• Biomolecules & Therapeutics
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• 제21권1호
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• pp.29-34
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• 2013

The tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis-inducing ligand (TRAIL) is a member of the tumor necrosis factor family of cytokines. TRAIL selectively induces apoptotic cell death in various tumors and cancer cells, but it has little or no toxicity in normal cells. Agonism of TRAIL receptors has been considered to be a valuable cancer-therapeutic strategy. However, more than 85% of primary tumors are resistant to TRAIL, emphasizing the importance of investigating how to overcome TRAIL resistance. In this report, we have found that nemadipine-A, a cell-permeable L-type calcium channel inhibitor, sensitizes TRAIL-resistant cancer cells to this ligand. Combination treatments using TRAIL with nemadipine-A synergistically induced both the caspase cascade and apoptotic cell death, which were blocked by a pan caspase inhibitor (zVAD) but not by autophagy or a necrosis inhibitor. We further found that nemadipine-A, either alone or in combination with TRAIL, notably reduced the expression of survivin, an inhibitor of the apoptosis protein (IAP) family of proteins. Depletion of survivin by small RNA interference (siRNA) resulted in increased cell death and caspase activation by TRAIL treatment. These results suggest that nemadipine-A potentiates TRAIL-induced apoptosis by down-regulation of survivin expression in TRAIL resistant cells. Thus, combination of TRAIL with nemadipine-A may serve a new therapeutic scheme for the treatment of TRAIL resistant cancer cells, suggesting that a detailed study of this combination would be useful.

• 분석과학
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• 제27권5호
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• pp.223-227
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• 2014

${\delta}$-Aminolevulinic acid (ALA)는 생물권내에 폭넓게 존재하는 화합물이고, 포유류에서 헴(heme)과 식물에서 엽록소 생성을 하게하는 경로에서 만들어진 테트라피롤의 중간물질로써 생체내 중요한 역할을 한다. ALA는 생분해성 매개자, 성장 조절자, 헴단백질의 전구체 그리고 암 치료에서 사용되는 효과적인 물질로써 관심이 있다. 최근에는 ALA가 피부 치료의 좋은 효과를 가지고 있어 피부과학에서 빈번히 사용된다고 보고되어 있는데, 하지만 지난 몇 십 년 동안, 많은 연구가 ALA 메커니즘의 설명과 치료적 활성 개선에 초점을 맞춰왔지만, 세포 기능과 세포생장에 대한 ALA의 효과는 아직 불분명하다. 본 연구에서는 ALA의 약물학적 효과가 HEK293T 뿐만 아니라, HaCaT와 HeLa 세포에서 세포분열을 억제하는 것으로 확인을 하였다. 또한, ALA가 처리된 세포에서는 세포예정사가 유도되는 것을 확인하였다. 이러한 결과들은 특정 세포에 ALA가 처리되면 세포증식을 억제하며, 특히 인간의 암세포의 죽임을 유발하는 효과적인 약물 중 하나로써 ALA를 개선된 치료 전략으로 가능성을 제시한다.

• 생명과학회지
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• 제24권7호
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• pp.769-776
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• 2014

Anisomycin은 Streptomyces griseolus에 의하여 생성되는 항생제의 일종으로 flagecidin으로도 알려져 있으며, ribosomal 28S subunit에 결합함으로서 단백질의 생성을 억제하는 것으로 알려져 있다. TRAIL은 ligand로서의 death receptor와의 결합을 통하여 세포의 apoptosis를 유발하는 것으로 알려져 있으나, 많은 암세포에서는 이미 TRAIL에 대한 저항성을 획득하여 TRAIL 유도 apoptosis를 회피하는 능력을 가지고 있다. 본 연구에서는 TRAIL 저항성 Hep3B 간암세포를 대상으로 anisomycin이 TRAIL 매개 apoptosis를 촉진 시킬 수 있는지의 여부를 조사하였다. 본 연구의 결과에 의하면, 단독 처리 조건에서 Hep3B 세포의 증식에 유의적인 영향을 미치는 않았던 anisomycin과 TRAIL의 동시 처리는 anisomycin 처리 농도 의존적으로 세포의 증식을 시켰으며, 이는 caspase 활성화를 통한 apoptosis 유발 증가와 연관성이 있음을 확인하였다. 특히 siRNA를 이용한 Hep3B 세포의 인위적인 Bid 발현의 차단은 anisomycin과 TRAIL 동시 처리군에 비하여 apoptosis 유발능이 더욱 증대시켜 TRAIL 연관 Bid의 truncation을 통한 미토콘드리아 의존적 apoptosis 유발 과정을 anisomycin이 효과적으로 촉진시켰음을 보여주었다. 따라서 본 연구의 결과는 anisomycin과 TRAIL의 동시 처리는 TRAIL 저항성 암세포의 사멸을 촉진시킬 수 있는 효과적인 방법임을 의미한다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제63권6호
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• pp.515-520
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• 2007

