In vivo Evaluation of a Novel ${\beta}-Lactam$ Antibiotics, YH-487

새로운 ${\beta}-Lactam$계 항생물질 YH-487의 in vivo 항균활성

A novel compound, named YH-487, was synthesized by attaching the thiol and aminothiazole residue to $C_3$ and $C_7$ position of 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA). The therapeutic efficacy on infected animals, pharmacokinetics in vivo and the effect on intestinal microflora of YH-487 were examined. The pharmacokinetics of YH-487 were similar to that of cefotaxime, a third generation ${\beta}-lactam$ antibiotics, in rat. Upon in vivo administration, YH-487 was predominantly delivered to kidney, and mostly excreted through kidney without making any metabolites. The therapeutic efficacy of YH-487 to animal infected with E. coli was three times and twenty times higher than that of cefotaxime and cefotiam, respectively, In vivo administration of YH-487 to Sprague-Dawley rats significantly decreased the population of intestinal gram negative species such as Enterobacteria and Barteroides. However, no significant changes were obseved in gram positive species such as Lactobacillus, Bifidobacteria and Staphylococcus. In addition, continuous administration of YH-487 did not increase the possibility to induce resistant strains in intestinal microflora.

Cephem계 항생물질의 기본 구조인 7-aminocephalosporanic acid (7-ACA)의 $C_3$ 위치에 thiol기를 도입하고 $C_7$ 위치 aminothiazole기를 결합시킨 신규 화합물(YH-487)에 대한 감염치료효과, 체내동태 그리고 이의 투여에 의한 흰쥐의 장내균총들의 영향에 관하여 검토한 결과, YH-487을 흰쥐에 꼬리정맥을 통하여 20mg/kg으로 투여시 혈중 최고농도 등 체내동태는 제 3세대 ${\beta}-lactam$계 약물인 cefotaxime 등과 유사한 결과를 보였으며 장기조직으로의 이행성은 신장으로의 이행율이 가장 좋았고 배설은 신장 배설 타입이었으며 배설된 약물은 체내의 대사에 의한 변화를 받지 않았다. 또한 YH-487의 대장균 감염증에 대한 치료효과는 cefotaxlme의 3배, cefotiam의 약 20배 정도 높았다. 한편 YH-487의 투여에 의한 흰쥐의 장내 균총의 변화는 Enterobacter와 Bacteroides속 등 Gram 음성 세균은 투여 후 균수가 크게 감소 하였으나 Lactobacillus, Bifidobacterium과 Staphylococcus속 등 Gram 양성 세균은 영향을 받지 않았다. 또한 YH-487을 연속 투여한 후 분리한 균주의 항균활성은 투여전의 균주와 차이가 없어 내성균의 출현 가능성이 낮았다.