The background, evolution, and current status of drug utilization review (DUR) in the developed countries is reviewed. DUR is defined as "an authorized, structured, and continuing program that reviews, analyzes, and interprets patterns of drug usage in a given health care delivery system against predetermined standards". DUR program has been developed to improve the quality of pharmaceutical care and promote cost-effectiveness of drug therapy. DUR provides feedback to physicians on the possibility of adverse effect of their prescription to the patients. DUR is classified retrospective, prospective, and concurrent according to the direction of implementation. Information systems and databases are essential to perform DUR program and DUR study. They could be used to enable physicians to develop more rational prescribing rules from population data that would improve the quality of pharmaceutical care.

연구배경: 본 연구는 신 증후군 환자에서 환상이뇨제(loop diuretics) bumetanide에 대한 이뇨 저항현상이 나타나는지의 여부를 검토하고, 신 증후군 환자에서의 환상이뇨제에 대한 이뇨 저항증의 기전을 밝히기 위하여 약동학/약력학 모델링을 시행하였다. 방 법: 8명의 정상인과 8명의 신 증후군 환자에서 bumetanide 1mg을 1회 경구투여한 후 체액 평형을 유지하면서 혈장 bumetanide의 약동학적 분석 및 bumetanide의 단위 시간당 요중 배설량, 단위 시간당 요량 및 전해질 배설량 측정을 시작하였다. 또한 신 증후군 환자에서의 이뇨 저항증 여부를 검토하기 위해 단위 시간당 유리 bumetanide의 요중 배설량과 요량, 전해질 배설량 등을 약력학적 모델(Hill's model, Emax model, linear model)로 검토하여 그 기전을 추정하였다. 결 과: Bumetanide 경구투여시 약동학적 파라미터는 신 증후군 환자와 정상인 간에 차이를 보이지 않았다. Bumetanide 1회 경구투여 후 24시간동안 요중으로 배설된 bumetanide 총량은 정상인에서 $0.71{\pm}0.09mg$, 신 증후군 환자에서 $0.71{\pm}0.11mg$로 같았고, 정상인 및 신 증후군 환자에서 bumetanide의 총 청소율 및 신 청소율은 차이를 보이지 않았다. 그러나, 신 증후군 환자에서 bumetanide 1mg 경구투여 후 24시간 동안 요량, sodium 이온 및 chloride 이온 배설량은 정상인에 비하여 유의하게 적었다. 24시간동안 요중으로 단위 시간당 배설된 bumetanide 총량 및 유리 bumetanide 양에 대한 요량, sodium 이온 및 chloride 이온의 요중 배설량은 clockwise hysteresis를 보여 양 군 모두에서 bumetanide에 대한 급성 내성(acute tolerance)이 나타났다. 그리고, 신중후군 환자에서 유리 bumetanide에 대한 요량, $Na^+,\;Cl^1$ 배설량의 비는 정상인에 비하여 유의하게 적었다. 급성 내성을 감안하여 이뇨효과의 약력학적 성상 검토시 환자 군에서는 linear 모델, 정상인에서는 Emax 모델 및 linear 모델에 의해 요량, sodium 이온 및 chloride 이온의 단위 시간당 요중 배설량이 잘 설명되었다. 결 론: 신 증후군 환자에서 요량, sodium 및 chloride 이온 배설량의 감소 정도는 bumetanide의 세뇨관내 단백결합에 의한 활성형 유리 bumetanide 요중 배설량에 대한 요량, sodium 및 chloride 이온 배설량이 적어서, 신 증후군 환자에서 bumetanide 저항증은 신세뇨관 내 약물과 알부민의 결합에 의한 유리 bumetanide 농도 저하뿐만 아니라 신세뇨관 내 약물 수용체 수준의 변화로 인한 양적, 질적 약물 반응도의 감소에 기인하는 것으로 사료된다.