M. pneumoniae는 지역사회폐렴의 중요한 원인균으로 대개 경증의 임상상을 보이지만 급성호흡곤란증후군을 일으킬 정도로 중증의 폐렴을 보이는 경우가 드물게 보고 되고 있다. 저자들은 일반적인 임상적인 경과와 달리 심한 폐침윤과 호흡곤란을 호소한 M. pneumoniae 폐렴 2예를 보고한다. 이들은 M. pneumoniae 폐렴의 전형적인 임상양상을 보이지 않았으나 중증지역사회폐렴의 양상을 보여 처음부터 새로운 퀴놀론이나 마크로라이드가 포함된 경험적 항생제 투여를 시작하였다. 또한 처음부터 M. pneumoniae IgG또는 IgM의 의미있는 상승과 추적검사에서 더욱 상승된 항체가를 보이고 혈청 검사에서 다른 감염증의 가능성을 배제하여 M. pneumoniae 폐렴으로 진단하였으며 합병증을 남기지 않고 치료가 되었다. 두 증례를 통하여 저자들은 M. pneumoniae 감염이 중증의 지역사회폐렴의 원인의 하나로 고려되어야 하며, 중증 폐렴소견을 보이는 경우에도 마크로라이드나 퀴놀론을 포함한 경험적 항생제 치료가 필요할 수 있음을 경험하여 보고한다.

• Journal of Ginseng Research
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• 제40권4호
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• pp.423-430
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• 2016

Background: The induction of cellular defensive genes such as phase II detoxifying and antioxidant enzymes is a highly effective strategy for protection against carcinogenesis as well as slowing cancer development. Transcription factor Nrf2 (nuclear factor E2-related factor 2) is responsible for activation of phase II enzymes induced by natural chemopreventive compounds. Methods: Red ginseng oil (RGO) was extracted using a supercritical $CO_2$ extraction system and chemical profile of RGO was investigated by GC/MS. Effects of RGO on regulation of the Nrf2/antioxidant response element (ARE) pathway were determined by ARE-luciferase assay, western blotting, and confocal microscopy. Results: The predominant components of RGO were 9,12-octadecadienoic acid (31.48%), bicyclo[10.1.0] tridec-1-ene (22.54%), and 22,23-dihydrostigmasterol (16.90%). RGO treatment significantly increased nuclear translocation of Nrf2 as well as ARE reporter gene activity, leading to upregulation of heme oxygenase-1 and NAD(P)H:quinone oxidoreductase 1. Phosphorylation of the upstream kinases such as apoptosis signal-regulating kinase (ASK)1, mitogen-activated protein kinase (MAPK) kinase (MKK)4/7, c-Jun N-terminal kinase (JNK), and p38 MAPK were enhanced by treatment with RGO. In addition, RGO-mediated Nrf2 expression and nuclear translocation was attenuated by JNK inhibitor SP600125 and p38 MAPK inhibitor SB202190. Conclusion: RGO could be used as a potential chemopreventive agent, possibly by induction of Nrf2/ARE-mediated phase II enzymes via ASK1-MKK4/7-JNK and p38 MAPK signaling pathways.

