배경 : 최근 국내에서 시판되는 cyclospo-rine연질 경구제제인 네오프란타(한미약품)의 생체이용율을 비교검토하기 위하여 대조약인 산디문 뉴오랄(한국 산도스사)과 생물학적 동등성시험을 실시하였다. 방법 : 20-40세되는 건강한 지원자 24명을 대상으로 라틴방격법으로 2회에 걸쳐 cyclosporine 175mg을 무작위 교차투여하였다. 약물투여전 및 투여후 24시간까지 총 13회 채혈하여 전혈내 cyclosporine농도를 방사면역법으로 측정하였다. 결과 : 생체이용율의 지표로 대조약 산디문뉴오랄과 시험약 네오프란타의 곡선하농도(AUC), 최고혈중농도(Cmax) 및 최고혈중농도 도달시간(Tmax)을 분산분석한 바 대조약과 시험약사이에 유의한 차이가 없었으며 각각의 평균치 차이는 8.31%, 2.58% 및 -4.73%로서 20%이내이었다. 또한 시험약의 AUC, Cmax 및 Tmax의 신뢰한계는 동등성 기준을 만족시켰다. 결론 : 이상의 결과로 보아 시험약 네오프란타는 기준약 산디문뉴오랄과 비교하여 생물학적으로 동등하다고 인정된다.

연구배경 : CBZ의 자가대사유도를 평가하는 다양한 방법들을 이용하여 한국인에서 CBZ의 자가대사유도 및 그 정도를 평가하였다. 방 법 : 동일한 피험자에 400mg의 CBZ을 경구로 1회 투여 후 약동학적 연구를 시행하고 2주간의 휴약기간을 거친후 다시 일일 200mg의 CBZ을 2주간 반복 투여하면서 CBZ의 일일 최저농도의 변화를 관찰하고 최종투약 후 다시 약동학적 연구를 시행하는 방법으로 진행하였으며, 이 과정에서 혈액 및 뇨의 CBZ 및 대사산물들을 측정하여 각각 약동학적 분석을 시행하고 이로부터 1회 투여시와 반복투여시의 결과를 비교 분석하였다. 결 과 : CBZ 200mg을 반복투여시 자가대사유도로 인한 일일 최저 혈장 CBZ의 농도감소는 2주 후까지 지속되었으며 이때 측정된 CBZ 농도는 대사유도가 없다는 가정하에 예측되는 농도의 53.9%에 불과하였다. 반복투여 후 CBZ의 청소율은 1회 투여후의 평균 21.1ml/h/kg에서 35.1ml/h/kg로 증가하였으며 소실반감기는 평균 48.3 시간에서 27.0시간으로 현저히 감소하였다(p<0.01). CBZ-E/CBZ 및 trans-CBZ-diol/CBZ의 AUC 비는 각각 평균 0.09 및 0.07에서 0.15 및 0.13으로 현저히 증가하였으며, 24시간 뇨로 배설된 투여 용량 기준 CBZ-E 및 trans-CBZ-diol의 양은 1회 투여시에 비해 반복투여시 각각 260.7 및 804.3%씩 증가하여 CBZ의 증가율 48.3%와는 현저한 차이를 보였다(p<0.01). 결 론 : 이상의 연구결과는 한국인에서 CBZ의 자가대사유도가 현저하게 발생함을 제시하고 있으며, 따라서 CBZ 투약 초기 및 용법의 변경시에는 자가대사유도의 시기 및 그 정도를 고려한 적정약물용법의 조정이 필요할 것으로 사료된다. 감사의 글 : 약물농도 측정과정에서 필요한 CBZ-E 및 trans-CBZ-diol의 표준물질을 제공해주신 한국 썰 시바-가이기에 감사를 드립니다.

