본 실험은 N-nitrosodiethylamine (NDEA)와 사염화탄소($CCl_4$) 로 유발된 흰쥐의 간암에 대한 인진호탕의 효과를 알아보고자 하였다. 먼저 실험군 설정은 세 군으로 분류하였다. 정상군(Nor)에는 일반적인 식이를 공급하였고, 대조군(Con)에는 NDEA(200 mg/kgb.w., i.p.)와 $CCl_4$를 투여하였고, 인진호탕 추출액 투여군(IJH)에는 인진호탕 추출액(260 mg/kg/day)을 8주 동안 투여하였다. Superoxide dismutase (SOD)와 catalase와 같은 항산화계 효소를 측정한 결과, SOD의 활성은 Con군에서 증가하였으나, catalase의 활성은 Con군에서 감소하였다. 면역조직화학적 관찰에서, 인진호탕 추출액의 투여로 인해 Con군에서보다 p53 면역 반응율을 감소시켰다. 전자현미경 관찰의 경우, 간암 세포들은 Con군에서 과립세포질세망의 팽대와 무과립세포질세망의 증가가 뚜렷하게 관찰되었다. 이상의 결과로 보아 인진호탕 추출액 투여가 NDEA와 사염화탄소로 유도된 흰쥐의 간암을 억제 또는 지연하는 것으로 사료된다.
홍화자약침액(紅花子藥鍼液)의 항암효능(抗癌效能)을 밝히고자 간암세포주(肝癌細胞柱)에 최신 oligonucleotide chip assay 법을 통하여 대양(大量)의 유전자(遺傳子) 발현(發顯)을 분석(分析)한 결과(結果) 다음과 같은 결론(結論)을 얻었다. 1. MTT 분석(分析)에서 간암(肝癌) 및 위암세포주(胃癌細胞柱)는 홍화자약침액(紅花子藥鍼液) 1.5, 10, 20m/$m{\ell}$에서 대조군(對照群)에 비해 유의(有意)한 세포활성(細胞活性) 감소(減少)를 보였다. 2. 간암세포주(肝癌細胞柱)에 홍화자약침액(紅花子藥鍼液) 처치(處置) 시(時) 대조군(對照群)에 비해 발현(發顯)이 2배 이상 증가(增加)된 유전자(遺傳子)는 UCIA PMARARA fusion protein, human oral cancer candidate gene mRNA, EPPIN-3 등 19개였다. 3. 간암세포주(肝癌細胞柱)에 홍화자약침액(紅花子藥鍼液) 처치(處置) 시 (時)대조군(對照群)에 비해 유전자(遺傳子)의 발현(發顯)이 2배 이상 감소(減少)된 것은 BTF3, MMP11, paxillin, villinn 등 13개였다. 이상과 같이 홍화자약침액(紅花子藥鍼液)에 대한 간암세포주(肝癌細胞柱)의 유전자(遺傳子) 발현(發顯)을 oligonucleotide 분석(分析)으로 대량(大量) 검소(儉素)할 수 있었고, 심한 발현(發顯) 차이(差異)를 나타내는 각 유전자(遺傳子)는 암화(癌化) 과정(過程)이나, 홍화자약침액(紅花子藥鍼液)에 반응하는 유전자(遺傳子)로 치료제 개발을 위한 기초 자료로 활용할 수 있을 것으로 사료(思料)된다.
지금까지 estrogen 호르몬이 유방암의 발생과 진전에 관여한다는 사실을 뒷받침 할 수 있는 여러 가지 증거가 제시되어 왔지만, 암화에 관여하고 있는 estrogen의 분자생물학적 작용기전에 대해서는 아직 명확히 알려져 있지 않다. 유방암 세포의 발암현상은 다양한 핵 수용체들과 이들 각각의 신호전달경로들 사이의 기능적 상호교류 (Functional Cross-talk)에 의해 조절되는 것으로 추측되고 있다. 그러므로, 유방암세포의 성장과 증식에 관여하는 신호전달경로중에서 estrogen의 작용을 조절할 수 있는 핵 수용체를 밝혀내고, 이러한 수용체와 estrogen receptor사이에 어떠한 기능적 상호교류가 일어나는지를 규명하는 것은 암화와 관련된 estrogen의 분자생물학적 작용기전을 이해하는 데 중요한 진전을 가져올 수 있다. 따라서 본 연구의 목적은 유방암세포 내에서 estrogen의 작용이 xenobiotic nuclear receptor에 의해 조절되는지를 규명하기 위하여, 두 종류의 유방암세포인 estrogen receptor가 발현되는 MCF-7 세포와 ER의 발현이 일어나지 않는 MDA-MB-231세포를 배양하여, 에스트로겐에 의해 전사가 촉진되는 보고유전자의 발현이 CAR, SXR, 그리고 PPAR${\gamma}$에 의해서 어떻게 영향을 받는지를 조사하고 그 결과를 간암세포에서의 반응과 비교 분석하였다. 