• 대한한의학회지
• /
• 제25권3호
• /
• pp.123-136
• /
• 2004

Objectives : The purpose of this investigation is to evaluate the effects of Woohwangcheongsim-won (WC) on the in vitro neuronal development and alteration in gene expression in a hypoxia model using cultured rat cortical cells. Methods : E/sub 18/ rat cortical cells were grown in a neurobasal medium containing B27 supplement and various concentration of WC. Initial development of growth cone was investigated by phase-contrast microscopy, while dendritic spine formation and synaptogenesis were investigated by immunocytochemistry with SynGAPα(a postsynaptic marker) and synaptophysin (presynaptic marker) antibodies. Alteration in gene expression was analyses by microarray using rat 5K-TwinChips. Results : WC suppressed the development of growth cones and WC increased the number of dendritic spines at 20 and 50㎍/mL concentration but there was no statistical significance. Instead, it significantly decreased the number at 100㎍/mL. The expression of anti-apoptosis gene Bcl2-like 1 (Bcl211) increased (Global M=0.46), while Akt1 decreased. Proapoptosis genes Bad and PDCD2 increased. The expression of hemoglobin alpha 1 (probably neuroglobin) increased (Global M=0.93). The expression of antioxidants such as catalase, heme oxygenase (HO), and PRKAG2 gene increased. The expression PKC gene increased. The expression of retinoic acid receptor alpha (RARα) increased significantly (Global M=1.0). Conclusions : These data suggest that WC trends to suppress cellular activity slightly in normoxia and increases the expression of apoptosis-, antioxidation-, oxygen capture-related genes in hypoxia, but increases Bcl111 that anti-apoptosis gene, on the other hand increases Bad, PDCD2 that pro-apoptosis genes, too..

• Molecules and Cells
• /
• 제43권11호
• /
• pp.935-944
• /
• 2020

Aryl hydrocarbon receptor nuclear translocator (ARNT) plays an essential role in maintaining cellular homeostasis in response to environmental stress. Under conditions of hypoxia or xenobiotic exposure, ARNT regulates the subset of genes involved in adaptive responses, by forming heterodimers with hypoxia-inducible transcription factors (HIF1α and HIF2α) or aryl hydrocarbon receptor (AhR). Here, we have shown that ARNT interacts with DDB1 and CUL4-associated factor 15 (DCAF15), and the aryl sulfonamides, indisulam and E7820, induce its proteasomal degradation through Cullin-RING finger ligase 4 containing DCAF15 (CRL4^DCAF15) E3 ligase. Moreover, the two known neo-substrates of aryl sulfonamide, RNA-binding motif protein 39 (RBM39) and RNA-binding motif protein 23 (RBM23), are not required for ARNT degradation. In line with this finding, aryl sulfonamides inhibited the transcriptional activities of HIFs and AhR associated with ARNT. Our results collectively support novel regulatory roles of aryl sulfonamides in both hypoxic and xenobiotic responses.

• 동의생리병리학회지
• /
• 제18권6호
• /
• pp.1613-1616
• /
• 2004

The cellular response to hypoxia is controlled to a large degree by the transcription factor Hypoxia-inducible factor-1(HIF-1). HIF-1 is a transcription factor that is activated by hypoxia and plays a critical role in the development of the cancer phenotype. HIF-1 regulates transcription of a number of genes crucial for tumor survival under hypoxic conditions, including vascular endothelial growth factor(VEGF), erythropoietin(Epo) and several glycolytic enzymes. Tumors in which hypoxia can not induce HIF-1 transcriptional activity remain small and fail to metastasize. In this study, we examined whether aqueous root extract of Ailanthus altissima (REA) downregulate HIF-1, VEGF and p53, and raise the possibility that depletion of these proteins and the anti proliferative activities of REA have any effects on inhibition of angiogenesis in MCF-7 cells. Pharmacologic targeting of specific signal transduction pathways related to oncogenic transformation is a promising approach in cancer treatment. Therefore, REA could be a candidate drug for further clinical development.

• Toxicological Research
• /
• 제24권2호
• /
• pp.101-107
• /
• 2008

Studies on hypoxia-signaling pathways have revealed novel Fe(II) and $\alpha$-ketoglutarate-dependent dioxygenases that hydroxylate prolyl or asparaginyl residues of a transactivator, Hypoxia-Inducible $Factor-\alpha(HIF-\alpha)$ protein. The recognition of these unprecedented dioxygenases has led to open a new paradigm that the hydroxylation mediates an instant post-translational modification of a protein in response to the changes in cellular concentrations of oxygen, reducing agents, or $\alpha$-ketoglutarate. Activity of $HIF-\alpha$ is repressed by two hydroxylases. One is $HIF-\alpha$ specific prolyl-hydroxylases, referred as prolyl-hydroxylase domain(PHD). The other is $HIF-\alpha$ specific asparaginyl-hydroxylase, referred as factor-inhibiting HIF-1(FIH-1). The facts (i) that many dioxygenases commonly use molecular oxygen and reducing agents during detoxification of xenobiotics, (ii) that detoxification reaction produces radicals and reactive oxygen species, and (iii) that activities of both PHD and FIH-1 are regulated by the changes in the balance between oxygen species and reducing agents, imply the possibility that the activity of $HIF-\alpha$ can be increased during detoxification process. The importance of $HIF-\alpha$ in cancer and ischemic diseases has been emphasized since its target genes mediate various hypoxic responses including angiogenesis, erythropoiesis, glycolysis, pH balance, metastasis, invasion and cell survival. Therefore, activators of PHDs and FIH-1 can be potential anticancer drugs which could reduce the activity of HIF, whereas inhibitors, for preventing ischemic diseases. This review highlights these novel dioxygenases, PHDs and FIH-1 as specific target against not only cancers but also ischemic diseases.