연구배경: 일측 신절제술 후 이를 보상하기 위하여 남은 일측신장은 형태학적, 기능적인 변화를 나타낸다. 본 연구에서는 일측 신절제에 따른 신기능 변화에 따른 약물소실의 변화를 평가하기 위하여 일측 신절제술을 시행한 환자에서 netilmicin의 약동학적 변화를 수술 후 3개월까지 경시적으로 분석하였다. 방 법: 수술 후 netilmicin을 투여 받는 42명 (27명 : 일측 신절제술, 15명 : 대조군, 신절제술이 아닌 비뇨기과적 수술)의 환자를 대상으로, $2.5{\pm}0.3\;mg/kg$의 netilmicin을 일일 2회 반복투여 후 수술 1일 전, 술 후 1일, 3일, 7일 그리고 술 후 3개월에는 1회 투여 수 각각 2회의 채혈을 실시하였다. 이로부터 측정한 혈장 netilmicin 농도를 PCNONLIN을 이용하여 1-compartment 모델에 적용하여 약동학적 파라메터들을 산출하였다. 결 과: 일측 신절제술 후 혈장 크레아티닌치의 증가가 전 연구 기간에 걸쳐 나타났으며, 크레아티닌 청소율은 전 연구 기간 동안에 술전에 비하여 감소된 것으로 나타났다. 한편, 일측 신절제 후 산출된 netilmic의 최고농도는 술전에 비하여 유의한 변화가 없었으나, 술 후 7일 째의 netilmicin 최저 농도는 술전의 값$(0.41{\pm}0.11\;mg/L)$에 비하여 2배 정도 증가하였고 이는 술 후 3개월에는 술전의 수치로 회복되었다. Netilimicin의 혈장 청소율은 수술 후 점차로 감소하여 술 후 7일 째에 술전에 비하여 $27.4{\pm}5.8%$ 감소하여 가장 큰 변화를 보였다. Netilmicin의 반감기는 연장되었으며 신절제 후 7일에 술전에 비하여 $48.7{\pm}9.5%$ 연장되어 가장 큰 변화를 보였다. 변화한 혈장 청소율과 반감기는 술 후 3개월 째에는 술전의 수치로 회복되었다. 일측 신절제 후 감소한 netilmicin의 청소율의 퍼센트 변화량은 혈장 creatinine 값과 유의한 상관관계를 나타내었으며 (r= 0.05, p<0.01), 크레아티닌 청소율과도 유의한 상관관계를 보였다(r=0.47, p<0.01). 결 론: 이상의 결과들은 정상적인 기능을 하고 있는 일측 신장을 절제할 경우 변화된 신기능으로 인해 약물소실이 수개월간 영향을 받을 수 있으므로 일측 신절제술 직후 주로 신장을 통해 배설되는 약물 혹은 활성 대사 물에 대해서는 주의깊게 관찰해야하며, 약동학적 지식을 이용한 개별화된 적정요법을 적용하는 것이 필수적인 것으로 사료된다.

연구 배경: 항균제에 대한 병용 요법의 효과를 평가하기 위한 실험실내 방법으로는 checkerboard 적정법, E-test 및 time-kill curve 분석 등이 있다. 그러나 이들 방법은 고정된 항균제 농도에서 실험을 실행하는 단점 때문에 약제 상승 효과(synergistic effect)를 평가하기에는 부적합하다. 본 실험에서는 시험관내 역동 모델을 이용하여 ceftriaxone과 amikacin에 대해 중등도 내성을 보이는 K. pneumoniae를 대상으로 두 약제 사이의 상승효과를 확인 하고자 하였다. 방 법: 대수증식기의 균주 배양액에 최고 혈중 농도가 되도록 항균제를 첨가한 후 syringe pump를 이용해서 생 체내와 같은 약물동력학적 조건을 설정하였다. 시간에 따른 균주수를 측정하여 살균 효과를 분석하였으며, E-test 및 time-kill curve method와의 비교를 통해서 약효 분석 방법으로써의 가치 및 효율성을 평가하였다. 결 과: E-test를 이용하여 분석한 FIC index는 1.0으로 정의상으로는 두 약제 사이에 상승 효과가 없었다. Time-kill 방법 및 시험관내 역동 모델을 이용한 분석은 상승 효과가 있는 것으로 판명되었다. 시험관내 역동 모델에서 ceftriaxone 및 amikacin을 단독 사용한 경우는 균주수를 감소시키지 못하였으나, 병용 요법은 빠른 초기 살균 능력과 긴 성장 지연 효과를 보였다. 결 론: Ceftriaxone 및 amikacin에 중등도의 내성을 보이는 K. pneumoniae에 의한 감염증의 경우 단독요법에서 사용되는 양보다 적은 용량을 병용함으로써 충분히 치료가 가능할 것으로 예측되며, E-test와 같은 전통적인 방법과 시험관내 역동 모델의 조합을 통해서 치료 호과를 효율적으로 예측할 수 있는 분석 체계를 확립할 수 있으리라 생각된다.