• Journal of Chest Surgery
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• 제36권11호
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• pp.852-857
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• 2003

배경: 중피종은 일반적 치료에 대하여 큰 효과가 없다고 알려져 있다. 저자들은 Adenoviral p53에 민감하게 반응하는 중피종 세포주인 염증 및 표피세포 아유형(subtype)에 adenovirus유전자 핵산전달감염(transfection)으로 중피종 치료의 새로운 방법에 대하여 평가하고자 하였다. 대상 및 방법: 두 쌍의 adenoviral PTEN와 LacZ (Ad/GT-LacZ와 Ad/GV16) 매개체(vectors)에 REN (p53 sensitive)인 중피종 세포주(methothelioma cell lines)의 형질을 도입(transduction)하였으며, 단백질 함량은 Western blotting 분석을 이용하여 측정하였다. 세포사멸은 fluorescence-activated cell sorter analysis of subdiploid populations에 의하여 평가하였으며, 세포 생존력은 XTT 분석에 의하여 결정하였다. 통계 분석은 analysis of variance와 Student t test를 이용하여 하였다. 결과: Adenoviral PTEN 유전자로 처치된 세포사는 72시간 후에 MOI of 20에서 대조군 2.5%에 비하여 REN군 32.9%로 상대적으로 높게 나타났다. 또한 REN cell에서의 전구세포사멸 단백질(proapoptotic protein)인 BAX 발현 증가를, BCL-2에서 발현 감소를 나타내었으나, BCL-XL, BAK 및 BAD 단백질은 변화가 없었다. 결론: Adenovirus PTEN을 매개로 한 BAX 발현 증가는 세포사멸을 유도하고 p53에 민감한 중피종 세포들(p53-sensitive methothelioma cells)에서 세포 생존력을 감소시킨다. 이러한 결과는 PTEN 유전자 핵산전달감염하는 것은 중피종 치료의 새로운 대안적 방법이 될 수 있다는 것을 암시한다.

• Molecules and Cells
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• 제38권11호
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• pp.998-1006
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• 2015

Retinols are metabolized into retinoic acids by alcohol dehydrogenase (ADH) and retinaldehyde dehydrogenase (Raldh). However, their roles have yet to be clarified in hepatitis despite enriched retinols in hepatic stellate cells (HSCs). Therefore, we investigated the effects of retinols on Concanavalin A (Con A)-mediated hepatitis. Con A was injected into wild type (WT), Raldh1 knockout ($Raldh1^{-/-}$), $CCL2^{-/-}$ and $CCR2^{-/-}$ mice. For migration study of regulatory T cells (Tregs), we used in vivo and ex vivo adoptive transfer systems. Blockade of retinol metabolism in mice given 4-methylpyrazole, an inhibitor of ADH, and ablated Raldh1 gene manifested increased migration of Tregs, eventually protected against Con A-mediated hepatitis by decreasing interferon-${\gamma}$ in T cells. Moreover, interferon-${\gamma}$ treatment increased the expression of ADH3 and Raldh1, but it suppressed that of CCL2 and IL-6 in HSCs. However, the expression of CCL2 and IL-6 was inversely increased upon the pharmacologic or genetic ablation of ADH3 and Raldh1 in HSCs. Indeed, IL-6 treatment increased CCR2 expression of Tregs. In migration assay, ablated CCR2 in Tregs showed reduced migration to HSCs. In adoptive transfer of Tregs in vivo and ex vivo, Raldh1-deficient mice showed more increased migration of Tregs than WT mice. Furthermore, inhibited retinol metabolism increased survival rate (75%) compared with that of the controls (25%) in Con A-induced hepatitis. These results suggest that blockade of retinol metabolism protects against acute liver injury by increased Treg migration, and it may represent a novel therapeutic strategy to control T cell-mediated acute hepatitis.

• The Korean Journal of Physiology and Pharmacology
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• 제7권1호
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• pp.9-14
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• 2003

Recent studies indicated that cancer cells become resistant to ionizing radiation (IR) and chemotherapy drugs by enhanced DNA repair of the lesions. Therefore, it is expected to increase the killing of cancer cells and reduce drug resistance by inhibiting DNA repair pathways that tumor cells rely on to escape chemotherapy. There are a number of key human DNA repair pathways which depend on multimeric polypeptide activities. For example, Ku heterodimer regulatory DNA binding subunits (Ku70/Ku80) on binding to double strand DNA breaks (DSBs) are able to interact with 470-kDa DNA-dependent protein kinase catalytic subunit (DNA-PKcs), and are essential for DNA-dependent protein kinase (DNA-PK) activity. It has been known that DNA-PK is an important factor for DNA repair and also is a sensor-transmitting damage signal to downstream targets, leading to cell cycles arrest. Our ultimate goal is to develop a treatment of breast tumors by targeting proteins involved in damage-signaling pathway and/or DNA repair. This would greatly facilitate tumor cell cytotoxic activity and programmed cell death through DNA damaging drug treatment. Therefore, we designed a domain of Ku80 mutants that binds to Ku70 but not DNA end binding activity and used the peptide in co-therapy strategy to see whether the targeted inhibition of DNA-PK activity sensitized breast cancer cells to irradiation or chemotherapy drug. We observed that the synthesized peptide (HNI-38) prevented DNA-PKcs from binding to Ku70/Ku80, thus resulting in inactivation of DNA-PK activity. Consequently, the peptide treated cells exhibited poor to no DNA repair, and became highly sensitive to IR or chemotherapy drugs, and the growth of breast cancer cells was inhibited. Additionally, the results obtained in the present study also support the physiological role of resistance of cancer cells to IR or chemotherapy.

