생명현상은 기능적 요소인 단백질의 활성에 의해 유지되고 조절된다. 최근 단백질의 복잡한 네트워크 정보가 생명현상을 조절하는 기능적 단위로 인식되면서 단백질 네트워크의 최소 단위인 단백질-단백질 상호작용 정보의 중요성이 강조되고 있다. 특히 단백질의약품의 경우 단백질 네트워크 상에서 리셉터 단백질과 리간드 단백질 사이의 상호작용에 의해서 약효가 나타나도록 설계되기 때문에 상호작용에 관여하는 인터페이스 정보의 확보가 필수적이다. 단백질-단백질 상호작용 인터페이스 확인을 위한 연구들이 활발히 이루어지고 있으나 인터페이스 정보의 가시화에 대한 연구는 극히 제한적이다. 본 논문에서는 리셉터 단백질과 리간드 단백질에 대한 3차구조 분석을 통해 단백질-단백질 상호작용에 관여하는 인터페이스 정보를 가시화하였다. 기존의 단백질 3차구조 정보 서비스 사이트인 PDB에서 확인할 수 없는 인터페이스 정보를 3차원으로 시각화하여 인터페이스 상에 위치하는 아미노산 정보를 새롭게 제공함으로써 의약품 연구자들이 단백질 구조와 인터페이스 구조를 쉽게 파악할 수 있도록 하였다. 이는 의약품 등 단백질-단백질 상호작용 정보를 활용하는 바이오 산업 분야에 필요한 정보를 제공함으로써 산업 활성화에 기여할 것으로 기대된다.
본 연구는 질병과 관련이 있는 단백질들은 질병네트워크를 형성함에 있어서 매우 중요한 인자로 작용할 가능성이 있다는 아이디어에서 출발한다. 우리는 Online Mendelian Inheritance in Man(OMIM)과 SWISS-PROT으로부터 인간의 단백질 데이터와 질병 정보를 확보하고 질병관련 단백질의 단백질 상호작용 네트워크를 구축 한 후, 이를 바탕으로 질병네트워크를 구축했다. 그 결과 단백질 상호작용 네트워크에는 CALM1, ACTB 및 ABL2와 같은 40개의 허브 단백질이 존재하는 것을 확인했다. 단백질 상호작용 네트워크와 질병 네트워크를 통해서 우리는 질병들간의 상관관계와 각 질병에 작용하는 단백질들의 상관관계를 파악할 수 있었다. 구축된 질병네트워크로부터 APP, ABL1 및 STAT1과 같은 38개의 질병단백체를 찾아냈다. 우리는 이전 연구에서 허브 단백질들이 서브 질병네트워크에서 질병 단백체의 경향이 있다는 것을 증명했다. 하지만, 본 연구에서 전체 질병 네트워크를 분석한 결과 전체 40개의 허브 단백질 중 단 18% 허브 단백질만이 질병단백체임이 확인되었다. 현시점에서 허브 단백질-질병단백체 경향성이 전체 질병네트워크와 서브 질병네트워크간의 차이를 설명할 수 없다. 비록 우리가 이러한 풀리지 않은 문제를 안고 있지만, 단백질-질병 네트워크의 구조 및 기능 분석은 복잡한 인간 질병 시스템에서 분자 수준의 기작과 생물학적 과정을 이해하는데 중요한 정보를 제공할 것이다.
바이러스는 RNA나 DNA의 유전물질과 그것을 둘러싸고 있는 최소한의 단백질들만으로 구성되어 있기 때문에 바이러스가 증식하기 위해서는 숙주세포에 침투하여 전적으로 숙주의 복제 기구를 이용해야만 한다. 하지만 아직까지 뎅기 바이러스의 감염 및 복제 기전은 명확하게 밝혀지지 않았다. 이에 본 연구에서는 바이러스의 감염 및 복제기전에 대한 유용한 정보를 도출하기 위하여 사람 단백질과 뎅기 바이러스 단백질의 상호작용(Hu-DV PPI) 네트워크를 분석하였다. 우선 문헌조사를 통하여 실험적으로 검증된 뎅기 바이러스 단백질(9개)과 상호작용하는 사람 단백질(149개)을 추출하였으며, 이 정보를 이용하여 사람-뎅기 바이러스 단백질 상호작용 네트워크를 구축하였다. 이 네트워크를 기반으로 바이러스 감염 전/후의 네트워크 구조 및 특성을 분석하였으며, 이 정보를 바탕으로 감염경로를 탐색하였다.