연구배경 및 방법 : PAE는 세균을 항생제에 제한된 시간 동안 노출시키고 항생제를 제거한 후에도 세균의 성장은 계속 억제되는 현상을 말하며 항생제의 효과는 항생제가 제거된 후에도 일정기간동안 유지되는 것으로 항생제 투여횟수, 시기 등을 결정하는데 중요한 요소로 알려져 있다. 그러나, 항생제와 균의 종류, 농도, 실험조건 둥에 따라 PAE가 다르고 그 길이가 측정하는 방법에 따라 많은 차이가 있다. 특히, 그람음성균에 ${\beta}$-lactam 항생제에 노출되었을 때의 PAE는 정도의 차이가 아닌 그 존재의 유무에 대해서조차 논란이 있는 실정이다. 또한, 그람음성균에 ${\beta}$-lactam과 aminoglycoside를 병용할 때 PAE가 상승작용이 있는지에 대해서도 논란이 있다. 저자들은 K. pneumoniae를 대상으로 ceftriaxone과 amikacin을 병용하였을 때 PAE가 있는지 알아보기 위하여 전통적인 집락수 측정법과 BACTEC 혈액배양법을 사용하고 이를 비교하였고 병용시 상승작용이 있는지 알아보았다. 결 과: (1) K. pneumoniae에 대한 ceftriaxone과 amikacin의 상승작용을 disk diffusion 방법, checkerboard 방법, time-kill curve 및 E-test 등을 이용하여 확인한 결과 무작용의 상관관계를 보였다. (2) 1배 MIC $(0.03\;{\mu}/mL)$의 ceftriaxone에서 집락 수 측정법으로 측정한 PAE는 -0.4시간이었으나, 4배 MIC $(4\;{\mu}/mL)$의 amikacin에서는 2.7시간의 PAE를 나타냈다. (3) 다양한 농도의 ciprofloxacin에 2시간 동안 노출시킨후 집락수 (y)와 BACTEC 혈액배양기의 GV (x)는 log y=0.0514x+4의 관계가 있었으며(r=0.88, p<0.0001), 이를 이용해 ceftriaxone의 PAE를 보정한 결과 0시간으로 정정되었다. (4) ceftriaxone과 amikacin을 병용하였을때 집락수 측정법에 의한 PAE는 3.4시간으로 상가작용을 보였다. 결 론: (1) BACTEC 혈액배양법을 이용한 PAE의 측정결과 K. pneumoniae에 대한 ceftriaxone의 PAE는 집락수 측정법에 의해 과소평가 되어있음이 확인되었고 실제적으로는 PAE를 나타내지 않았다. (2) ceftriaxone이 PAE가 없는 이유는 filament를 형성하기 때문이 아니고 본래 PAE가 없는 것으로 추론된다.

연구배경 : 간기능은 심하게 진행되기 전까지는 단백합성기능, 배설기능, 약물대사기능 등이 잘 보존되며, 고추출율 약물은 저추출율 약물에 비해 약물 대사능과 간기능의 장애 정도간에 더 밀접한 상관관계가 있음이 알려져 있다. 선택적 ${\beta}_1$-adrenoceptor 길항제인 metoprolol은 주로 간에서 대사되며 경구투여시 1차통과효과(first pass effect)가 큰 고추출율 약물로, metoprolol의 ${\alpha}$-수산화 대사는 간장의 CYP2D6 활성도를 측정하는데 이용되고 있다. 따라서 본 연구에서는 비교적 진행된 간기능 장애를 지닌 modified Child-Pugh class B군과 C군에 해당하는 만성 간질환 환자에서 metoprolol 및 ${\alpha}-OH$ Metoprolol의 약동학적 성상을 대조군과 비교함으로써, 간기능 장애정도에 따른 약물대사능의 변화(특히 CYP2D6 활성도의 변화)를 규명하고자 하였다. 대상 및 방법 : 정상대조군 피험자 8명과 modified Child-Pugh class B군 9명 및 C군 7명을 대상으로, metoprolol 50 mg을 경구로 일회투여후 경시적으로 혈장과 요중 metoprolol 및 그 대사체인 ${\alpha}$-OH metoprolol의 농도를 관찰하였다. Metoprolol 및 ${\alpha}$-OH metoprolol의 혈장과 요중 농도는 형광검출기를 이용하여 HPLC로 측정하였으며, 약동학적 파라미터는 noncompartmental 분석법으로 산출하였다. 결과 : Metoprolol의 약동학적 변수중 $C_{max},\;T{max},\;t_{1/2{\beta}}$, $ACU_{0-12hr}$가 환자군과 대조군간에 통계적으로 유의한 차이를 나타내었으며 , ${\alpha}$-OH metoprolol에 대해서는 $C_{max}$와 $T_{max}$가 두 군간에 통계적으로 유의한 차이를 나타내었다. 환자들을 modified Child-Pugh class B군과 C군으로 나누어 비교시에는 약동학적 파라미터들에 차이가 없었다. 결 론 : 본 연구결과 정상대조군의 metoprolol 혈장농도곡 선하면적은 만성 간질환 환자군의 약 35%였으므로, 만성 간질환 환자에서 metoprolol의 초기용량은 정상인의 약 3분의 1 용량으로 시작하고 유지용량은 각 환자의 임상반응에 따라 조정하는 것이 바람직할 것으로 사료된다.