최근에 보고된 연구결과와 일치하게, xenobiotic nuclear receptor가 간세포에서 일어나는 에스트로겐 수용체의 신호전달경로에 영향을 줄 수 있음을 확인하였다. PPAR${\gamma}$를 제외한 핵 수용체 CAR와 SXR은 ER의 전사활성 효과를 현저하게 또는 어느 정도 각각 감소시켰다. Hep G2세포에서와는 달리 유방암세포에서는 조사된 세가지의 xenobiotic 핵 수용체가 ER의 전사활성에 그다지 영향을 미치지 않거나 유방암세포의 종류와 각각의 수용체에 따라서 다소 촉진하는 경향을 나타내었다. MCF-7 세포에서는 CAR와 PPAR${\gamma}$을 제외한 SXR이 ER의 transactivation 효과를 약간 촉진한 반면 MDA-MB-231세포는 SXR을 제외한 CAR와 PPAR${\gamma}$에 의해 ER의 transactivation 효과가 약간 증가되는 경향을 보였다. 이러한 결과는 유방암세포에서는 CAR, SXR, PPAR${\gamma}$과 같은 xenobiotic nuclear receptor에 의한 ER transactivation 효과가 간암세포와는 다르게 나타나며, 유방암의 종류에 따라서 endogenous CAR, SXR, PPAR${\gamma}$수용체가 다르게 발현됨으로써 이들에 대한 반응이 서로 상이한 특징을 나타낼 수 있을 것으로 사료된다. 따라서 estrogen receptor에 의해 매개되는 estrogn의 전사활성조절기전이 표적세포에 따라 다른 경로를 포함 할 수 있음을 시사한다.
예로부터 류마티스 및 습진과 같은 피부병 등에 치료 효과가 있어 민간요법으로 널리 이용하여 왔던 천연수 중 하나인 온천수에 대하여 성분 분석 및 각종 생리활성에 대한 연구를 통하여 그 효과를 검증하고자 하였다. 943m에서 취수된 경산 사이판 온천수에 함유되어 있는 각종 성분을 분석한 결과 17종류의 성분이 검출되었으며 그중 무기물이 11종이 분석이 되었고 다른 온천수와 비교하여 K이나 Na가 비교적 많이 함유되어 있는 것이 특징이었다. 각종 발암성 물질에 대하여 경산 사이판 온천수의 돌연변이 억제활성을 검토하기 위해서 Samonella typhimurium TA98을 이용하여 Ames test를 행하였다. 그 결과 직접변이원인 4NQO에서는 40%의 억제 효과를 나타내었고 간접변이원인 Trp-P-1과 B(a)P은 각각 52.4%, 43.1%의 비교적 낮은 억제활성을 보였다. 또한 경산 사이판 온천수의 항암활성 규명을 위해 인간 암세포주를 이용한 SRB assay를 행하였는데 폐암세포인 A549에서는 66%, 위암세포인 AGS에서 45.6%, 유방암세포인 MCF-7에서 37%, 자궁암세포인 HeLa에서는 47.5%, 그리고 간암세포인 Hep3B에서는 52.7%의 억제율을 보였다.
본 연구에서는 오징어내장을 각 용매별로 분획하여 암세포 성장 억제 효과와 quinone reductase (QR) 유도 활성 증가 효과를 알아보았다. 간암 세포인 HepG2, 유방암 세포주인 MCF-7 그리고 대장암 세포주인 HT-29를 이용하여 암세포 성장 억제 효과를 실험한 결과 모든 세포주에서 TPMH층에서 가장 높은 암세포 성장 억제 효과를 나타내었고 다음으로 TPMM층에서도 높은 암세포 성장 억제 효과를 나타내었다. 그리고 HepG2, MCF-7 및 HT-29 세포주에서 모두 농도 의존적인 암세포 성장 억제 효과를 나타내었으나 간암 세포주인 HepG2에서 가장 높은 효과를 나타내어 특히 간암에 대한 예방효과가 기대되어진다. 또한 암 예방 효과를 알아보기 위하여 3종의 암세포 중 유일하게 quinone reductase를 가지고 있는 인체 간암세포주인 HepG2를 이용하여 QR 유도 활성 증가 효과를 측정한 결과, 암세포 성장 억제 효과의 결과에서와는 달리 TPMM층에서 유의적으로 가장 높은 QR 유도 활성 증가 효과를 나타내었고 다음으로 TPMH층에서도 높은 QR 유도 활성 증가 효과를 나타내었다. 본 실험 결과에서 암세포 성장 억제 효과는 오징어내장의 hexane 분획층인 TPMH층에서 가장 높게 나타났으며, QR 유도 활성 효과는 methanol 분획층인 TPMM층에서 가장 높게 나타났으므로 이들 분획층에 유효한 생리활성 물질이 함유되어 있을 가능성 추정되어진다. 따라서 본 연구를 통하여 오징어 부산물인 내장을 이용한 항암 관련 기능성 식품의 개발 가능성이 보이며, 이를 위한 TPMH 분획층과 TPMM 분획층에 대한 집중적인 연구가 요구된다.