본 논문에서는 생물체의 세포에 존재하는 방대한 단백질들 사이의 복잡한 상화작용 관계 네트워크를 개념화하기 위한 방법을 제안한다. 일반적으로 하나의 단백질은 세포의 특정한 구성요소로서 몇 개의 생물학적 작용에 참여하며 고유의 분자 기능을 수행하게 된다. 즉, 하나의 상호작용 관계 네트워크에 포함된 각각의 단백질들은 구성요소(Cellular Component), 생물학적 작용(Biological Process), 그리고 분자 기능(Molecular Function) 3가지 특징으로 개념화할 수 있다. 또한, 비슷한 특징으로 개념화되는 단백질들은 서로 클러스터링될 수 있기 때문에 단백질 상호작용 네트워크를 일반적인 의미의 개념 네트워크로 표현할 수 있다. 여기서, 단백질 특징을 개념화하기 위해 사용되는 표준개념과 이 개념들 사이의 관계를 정의하는 유전자 온톨로지(Gene Ontology)가 이용된다.
단백질 상호작용 네트워크에는 단백질들로 구성된 패스웨이와 콤플렉스 등과 같은 의미 있는 바이오 컴포넌트들이 존재한다. 하지만, 단백질 상호작용 네트워크는 방대한 단백질들과 상호작용 관계들로 구성되어 있고 많은 잘못된 정보들을 포함하고 있다. 따라서, 사용자가 정확한 단백질에 대한 식별자로 구성된 질의를 통해 원하는 바이오 컴포넌트를 탐색하는 것은 쉽지 않다. 본 논문에서는 사용자가 원하는 바이오 컴포넌트를 식별자뿐만 아니라 단백질 및 상호작용 관계의 다양한 특징들을 이용하여 탐색할 수 있는 방법을 제시한다. 또한 단백질 상호작용 네트워크에는 잘못된 정보들이 많이 포함하고 있으므로 주어진 질의와 근접하게 일치하는 결과들도 제시할 수 있는 질의 연산자들을 제공하여 보다 다양한 관점에서 검토할 수 있도록 하였다.
유전체 분석에서 중요한 부분 중 하나는 기능이 알려지지 않은 미지 단백질에 대한 기능 예측이다. 단백질-단백질 상호작용 네트워크를 분석하는 것은 미지 단백질에 대한 기능을 보다 쉽게 예측할 수 있게 한다. 단백질-단백질 상호작용 네트워크로부터 미지 단백질의 기능을 예측하기 위한 다양한 연구들이 시도되어 왔다. 카이-제곱(Chi-square) 방식은 단백질-단백질 상호작용 네트워크를 통해 기능을 예측하고자 하는 연구 중 대표적인 방식이다. 하지만 카이-제곱 방식은 네트워크의 토폴로지를 반영하지 않아 네트워크 크기에 따라 예측의 정확성이 떨어지는 문제점이 있다. 따라서 본 논문에서는 카이-제곱 방식을 보완하여 정확성을 높인 새로운 기능 예측 방법을 제안한다 이를 위해 MIPS, DIP 그리고 SGD와 같은 공개된 단백질 상호작용 데이터베이스들로부터 데이터를 수집하여 분석하였다. 그리고 제안된 방식의 우수성을 입증하기 위해 각 데이터베이스들에 대해 카이-제곱방식과 제안하는 보완된 카이-제곱(Modified Chi-square)방식으로 예측해보고 이들의 정확성을 평가하였다.