연구배경 : Helicobacter pylori에 감염된 소화성 궤양에서 항생제를 이용한 제균 치료는 적극 시행되고 있으나, 가장 중요한 항생제 선택에는 아직 논란이 있다. 이에 연구자는 H. pylori가 감염된 상부 위장관 환자에서 H. pylori를 배양하여 항생제에 대한 감수성 검사를 시행하였다. 방 법 : 1998년 3월부터 1998년 9월까지 가톨릭대학교 의과대학 부속 병원에 상부 위장관 증상을 주소로 내원하여 내시경을 시행한 환자중 H. pylori에 감염된 환자 47명을 대상으로 하였다. 대상 환자는 만성위염 13명, 위궤양 11명 십이지장궤양 23명으로 남자 33명, 여자 14명이며, 평균 연령은 44.6${\pm}$11.25(26세-68세)세 였다. 대상 환자는 내시경 및 조직 생검을 시행하여 vortex를 이용하여 강하게 흔들어 상층액 200 ul를 혈액 한천 배지에 도말한 후 10% $CO_2$와 습도 95%의 조건으로 보정된 $CO_2$ 배양기에서 $37^{\circ}C$로 72시간 동안 배양하였으며, 혈액 한천 배지는 Glaxo selective supplement A를 이용하였다. H. pylori 집락이 나타나면 3회 계대 배양하여 순수 분리한 후 amoxicillin, tetracyclin, metronidazole, clarithromycin에 대한 감수성 검사를 시행하였다. 감수성 검사는 원판 확산 검사와 E-test를 병행하였다. 결 과 : (1) 배양 성공률은 58.8%였다. (2) H. pylori의 항생제에 대한 감수성 검사 47예에서 amoxicillin 43예 (91.5% ), tetracyclin 36예 (76.6% ), metronidazole 25예 (53.2% ), clarithromycin 36예 (76.6%)에서 항생제에 감수성을 보였다. (3) 47예의 대상 환자중 3예(6.4%) 에서 4가지 항생제 모두에 내성을 보였다. 결 론 : H. pylori 균주에 대하여 감수성 검사를 조사한 결과 우리 나라 에서는 amoxicillin에 대한 저항균이 처음으로 발견되었고, clarithromycin에 대한 저항균도 다른 나라보다 많았으며, metronidazole에 대한 저항균이 매우 많았다. 향후 4가지 항생제 모두에 내성을 보인 균주에 대한 치료 약제의 연구가 필요 할 것으로 생각된다.