배경 및 연구목적 : 저자들은 최근의 임상시험에서 주 결과변수로서 비중이 커지고 있는 삶의 질 (quality of life)을 측정하는 도구 중 하나인 '일반적 심리상태 설문지(PGWBI)' 한글 번역판의 신뢰도를 평가하였다. 연구 대상 및 방법 : 영문판 PGWBI를 영어 및 한국어에 능통한 2인이 한글로 번역하고, 이를 다시 영문판을 모르는 제 3 자에 의해 영문으로 번역한 후(back-translation), 이들 원본, 번역본, 재번역본간의 비교를 통해 문화적 차이, 어의의 미묘한 뉘앙스 등을 고려하여 최종 한글판을 작성하였다. 영어와 한국어를 모두 이해하는 25 - 49세의 건강한 남녀 각 29명씩, 총 58명을 대상으로 2 - 6시간의 간격을 두고 영문판과 한글판 (1회)에, 다시 2일의 시차를 두고 한글판 (2회) 설문지에 자가 응답하게 하였다. 연구결과 : 불안, 우울, 안녕감, 자기조절, 일반적 건강, 생동감 등의 5대 영역별로 영문판, 한글판 (1회), 한글판 (2회) 설문의 Cronbach's alpha는 각각 $0.45{\sim}0.81$(총점 0.96), $0.59{\sim}0.88$(총점 0.97), $0.65{\sim}0.90$(총점 0.98)의 값을 보였고, 설문횟수가 증가함에 따라 상승하는 경향을 나타냈다. 영문판과 한글판(1회), 한글판(1회)과 한글판(2회) 설문사이의 급내상관계수는 각각 $0.78{\sim}0.91$(총점 0.93), $0.66{\sim}0.77$(총점 0.78)로 나타났다. 결 론 : 한글판 PGWBI는 비교적 높은 내적일치도와 일간 신뢰도(interday reliability)를 갖는 삶의 질 측정도구이다.

Background : Analysis of variance of the intraindividuals with the ICG-Rmax and the per rectal thallium-201 liver scan (shunt index) is a way to find out their reproducibilities and also raises their utilities. Thus, it is considered as a facilitating evaluation of the drug effects in developing the remedies for the chronic liver disease. Method : The ICG-Rmax and the per rectal Thallium-201 liver scan (shunt index) were taken 3 and 4 times at week intervals for each 16 HBsAg healthy carrier confirmed by a liver biopsy. ANOVA was used as statistical method. Result : 1) The mean ${\pm}$ standard deviation of the shunt index and ICG-Rmax were $0.24\;{\pm}\;0.10$, $3.59\;{\pm}\;1.74\;mg/kg/min$. 2) The variance of the individuals in the whole group was calculated as 0.001 (p=0.884) with the shunt index, so there was no statistical significance. Also, there were no statistical significances in the male group (0.004, p=0.794) and the female group (0.0002, p=0.934). 3) The variance of the individual in the whole group was calculated as 9.127 (p=0.027) with the ICG-Rmax, so there was statistical significance. Additionally, there was statistical significance in the male group (6.573, p=0.032) but, not in the female group (3.755, p=0.401). 4) In shunt index, l1/16 patients lie between mean ${\pm}$ 1SD, and 15/16 patents lie between mean ${\pm}$ 2SD. In ICG-Rmax, 2/16 patients and 14/16 patients respectively. Conclusion : According to the results of the tests mentioned above, the reproducibility of the Thallium-201 liver scan is high but the that of ICG-Rmax is relatively low, compared to the former.