후성유전은 DNA 염기서열이 변화하지 않은 상태에서 특별한 후성적 조절 기전에 의해 유전자의 발현 양상이 변하는 현상이다. 후성적 조절 기전에는 DNA의 메틸화(methyaltion)와 히스톤 단백질의 변형(modification), non coding RNA에 의한 조절 등이 포함되는데, 이 중 DNA 메틸화 정도에 대한 패턴 분석은 후성유전을 이해하는 중요한 접근방법 중 하나이다. 네트워크와 DNA 메틸화 분석을 위하여 면역관련 264개 유전자들의 -2000bp ~ +200bp사이에 있는 DNA 염기 서열 정보를 추출하였다. 또한 면역관련 단백질들의 상호작용 정보를 이용하여 네트워크를 구축하고 여기에 메틸화 정보를 적용하여 상호작용과 메틸화 모티프와의 관계를 분석하였다. 메틸화 모티프 정보를 적용한 단백질 네트워크에서는 기존 단백질 네트워크보다 더 복잡한 구조를 이루고 있었다. 이러한 구조는 동일한 메틸화 모티프들이 여러 유전자들의 활성을 조절할 것으로 사료된다. 단백질 상호작용 네트워크에 모티프를 적용한 분석은 새로운 후성유전학적 연구를 위한 접근 방법으로 이용될 수 있을 것이다.
본 논문에서는 생물학적 실험에 의해 추출된 이종의 단백질 콤플렉스를 통해 대상 종의 콤플렉스를 단백질 상호적용 네트워크에서 예측할 수 있는 방법을 제안한다. 이 예측은 먼저 이종사이에 단백질의 비교를 통해 상동성을 색인한 다음, 이 상동성을 이용하여 이종의 콤플렉스를 대상 종으로 변형하고 그 형태를 단백질 상호작용 네트워크에서 탐색하는 과정으로 수행된다. Swiss-Prot 데이터 베이스의 단백질들을 대상으로 상동성 색인을 색인하였으며, 콤플렉스 형태를 분석하기 위해 DIP의 단백질 상호작용 네트워크를 이용하였다.
DNA 염기서열 자체에는 변화가 없으나 크로마틴의 변형을 통하여 유전자의 발현 양상이 변하는 현상을 후성유전이라 한다. 최근에 이런 후성유전학적 변이가 암 발생과 밀접한 연관이 있는 것으로 알려졌다. 본 연구에서는 암 관련 단백질과 암 관련 후성유전 단백질 상호작용 네트워크를 통하여 암과 후성 유전적 관계를 분석하고자 하였다. 먼저 상호작용 네트워크를 기반으로 허브에 해당하는 히스톤 변형 단백질 20개를 추출하였다. 추출한 20개 단백질을 KEGG pathway에 적용하여 암 관련 단백질과의 상관관계를 분석하였다. 암 관련 단백질 발현양상을 확인할 수 있는 Expression Atlas로부터 발현이 증가하거나 감소하는 단백질을 분류하고, 발현 정보를 KEGG pathway 위에 있는 단백질에 적용함으로써 후성유전학적 암 발생 기전을 도출하였다.
단백질 상호작용 관계들은 고 성능 실험 기법을 이용한 생물학적 실험에 의해서 대규모로 추출되고, 동시에 이들을 구성하는 단백질 데이터 역시 공공 데이터베이스에 빈번하게 갱신되고 있다. 이 갱신으로 인하여 인터넷을 통해 공개되는 공공 데이터베이스와 PPI(Protein-Protein interaction) 네트워크에 포함된 단백질 데이터가 서로 일치하지 않게 된다. 본 논문에서는 PPI 네트워크에 존재하는 단백질을 래퍼(Wrapper)를 이용하여 빈번하게 갱신되는 공공 데이터베이스의 단백질로 식별하고, 이 식별을 통해 PPI 네트워크에 존재하는 데이터들을 항상 최신 데이터로 동기화함으로써 데이터의 실시간성을 제공하고 데이터에 대한 신뢰도를 보장할 수 있도록 하였다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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