• Journal of Genetic Medicine
• /
• 제8권1호
• /
• pp.17-27
• /
• 2011

자간전증은 전세계적으로 모성 및 주산기 사망과 이환의 주된 원인이나 아직까지 병인기전은 명확하게 규명되지 않은 실정이다. 자간전증은 일반적으로 두 단계 질환으로 알려져 있으며, 그 임상의 첫 단계는 모체의 나선동맥의 얕은 세포영양아층 침투에 의한 태반 부전이 발생한다. 태반 부전에 의한 허혈성 태반이 모체의 순환 혈류 내로 용해성 인자와 싸이토카인, 영양막 조직파편을 유리하면, 전신적인 내피세포 손상 및 기능 부전을 야기하고, 이로 인하여 자간전증 이차 단계인 모체 증후군이 나타난다. 역학적 연구에서 자간전증에 대한 유전적 소인이 일관되게 증명되었다. 집중적 연구 노력에 의한 감수성 유전자 발견은 자간전증의 병태생리를 이해하는데 있어서 유용한 정보를 줄 것이며 자간전증의 치료 및 예방 방법에 대한 방향을 제시할 것이다. 본 주제에서는 자간전증의 병태생리에 있어서 유전적 요인의 역할에 대한 최신 이해를 요약하고 자간전증의 유전적 실마리를 찾기 위한 분자적 접근에 대해 설명하고자 한다.

• 생명과학회지
• /
• 제31권8호
• /
• pp.710-718
• /
• 2021

태반유래 중간엽줄기세포(PD-MSCs)는 재생의학에서 세포기반치료제로 잘 알려진 세포군이다. PD-MSCs의 손상된 부위로의 이동과 호밍 기능은 MSC 생착의 중요한 특성이다. miRNA는 최근 MSC의 증식, 생존 이동과 같은 중요한 기능을 조절하는 것으로 알려져 있다. 본 연구의 목적은 담관결찰(BDL) 쥐 모델에서 PD-MSCs 호밍에 관련된 miRNA 및 표적 유전자를 동정하는 것으로, 마이크로어레이 분석을 이용하여 PD-MSCs 호밍에 관여하는 유전자 표적 miRNA를 선별하였다. BDL 쥐모델에 PD-MSCs을 이식한 일주일 후 간 조직에서 PD-MSCs 생착여 부는 면역형광분석법과 qRT-PCR에 의한 인간 Alu유전자 발현으로 확인되었다. 저산소 및 정상조건(Hyp/Nor)에서 이동한 PD-MSC에 비하여, PD-MSCs 이식한 BDL군 간 조직에서 miRNAs 발현의 차이가 크게 나타났으며, PD-MSCs 호밍 관련 miRNA와 표적유전자를 검증하였다. miR199a-5p 및 miR-148a-3p에 대한 표적 유전자 인테그린 α4 (ITGA4)와 α5 (ITGA5)의 발현은 이식(Tx)그룹에서(p<0.05) 유의하게 상향 조절되었다. 또한 인테그린 β1 (ITGB1)과 β8 (ITGB8)의 발현은 miR-183-5p 및 miR-145-5p억제에 의하여 크게 증가되었다. 따라서 이러한 결과는 BDL에 의해 손상된 쥐간에서 PD-MSCs가 호밍효과을 위해 인테그린 그룹과 관련된 miRNA 발현 조절에 관여함을 나타내었다. 본 연구결과는 miRNA에 의한 인테그린 그룹 조절기능이 BDL에 의해 유도된 간섬유증 쥐모델에서 PD-MSCs의 치료효과에 기여할 수 있음을 시사한다.

• 한국균학회지
• /
• 제41권3호
• /
• pp.192-196
• /
• 2013

진균의 분화과정은 다양한 환경요인에 의하여 영향을 받는다. 모델 사상성 진균인 Aspergillus nidulans의 경우 빛이 존재하거나 높은 염 농도, 비 발효성 당에 의하여 무성분화가 촉진되며 반대로 빛이 없거나 발효성 당이 풍부할 때, 그리고 저산소 조건일 경우 유성분화를 촉진하게 된다. 또한 veA나 nsdD와 같은 유성생식 양성조절유전자들도 유성분화를 유도하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 A. nidulans에서 $CO_2$의 농도와 분화패턴의 관계를 알아보고자 하였다. 정상적인 조건에서 $veA^+$ 야생형 균주는 유성생식과 무성생식이 균형을 이룬 상태의 분화를 진행하게 된다. 그러나 5% 정도의 높은 $CO_2$ 조건에서 배양하였을 경우 무성분화는 일어나지 않고 유성생식으로만 분화과정이 일어나게 된다. 뿐만 아니라 이러한 분화 양상은 veA와 nsdD에 의존적으로 일어나게 된다. 고농도의 $CO_2$ 조건이라 할지라도 $veA^-$ 혹은 $nsdD^-$ 돌연변이 균주에서는 유성분화는 일어나지 않고 무성분화만이 일어나는 것을 관찰할 수 있었는데, 이는 $CO_2$ 농도가 높아져도 유성생식에 있어서 이들 유전자의 기능이 필요하다는 것을 시사한다. 또한 5% $CO_2$ 조건은 인간 병원성 진균에게 있어서 사람의 신체 내에 살아남기 위하여 적응하여야 하는 대기 조건으로, 이러한 A. nidulans의 $CO_2$ 농도에 따른 분화양상의 변화는 A. fumigatus와 같은 인간 병원균의 생리, 분화적 변화에 대한 비교분석에 사용될 수 있다.