연구배경 : Nilvadipine은 dihydropyridine계의 칼슘길항제로 동물 및 임상연구에서 혈관에 대한 특이성이 nifedipine에 비해 높으며 정맥 투여 시 관혈류 증가 및 혈압 강하 작용이 nifedipine 및 nicardipine에 비해 보다 소량으로 작용시간이 길다는 것이 확인되었다. 본 연구는 경도 또는 중등도의 본태성 고혈압으로 진단된 환자군에 대하여 nilvadipine의 혈압 강하 효과와 부작용 등을 평가하기 위해 기존에 그 효과 및 안정성에 대하여 널리 알려진 diltiazem을 이중 맹검법을 이용하여 비교 평가 하였다. 방 법 : 경도 내지 중등도의 고혈압 환자 66명을 무작위로 nilvadipine 치료군과 diltiazem 치료군으로 33명씩 분류하여 위약 투여 2주에 이어 8주간 치료제를 투여하였다. 혈압 강하 효과를 측정하기 위하여 위약 투여 전후 및 치료제 투여 4주째와 8주째 혈압 및 맥박을 측정하였다. Nilvadipine은 아침과 저녁에 4mg을 하루 2번 투여하였고 점심에 위약을 투여하였다. Diltiazem은 30mg을 하루 3번 투여하였다. 결 과 : Nilvadipine을 투여 후 수축기 혈압 (위약 : $171\;{\pm}\;18\;mmHg$, 4주 투여 후 : $152\;{\pm}\;20\;mmHg$, 8 주 투여 후 : $148\;{\pm}\;15\;mmHg$)과 이완기 혈압 (위약 $105\;{\pm}\;11\;mmHg$, 4 주 투여 후 : $94\;{\pm}\;8\;mmHg$, 8주 투여 후 : $94\;{\pm}\;8\;mmHg$)이 의미있게 감소하였다. Nilvadipine과 diltiazem의 혈압강하 정도는 임상적으로 큰 차이가 없었다. 이완기 혈압은 nilvadipine이 조금 더 감소시키는 경향을 보였으나 차이가 매우 작기 때문에 임상적으로는 의미가 없는 것으로 보인다. 이완기 혈압을 10mmHg 이상 강하시키거나 치료 후 이완기 혈압이 90mmHg 이하가 되는 경우를 강하효과가 있다라고 판정하는 경우 nilvadipine과 diltiazem의 강하효과는 각각 67%, 52%의 환자에서 보였다. 부작용 발현율은 nilvadipine을 사용하는 경우 15%의 환자에서 경미하게 발생하였다. 결 론 : Nilvadipine은 경증 혹은 중등도의 고혈압 환자에서 효과적인 혈압 강하 효과를 보였으며 사용 중에 심각한 부작용은 없었다.

연구배경 : Barnidipine은 최근에 새롭게 개발된 dihydropyridine계 칼슘 통로 차단제로 말초혈관 평활근에 선택적으로 작용하여 혈압강하 작용을 나타낸다. 저자들은 신장질환이 동반된 고혈압 환자에서 barnidipine의 강압 효과와 부작용 및 신장 기능에 미치는 영향을 알아보고자 하였다. 방 법 : 1995년 6월부터 1995년 11월까지 연세대학교 의과대학 부속 세브란스병원 신장내과 외래에 내원한 환자중 신장질환이 동반된 고혈압 환자 30명을 대상으로 4주간의 관찰기 후에 barnidipine 5mg을 투여후 혈압이 149/89mmHg이하로 내려가지 않은 경우 또는 관찰기 종료시의 혈압과 비교하여 20/10mmHg 이상의 강압이 얻어지지 않는 경우는 2주 간격으로 5mg씩 15mg까지 증량하였다. 혈압과 맥박 및 부작용은 2주 간격으로 문진 및 이학적 검사로 이상 유무를 관찰하였고, 치료 전후의 신기능 및 혈액화학적 검사를 위해 BUN, creatinine, AST, ALT, alkaline phosphatase, total cholesterol, uric acid, calcium, phosphate, sodium, potassium, total $CO_2$ content, fasting glucose, total protein, albumin, 일반 요화학 검사, 24시간 요단백 및 sodium 배설량, 혈청 renin과 aldosterone을 측정하였다. 결과 : Barnidipine투여 전후의 강압 효과를 알아보기 위해 관찰기 최종 2시점의 혈압의 평균 $158.0{\pm}13.2/101.8{\pm}7.1mmHg$에서 치료기 최종 2시점의 혈압의 평균 $139.9{\pm}8.5/85.5{\pm}7.5mmHg$로 통계적으로 유의하게 혈압이 감소하였고(P<0.05), 30예중에서 28예(94%)에서 하강(good)이상의 강압효과를 보였다. 맥박수, 신기능, 24시간 요단백 및 sodium 배설량, 혈청 renin과 aldosterone, 혈청전해질, 요산과 간기능 검사상 barnidipine투여 전후에 별다른 차이를 보이지 않았다. 총 cholesterol과 alkaline phosphatase는 통계적으로 유의한 증가 소견을 보였으며 임상적인 의미를 두기는 어렵다고 생각되나 향후 추시가 필요할 것으로 생각된다. Barnidipine의 부작용으로는 전체 30예중 5예(16.7%)에서 발생하였고, 안면 홍조 4예(13.3%), 심계항진 4예(13.3%), 두통 2예(6.7%)로 발생하였으나, 모든 예에서 증상이 경미하였고 투약을 중지 할 필요는 없었다. 결 론 : 이상의 결과로 barnidipine은 신질환이 동반되어 있는 고혈압 환자에서 신기능의 악화없이 사용할수 있는 부작용이 적고 강압 효과가 뛰어난 칼슘 통로 차단제로 생각된다.