본 연구에서는 전통 민간의학에서 많이 사용되는 동충하초(C. militaris)의 항암 작용에 관한 근거 자료의 제시를 위하여 동충하초 열수 추출물(WECM)의 항암 기전 해석을 시도하였다. 이를 위하여 HepG2 인체 간암세포를 사용하였으며, WECM의 처리에 의하여 HepG2 세포의 증식은 처리 농도의 증가에 따라 매우 억제되었다. WECM 처리에 의한 HepG2 세포의 증식 억제는 암세포의 심한 형태적 변형을 수반하였고, 이는 apoptosis 유도와 연관성이 있음을 DAPI 염색을 통한 apoptotic body 출현의 증가 및 flow cytometry 분석에 의한 sub-G1 기에 속하는 세포 빈도의 증가로 확인하였다. WECM 처리에 의한 HepG2 세포의 증식 억제는 또한 종양 억제 유전자 p53 및 CDKI p21의 발현 증가와도 연관성이 있음을 알 수 있었다. WECM 처리에 의한 apopotosis 유도에서 pro-apoptotic 인자인 Bax의 발현이 전사 및 번역 수준에서 매우 증가하였으며, caspase-3의 활성이 매우 높게 증가되었다. 특히 caspase-3 특이적 억제제인 z-DEVD-fmk로 caspase-3의 활성을 인위적으로 차단시켰을 경우, WECM에 의한 HepG2 세포의 apoptosis 유발에 caspase-3이 중심적인 역할을 하고 있음을 알 수 있었다. 본 연구 결과는 WECM의 생화학적 항암기전 해석을 이해하고 향후 수행될 추가 실험을 위한 기초 자료로서 그 가치가 매우 높은 것으로 생각된다.
종양 억제 유전자 p53은 인간 간암세포 Hep3B에서는 불활성화되어 있다. 베르베린(berberine)은 암세포의 증식을 억제하는 것으로 보고되어 있다. 우리는 베르베린을 처리한 Hep3B 세포에서 세포사멸이 유도되는지를 조사하였고 이 세포사멸이 p53과 DNA methyltransferase의 발현과 연관되어 있는지를 관찰하였다. MTT 분석을 통하여 세포 생존력을 측정하였다. 세포사멸은 각각 Annexin V flow 세포 분석을 사용하여 측정하였다. 베르베린이 처리된 세포에서 DNMT 효소 활성, mRNA 발현, 단백질 발현 정도가 검사되었으며, p53 단백질 발현은 웨스턴 블롯 분석에 의해 검사되었다. 베르베린 처리는 시간 및 용량 의존적으로 Hep3B세포의 세포사멸을 증가시켰다. 베르베린 처리 시 DNMT3b의 활성 정도, mRNA 발현 그리고 단백질 발현 정도가 모두 감소되었다. 이와는 대조적으로, Hep3B에서는 비활성인 p53 단백질의 발현은 DNMT3b의 감소와 동시에 증가했다. ERK의 발현은 변화가 없었으나, P-ERK의 발현은 농도 의존적으로 감소하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 Hep3B 세포에 베르베린의 처리는 DNMT3b의 발현을 감소시켜서 종양 억제 유전자인 p53의 증가를 유도할 수 있고, 이를 통해서 세포사멸을 증가 시킬 수 있다는 것을 나타낸다. 이는 베르베린이 간암 세포의 증식 억제에 효과적으로 작용할 수 있음을 보여준다.
황기를 이용하여 황기균사체를 접종, 배양하여 얻어진 황기균사체 추출액의 간암세포, 유방암세포, 자궁경부암세포 그리고 고형암의 증식에 미치는 영향을 조사하였다. 3가지 암세포의 형태변화 및 증식억제에 미치는 영향은 황기균사체 추출물이 황기추출물보다 효과적인 것으로 나타났으며, 황기균사체를 간암세포에 3 mg/mL로 처리했을 때 65.23%, 유방암세포에 5 mg/mL로 처리했을 때 69.42%의 높은 암세포 증식 억제 효과가 있었다. 자궁경부암세포에서는 황기균사체를 3 mg/mL로 처리했을 때 황기를 처리했을 때보다 암세포 증식억제효과가 23.82%더 높았다. 특히 간암세포와 유방암세포에서 황기균사체 추출물을 처리하였을 때 강력한 암세포 증식억제효과가 있는 것으로 나타났다. 고형암 억제효과에서도 대조군에 비해 황기균사체 추출물이 47%의 고형암 억제효과가 있었고, 황기추출물보다 고형암 억제 효과 10% 더 높았다. 히스타민 유리 억제효과를 측정한 결과 compound 48/80 처리군에 비해 황기추출물은 7.6%, 황기균사체 추출물은 44.6%의 히스타민 분비 억제효과가 있는 것으로 나타났다. 이상의 결과로 볼 때 한방기능성 소재에 균사체 배양기법의 접목으로 효능의 상승과 복합기능을 기대할 수 있겠다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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