 7) 연령에 따른 의료기관 선호도는 호흡기 질환의 경우 소아과 이용율의 경우 7세 50%가 점차 감소하여 13세 때는 33.8%로 감소한 반면, 이비인후과의 경우 7세 26.7%, 13세 때 22%로 별 변화 없었으나 내과의 경우 7세 6.7%, 13세 때 10.1%로 약간 증가하였다. 소화기 질환의 경우 소아과 이용율은 7세 때 45.4%였으나 13세 때는 20.2%로 크게 감소한 반면, 내과 이용율은 7세 때 25%, 13세 때 34.8%로 증가하였다. 특히 11세경부터 내과 이용율이 소아과의 이용율을 앞서고 있었다. 8) 의료기관선택에 가장 많은 영향을 미치는 사람은 어머니, 아버지, 의사의 추천, 친구 이웃 순이었다. 9) 소아과 진료의 적정연령에 대하여서는 12세까지 47.8%, 10세까지 22.4%, 15세까지 18.5%, 8세까지 10.1% 순이었다. 결 론 : 소아과 진료영역의 많은 부분이 타과에서 쉽게 진료되고 있어 이에 대한 홍보와 대응책이 필요할 것이다. 소아는 성인과 달리 독특한 성장과 발달과정이 있으므로 전문적인 진료 및 적절한 치료기관의 선택이 필요할 것이다.

만성 단독 후방십자인대 파열에서 자가 슬괵건과 후-후 삼각술기를 이용한 만성 후방십자인대 보강술 (Posterior Cruciate Ligament Augmentation Using an Autogenous Hamstring Tendon Graft and the Posterior-Posterior Triangulation Technique)

  • 김영진;채수욱;최병산;김종윤;이황용;한창완;한수연
    • 대한관절경학회지
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    • 제17권1호
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    • pp.24-30
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    • 2013
  • 목적: 슬관절의 후방십자인대 파열 시 잔존하는 절단단 또는 이완된 인대를 유지하면서 관절경하 후-후 삼각기법과 단일절개 횡경골 접근법을 이용하여 4겹의 자가 슬괵건을 사용해 손상된 후방십자인대 보강술을 시행한 결과를 후향적으로 분석해 보고자 하였다. 대상 및 방법: 2002년 1월부터 2009년 12월까지 후방십자인대 파열로 진단되어서 4겹의 자가 슬괵건과 후-후 삼각기법과 단일절개 횡경골 접근법을 이용한 보강술을 시행한 환자 중에서 최소 2년 이상 추시가 가능하였던 32예를 대상으로 하였다. 평균 추시는 5년 5개월(범위: 2-7.9)이었다. 수술 시 연령은 평균 35.2세이었다. 운동 가능 범위, 후방 전위 검사, Telos stress 방사선 검사, Lysholm knee score, Tegner activity score, International Knee Documentation Committee (IKDC)의 판정 기준을 이용하여서 술후 기능 평가, 2차적 관절경 검사 등을 시행하여 주관적 및 객관적 지표로 삼았다. 결과: 최종 추시 시에서 후방 스트레스 방사선 사진상 통계학적으로 의미 있는 감소 소견이 관찰되었다(p<0.05). 최종 추시에서 IKDC grade는 Group A가 18예, Group B가 11예, Group C가 3예이었고, Group D는 한 예도 없었으며, 각각 통계학적 의미가 있는 호전을 보였다(p<0.05). 결론: 만성 단독 후방십자인대의 파열에서 관절경하 후-후 삼각기법과 단일절개 횡경골 접근법을 이용하여 4겹의 자가 슬괵건을 사용해 손상된 후방십자인대 보강술은 양호한 슬관절의 안정성과 기능 회복을 얻을 수 있는 좋은 수술 방법으로 사료된다.

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정맥영양 관련 간기능 장애에서 조기 주기성 정맥영양법의 유용성 (Early Management of Total Parenteral Nutrition Induced Hepatic Dysfunction with Cyclic Parenteral Nutrition)

  • 이성수;장주영;양혜란;고재성;최경희;서정기
    • Pediatric Gastroenterology, Hepatology & Nutrition
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    • 제7권1호
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    • pp.61-73
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    • 2004
  • 목 적: 담즙울체를 포함한 간기능 이상은 총정맥영양법을 시행받는 환자에게서 자주 나타나는 합병증 중 하나이며 이를 해소하기 위한 방법의 하나로서 주기성 정맥영양법이 있으나 소아에서는 이에 대한 연구가 미흡한 상태이다. 본 연구에서는 소아에서 총정맥영양법의 합병증으로 생긴 간기능 이상의 발생초기에 주기성 정맥영양법을 시행하여 그 유용성을 평가하고자 하였다. 방 법: 연구대상은 미숙아를 제외한 유소아로 총정맥영양법에 의한 담즙울체 및 간효소치의 증가를 보이고 혈역학적, 대사적으로 안정되었으며 주기성 정맥영양법이 간기능 이상을 보이는 초기에 시도되었던 12례의 환아들이었다. 주기성 정맥영양법의 중단시간은 3개월 미만에서는 2시간 이하, 그 이상에서는 4시간으로 하였다. 환아들의 의무기록지를 후향적으로 검토하였고 진단명, 지속성과 주기성 정맥영양법의 시행기간과 방법, 대사성 혹은 감염성 합병증 유무, 병행된 경관영양유무 및 정맥영양법을 시행하기 전후의 혈청 총 빌리루빈과 간효소치의 변화를 비교하였다. 결 과: 1) 환아들의 정중연령(median age)은 주기성 정맥영양법 시작시 4세(생후 2개월에서 17세)였고 기저질환은 만성가성장폐색증 4례를 비롯하여 다양하였다. 2) 동일 예에서는 대부분에서 투여된 단백과 포도당, 지방의 투여량에 차이가 없었다(p<0.05). 주기성 정맥영양법을 시행하는 동안 1례에서 잘 조절되지 않는 고혈당이 나타나 포도당의 감량이 필요하였으나 다른 대사성 및 정맥관의 감염과 관련된 합병증은 없었다. 3) 혈청 총빌리루빈은 총 5례에서 상승하였고 주기성 정맥영양법 시행 후 전 증례에서 정상화되었다(p<0.05). 주기성으로 전환시 혈청 빌리루빈은 3.6 mg/dL였으며 정상화된 때까지 걸린 기간은 8일이었다. 4) AST/ALT의 상승은 12례에서 모두 관찰되었고 주기성 정맥영양법 시행 후 전례에서 정상화되었다. 주기성으로 전환시 혈청 ALT는 200 IU/L였으며 주기성 정맥영양 시행 후 정상화된 때까지 걸린 기간은 34일이었다. 결 론: 저자들은 장기간의 총정맥영양법으로 인해 발생한 간기능 이상을 보인 유소아에서 주기성 정맥영양법으로의 조기전환이 효과적인 치료적 대안이 될 수 있으며 부작용이 적은 안전한 방법임을 관찰하였다. 향후 주기성 정맥영양법은 총정맥영양을 시행받는 소아들에서 간기능 이상을 방지하고 삶의 질을 높이기 위한 일차적인 방법으로 더욱 연구되어야 할 것으로 생각된다.

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