연구배경 : B형 간염 바이러스에 대한 백신은 이미 1980년대 초부터 혈장유래 백신이 개발되었고, 1986년에는 유전공학적인 방법으로 yeast를 숙주로한 백신이 개발되어 이용되고 있다. 기존의 Saccharomyces cerevisiae를 이용하여 생산되는 유전자 재조합 B형 간염백신의 단점인 낮은 생산성과 불안정한 plasmid stability를 개선하여 3-4배정도 생산성을 향상시키고 hyperglycosylation을 극복한 Hansenula polymorpha 유래 2세대 간염백신인 헤파박스-진은 이미 동물실험을 통하여 면역원성 및 안전성에 대한 검증이 이루어졌다. 이에 본연구는 침판지에서의 전 임상시험 결과 $20\;{\mu}g$의 HBsAg 투여시 감염방어 효과가 증명된 HC-II B형 간염백신을 성인용량의 반인 0.5 ml $(10\;{\mu}g)$을 신생아에 접종하여 면역원성 및 안전성을 확인하고자 하였다. 대상 및 방법 : 1995년 5월부터 1995년 9월까지 경상대학교 병원 신생아실에서 태어난 정상아를 대상으로 하였다. 피험자의 선정기준으로는 경상대학교 병원에서 태어난 건강한 신생아로 분만전 산모의 HBsAg검사가 음성이며, 제대혈액의 sGOT가 140 u/L이하, sGPT가 50 u/L이하, gamma GTP가 193 u/L 이하인 경우로 하였다. HG-II의 투여량은 1회 0.5 ml$(10\;{\mu}g)$을 0, 1, 6개월 접종방식으로 3회에 걸쳐 대퇴부에 근육주사하여 마지막 접종완료 한달 후 항체검사를 실시하여 anti-HBs 항체 생성 여부를 확인하였다. 결 과 : 60명의 신생아가 생후 첫 B형 간염 예방접종으로 HG-II를 접종받았다. 이중 9명이 HG-II 간염백신 임상 기준에 맞지 않아 탈락하여 임상기준에 맞는 임상례는 51명이 되었다. 이중 4명이 중도에 탈락했는데 1명은 HG-II 두번째 접종 부터 거부하였으며, 3명은 세 번째 접종후 항체검사를 위한 채혈을 거부하였다. 최종 47명이 3번의 HG-II 예방접종 및 항체 검사까지 완료하였다. 이들 47명의 anti-HBs 항체가는 21.7 mIU/ml에서 192 mIU/ml의 범위에 있었으며, 중앙값은 115.71 mIU/ml, 기하평균은 105.1 mIU/ml이었다. 모든 피험자에서 검사치가 10 mIU/ml 이상으로 방어효과가 있는 항체가를 보였다. 1명에서 생후 6개월때 세 번째 HG-II 예방접종을 맞은 후 2일 동안 $38.8^{\circ}C$까지의 열이 관찰되었다. 이때 세 번째 디피티 및 소아마비 예방접종과 동시에 이루어졌는데 당시 디피티 접종자리에 발적 및 경결이 관찰되었고 HG-II 접종부위는 아무 변화가 없어서 이 발열은 디피티 예방접종에 의한 것으로 생각되었다. 발열은 특이 치료없이 2일 후에 가라앉았다. 그외에 특별히 관찰된 부작응은 없었다. 결 론 : 기존의 유전자 재조합 백신의 제조과정과는 다른 새로운 숙주인 H. polymorpha를 이용하여 생산 수율이 증가한 새로운 유전자 재조합 B형간염 백신인 HG-II의 면역원성 및 안정성을 확인하기 위한 제 III 상 임상시험을 신생아에서 0, 1, 6개월 방식으로 시행하여 HG-II 백신은 높은 면역원성을 가지고 있으며 안전하다는 것을 확인하였다.