연구배경 : 제약기술의 발전으로 인한 활발한 신약 개발은 다양한 형태의 약물요법을 가능케 하였으나, 동시에 부적절한 약물 처방의 가능성도 증대시켜 왔다. 최근 약물요법의 수준을 향상시키기 위하여 DUR의 필요성이 커지고 있고, 선진국에서는 각 국가나 사회가 처한 상황에 맞는 프로그램을 개발하여 적용하고 있다. 아직 이러한 개념과 방법론이 도입되지 않은 한국에서 우선적인 DUR 적용대상으로 스테로이드제를 선택하였다. 방 법 : 의료보험관리공단의 피보험자 및 피부양자로서 1993-1994년의 2년간에 걸쳐서 부산광역시에 거주하는 65세 이상의 노인 23,649명에 대한 약물역학연구를 실시하였다. 연구대상은 연구기간 중에 1회 이상 입원치료를 받은 적이 있는 남녀노인들이었다. 분석대상자료는 의료보험관리공단에 청구된 진료명세서에 기록되어 있는 약물처방정보를 직접 입력하여 구축한 데이터베이스와 공단에 전산입력되어 있는 병명코드를 이용하였다. 연구대상약제는 경구용 스테로이드 5종과 주사용 스테로이드 7종이었다. 결 과 : 연구기간 동안에 입원 환자는 총 3,642명이었으며, 이들 중에서 1,168명(32.1%)이 스테로이드제를 처방받았다. 병원의 등급간 비교에서는 2차 병원에서는 3차 병원들보다 경구용 약제에서는 triamcinolone, 주사용 약제에서는 dexamethasone이 더 빈번히 처방되었음을 알 수 있었다. 환자의 연령에 따른 스테로이드약물 처방률은 유의한 차이가 없었으며, 질환군에의한 분류에서 신경계 질환에서는 90.5%의 스테로이드 처방률을 보여서 가장 높았고, 감염, 종양, 내분비계, 신경계, 순환기, 호흡기, 소화기, 비뇨생식기, 근골격계 및 기타의 다른 9개 질환군에서는 14.2-36.0%의 처방률을 보였다. 종양성 질환에서는 주사용 제제, 감염성 질환에서는 경구용 제제가 각각 더 많이 처방되어 질환의 특성에 따라 약물의 사용 양상이 영향을 받는 모습을 관찰할 수 있었다. 결 론 : 본 연구를 통하여 병원의 규모와 기능에 따라 스테로이드계의 처방양상이 유의하게 차이가 있음을 확인하였고, 질환별로는 신경계 질환에서 가장 빈번하게 스테로이드 처방이 시행되고 있음을 확인하였다. 향후 노인환자를 대상으로 한 스테로이드제의 표준처방의 개발을 위한 연구가 수행되어야 할 것으로 사료된다.

OBJECTIVE : Nonsteroidal antiinflammatory drugs(NSAIDs) are widely used in the treatment of a number of arthritic conditions or lumbago, but gastrointestinal lesions have often limited their clinical utilization. Zaltoprofen is a new propionic acid derivative provided with marked antiiflammatory, antiarthritic, analgesic and antipyretic activities in previous Japanese clinical trials. A comparative, randomized, double blind clinical trial was designed to assess the efficacy, tolerability and safety of zaltaprofen(ZP) compared to ketoprofen(KP) in the treatment of lumbago. MATERIALS AND METHODS : A total of 191 adult patients (66 males and 125 females) suffering from lumbago participated in this double-blind, multicenter trial of 25-weeks duration. Using the randomization table, 96 patients(ZP group) were treated with 3 tablets daily of Zaltoprofen 80mg and placebo for 2 weeks; the other 95 patients(KP group) took 3 tablets daily of Ketoprofen 50mg and placebo for 2 weeks. The therapeutic efficacy was assessed using parameters, measured in baseline conditions and after 7, 14 days of treatment : 1) Subjective pain scale measured using visual analogue scale 2) Objective range of motion (Flexion, extension, abduction and rotation). The safety was assessed by : 1) Appearance during the study of subjective and objective side effects 2) Laboratory tests performed before study commencement and at the end of the therapy. The parametric and non-parametric data were analysed statistically using t-test, paired t-test, repeated measures of ANOVA and Chi-square test. RESULTS : Therapy with ZP or KP produced a marked improvement in subjective pain scale and objective range of motion in both groups of patients (p<0.0001 and p<0.05). But No statistically significant differences were observed between the two groups. 20 of 96 patients (20.83%) treated with ZP and 37 of 95 patients (38.95% ) treated with KP had side effects. 20 patients treated with ZP and 34 patients treated with KP had the gastrointestinal complaints. But the side effect was short-lasting and was disappeared a few days after discontinuation of therapy. The laboratory tests in both groups showed no statistically significant variations. CONCLUSION : Zaltoprofen provides an excellent therapeutic weapon for the treatment of lumbago. It possesses a marked analgesic activity and induces a satisfactory improvement of the range of motion and is generally equivalent to that achieved with ketoprofen. On the other hand, the frequency of side effects in zaltoprofen group is lower than that of ketoprofen group.