• 대한환경공학회지
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• 제31권2호
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• pp.125-131
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• 2009

영가철과 혐기성 미생물을 이용한 환원적 탈염화반응을 통한 다이옥신 처리 능력을 평가하기 위해, 자유에너지 선형관계(linear free energy relationship)를 이용하여 다이옥신의 탈염화에 의한 농도 및 독성변화 예측 모델을 최초로 정립하였다. 수용액상에 존재하는 다이옥신류의 깁스자유에너지는 기존 문헌의 열역학적 계산결과를 범밀도함수이론(density functional theory)을 이용한 계산 수준으로 보정하였으며, 보정된 깁스자유에너지와 실험을 통해 얻은 탈염화 반응속도 상수와의 선형관계를 통해 다이옥신의 탈염화 반응 256개에 대한 반응속도상수를 예측하였다. 본 모델을 통해 탈염화에 의해 변화하는 다이옥신 류 76종에 대한 시간 별 농도를 계산할 수 있다. 8염화다이옥신(Octachlorinated dibenzo-p-dioxin, OCDD)이 완전히탈염화되어 dibenzo-p-dioxin (DD)로 탈염화되기까지는 100년 이상의 반응시간이 필요하였으며, 독성등가값(toxic equivalent quantity, TEQ)의 경우 탈염화가 진행되면서 초기농도의 10배 이상까지 증가하는 것으로 밝혀졌다. 이를 통해, 다이옥신의 처리를 위해서는 좀 더 빠른 탈염화 반응속도를 갖는 다른 전자공여 시스템을 사용하거나, 환원적 탈염화-라디칼 산화와 같은 복합 연계처리가 필요함을 알 수 있다. 본 논문을 통해 제시된 예측 기법은 다이옥신뿐 아니라 다른 할로겐화 화합물의 탈염화 예측과 여러 전자공여 시스템에 대한 평가에 적용이 가능하다.

• 한국산림과학회지
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• 제86권1호
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• pp.80-86
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• 1997

잡종(雜種)포플러가 어떻게 오존 stress에서 피해(被害)를 최소화하는가를 알아보기 위해서 생장(生長), 광합성율(光合成率), 그리고 초기(初期) Rubisco의 활성(活性)을 조사(調査)하였다. 이 연구(硏究)에서는 Populus trichocarpa${\times}$P. deltoides 삽목묘(揷木苗)를 재료(材料)로 사용(使用)하였다. 오존처리농도(處理濃度)는 90-115 ppb으로, 하루에 6-9시간씩, 126일 동안 처리하였다. 이 연구에서는, 오존에 저항성(抵抗性)을 가지는 포플러는 광합성율(光合成率)과 Rubisco의 활성(活性)을 증가(增加)시켜서 그 물질(物質) 생산량을 유지(維持)하여 stress를 보상(補償)한다는 가설(假說)을 검정(檢定)하였다. 생장(生長), 물질생산량(物質生産量), 광합성율(光合成率), 그리고 초기(初期) Rubisco 활성(活性)이 일반적으로 오존에 의해서 감소(減少)하였다. 뿌리의 생장량은 지상부(地上部)의 피해(被害)를 보상하기 위한 탄소(炭素)의 불균등(不均等)한 분배(分配)때문에, 가장 피해가 심한 부위(部位)였다. 저항성을 가지는 포플러는 오존에 대해서 수체내(樹體內)의 광합성율(光合成率)과 초기 Rubisco 활성을 높여 생산량(生産量)을 유지(維持)하는 생물적(生物的)인 보상(補償)을 하는 것으로 밝혀졌다.