연구배경 : 비스테로이드계 소염진통제인 ketoprofen은 짧은 반감기로 인한 잦은 경구투여 회수와 소화기 부작용 등이 문제가 되어 투여회수와 전신부작용을 줄일 수 있는 경피흡수첩포제의 개발이 유리한 약물이다. 본 연구에서는 국내 개발 ketoprofen 경피용 첩포제인 $Kefen^{\circledR}$ plaster의 약동학적 특성과 피부자극성을 검토하고자 하였다. 방법 : 15명의 신, 심 및 간기능이 정상인 건강인 피험자를 대상으로 plaster 부착 전과 24시간 부착 기간동안 10회의 채혈과 제거 후 6시간 동안 5회의 채혈을 시행하였다. 혈장 ketoprofen 농도는 고성능 액체크로마토그래피법을 이용하여 측정하였고 Plaster내 잔류량 측정으로 흡수량을 구하였고 약동학 특성은 compartment와 non-compartment model로 분석하였다. 피부자극성은 plaster 부착전과 24시간 부착후 1시간과 6시간 후에 transepidermal water loss와 laser doppler flowmeter를 이용한 표재성혈류의 변화를 측정 하여 검토하였다. 결 과 : Ketoprofen의 흡수량은 $11.21\;{\pm}\;3.09\;mg$(평균 ${\pm}$ 표준편차)였고 이는 30mg 용량 plaster의 37.4%에 해당하였다. 혈장 ketoprofen은 부착 후 6 내지 14 시간에 최고농도인 164.6 ng/ml에 도달하였다. 분포용적은 $0.44\;{\pm}\;0.26\;L/kg$, 반감기는 $2.44\;{\pm}\;0.48$시간이었으며 평균 청소율은 $0.06\;{\pm}\;0.02\;L/hr/kg$이었다. 초기의 9.9시간 동안 $3.95\;{\pm}\;1.84\;mg$가 빠른 흡수속도로 흡수되었고 총농도 곡선하면적은 $3.17\;{\pm}\;1.55\;{\mu}g/hr{\cdot}ml$ 이었다. 이들 약동학 파라메터로 예측된 매 12시간 간격으로 부착시의 평균 혈장농도는 171 ng/ml이었다. $Kefen^{\circledR}$ plaster는 24시간 부착시 피부의 유의한 자극을 보이지는 않았다. 결 론 : 이상의 결과로부터 ketoprofen 경피흡수제인 $Kefen^{\circledR}$은 부착 후 24시간까지 지속적으로 흡수를 보이며 상당한 농도에 도달하는 제제로 24시간 동안 피부 부착시에도 유의한 피부자극을 보이지 않았다. 비록 최종적으로 적응증 환자에서 그 유효성이 확인되어야 할 것이나 $Kefen^{\circledR}$의 약동학 특성으로 볼 때 $Kefen^{\circledR}$은 매 12 내지 24시간 부착시 임상적 치료효과를 보일 것으로 기대되었다.

연구배경 : Fentanyl은 중추신경계의 통증 수용체에 작용하여 흡입마취제의 요구량을 낮출것으로 생각한다. 본 연구의 목적은 수술전과정에 걸쳐 fentanyl투여에 따른 운동 및 자율신경 반응의 유무로 enflurane의 MAC을 결정하기 위함이다. 방 법 : 하복부 수술을 시행받는 20명의 여자환자를 대상으로 하였고, fentanyl을 투여하지 않은 군을 1군, fentanyl혈중농도 1ng/ml로 유지한 군을 2군으로 하여 무작위로 분류하였다. fentanyl혈중농도 1ng/ml로 유지하기 위해 유지투여율을 계산한 도표를 이용하여 fentanyl을 일정하게 투여하였다. 자극에 대한 반응유무를 결정하기 위해 호기말 목표 enflurane농도로 15분간 유지하여 평형을 얻었다. 복막봉합후 enflurane의 호기농도를 감소시키면서 명령에 반응을 보이는 농도를 관찰하여 "각성 농도"로 정하였다. MAC값들은 up-down방법과 로짓 회귀분석에 의해 결정하였고 용량-반응곡선을 함께 그렸다. 결 과 : 1군에서 로짓 회귀분석(up-down방법)으로 구한, 후두경, 기도삽관, 피부절개, 복막절개 및 견인기 설치 그리고 마취유지 동안에 복강내 수술조작의 MAC은 각각 2.22(2.3), 3.02(3.0), 2.41(2.4), 2.17(2.2), 0.78(0.9)이었고, 2군에서는 각각 0.35(0.6), 0.96(1.0), 0.99(1.2), 1.30(1.3), 0.94(1.1)이었다. fentanyl투여로 인한 MAC감소는 후두경, 기도삽관, 피부절개, 복막절개 및 견인기 설치 등의 자극에서 각각 85%, 70%, 60%, 40%였으며 마취유지 동안에 복강내 수술조작에 대한 MAC감소는 없었다. 결 론 : Fentanyl의 투여는 전신마취의 요소인 통증차단을 담당함으로써 enflurane의 MAC을 감소시킨 것으로 생각한다.

노인 환자의 약물요법은 노인에서만 볼 수 있는 여러 특성 때문에 복잡하므로 환자마다 임상약리학적 원칙에 입각하여 시행되어야 한다. 연령이 증가함에 따라 나타나는 생리적 변화는 체내에서의 약물동태에 영향을 미치게 되며 이런 변화는 여러 가지 많은 질환이나 유전적 및 환경적 요인들과 연관되어 있으므로 이를 일반화하기는 쉽지 않다. 또한 노인에서 약물의 작용부위가 어떻게 변화하는지 등의 약력학적 특징은 별로 밝혀지지 않았다. 이제까지 노인환자에 대한 약물요법의 효과나 발생할 수 있는 부작용에 관하여는 알려지지 않은 부분들이 많았으나, 최근 노인 인구가 증가하고 있는 추세를 감안할 때, 노인에서의 약물요법은 점차, 그 비중이 커질것이므로 임상의들에게는 이에 대한 폭 넓은 이해가 필요하다고 하겠다.

Do we need clinical pharmacology in children? Are children really different from adults in pharmacokinetic as well as pharmacodynamic responses? Should we conduct clinical trials in children? These are the questions frequently asked when we talk about drug uses in children. Especially in dealing with the ethical problems in clinical trials involving special age groups, there have been myriad different viewpoints about the pros and cons. The answer really lies in acknowledging that children, especially younger ones such as newborns, including premature babies, and infants, are not just a diminution of adults, but a dynamically evolving being with so much variation in structure and function that lest we study and treat them separately, we are placing ourselves in a difficult position where our clinical practice cannot be justified. No doubt clinical pharmacology is necessary in children, because children need medicines. If we were to use medicines in children, we have to know the exact dose to be administered, what the fate of that drug would be in the body, what the effect of the drug on the body will be, and what kinds of adverse events may occur and be expected, as in adults. Although it is generally recognized that there exist pharmacokinetic and pharmacodynamic differences, only limited works on these aspects in children have been advocated because of various reasons such as ethical controversies and the question whether investment into these would be profitable. Would it be ethically acceptable to use in children without proper controlled clinical trials drugs that are well-studied and proven safe in adults, considering the fact that clinical pharmacology in children is different, at least in part? Or should we perform studies on children who will not benefit directly from the results of the study? Would you expose your own children to investigational new drugs? How do we weigh risk and benefit? The questions are difficult to answer. Nevertheless, the pediatricians and clinical pharmacologists in the world have been under increasing pressure that calls for the proper clinical trials in children. FDA and American Academy of Pediatrics in USA, as well as pediatric societies in Britain and Europe, encouraged these studies to be performed and set the guidelines as early as in 1977. After almost 20 years of neglect, the pediatric clinical pharmacology has got attention just recently. And FDA is trying to resolve problems hindering the efficient execution of clinical trials in children. Therefore, it is evident that, as we should realize interindividual variations even in adults and try to optimize drug therapies for individual patients, we also should respect the different needs to be satisfied treating children.