광학활성 에폭사이드는 다양한 반응성으로 인하여 고부가가치 광학활성 의약품 및 농약 합성용 중간체로 널리 이용되고 있다. 광학활성 에폭사이드는 에폭사이드 가수분해효소 (epoxide hydrolase, EH)를 이용하여 저가의 라세믹 기질에 대한 입체선택적 가수분해 반응을 통해 제조할 수 있으며, EH는 유도과정 없이 발현되고 보조인자가 필요 없으며 비교적 효소 안정성도 높아 상업적으로 유용한 효소이다. EH에 대한 생화학 및 분자생물학 관련 최근 연구 결과를 바탕으로 촉매 활성 증대 및 기질 선택성을 변경시킨 tailer-made형 EH 생촉매 개발이 가능할 것이며, 실규모의 비대칭 광학분할 생물공정 시스템 개발을 통해 EH에 의한 동력학적 가수분해반응을 이용한 광학활성 에폭사이드 생산기술의 상업화가 가능할 것으로 기대된다.
본 연구는 토양에 처리한 Heptachlor (0.1ppm)와 Heptachlor epoxide (0.1ppm)가 Hop와 한삼덩굴에 미치는 약해의 특성을 알아보기 위하여, 토양과 식물체 내의 약제의 잔류량, 생육시기에 따른 약해의 경향, 광합성능, 그리고 chlorophyll 함량에 대한 조사를 수행하였다. 실험 결과를 요약하면 다음과 같다. 1. Heptachlor와 Heptachlor epoxide 0.1ppm 처리구에서 Hop의 생육조사 결과 Heptachlor 0.1ppm 처리구에서는 2차시기부터 지하부에서 심한 약해를 유발하였으며, 3차시기에서는 지상부, 지하부 공히 심한 생육 저해를 받았다. Heptachlor epoxide 0.1ppm 처리구에서는 2차시기부터 지상부, 지하부 모두 약해가 유발되었으며, 3차시기부터는 생육저해가 지속되었다. 공시약제간에는 Heptachlor epoxide 처리구가 Heptachlor 처리구에 비하여 지하부와 지상부 공히 심한 약해를 나타내었다. 2. Hop 및 한삼덩굴에서 Heptachlor 및 Heptachlor epoxide의 잔류량은 뿌리 > 줄기 > 잎의 순서이었으며, 공시식물의 각 생육시기별 잔류량도 뿌리 > 줄기 > 잎의 순서이었다. 공시식물의 각 생육시기별 잔류량은 2차시기에 가장 많았다. 공시약제 간에는 Heptachlor에 비하여 Heptachlor epoxide의 잔류량이 많았으며 공시식물간에는 2차시기 이후에 Hop보다 한삼당굴에서 더 많은 잔류를 보였지만 약해의 양상은 Hop에서 심하게 나타났다. 3. 광합성능에서 Hop는 heptachlor 처리구에서 2차시기부터 저해가 나타났으며, Heptachlor epoxide처리구의 경우 1차 및 2차시기에서도 광합성능이 저조했으며, 3차시기에서는 심한 저해를 나타냈다. 그러나 한삼덩굴의 경우 공시약제간, 생육시기별 광합성능의 저해는 거의 나타나지 않았다. 4. Cholorophyll의 함량에 있어서는 Hop의 경우, 공시약제 처리구에서 생육실험이나 광합성능에서 처럼 현저한 차이는 없었고, 생육시기별 Chlorophyll의 함량에서도 대조구에 비하여 큰 차이는 없었다. 한삼덩굴의 경우, 공시약제간 Chlorophyll함량의 감소는 큰 차이가 없었으며 생육시기별로도 같은 경향이었다.
Racemic epoxide에 대한 입체선택적 가수분해능을 가지고 있는 곰팡이, Aspergillus niger LK로부터 epoxide hydrolase (EH, EC 3.3.2.3) 유전자의 진화적 유연관계 분석을 행하였다. A. niger LK의 EH 염기서열로부터 유추한 EH 단백질 아미노산 서열은 여러 박테리아의 EH들 및 포유동물의 microsomal EH들과 유의적인 유사성을 가지고 있었으며 a/$\beta$ hydrolase fold family에 속하였다. A. niger LK의 EH 단백질의 입체구조예측은 Protein Data Bank에 수록된 lqo7의 3D 결정구조와 90.6% identity를 가지는 것으로 나타났으며 다른 EH들의 아미노산 서열비교를 행한 결과 Asp$^{192}$ , Asp$^{348}$ 및 His$^{374}$ 이 catalytic triad를 구성하고 있는 것으로 추정되었다. 여러 생물종의 EH서열을 기능적 및 구조적 domain 서열을 기초로 하여 multiple sequence alignment를 행하고 Neighbor-Joining/UPGMA method를 이용하여 계통수를 복원한 결과 다른 생물종들의 EH와의 진화거리는 서로 1.841∼2.682로 멀었으나 EH의 기능을 가지기 위한 oxyanion hole 및 a/$\beta$ hydrolase fold family의 catalytic triad는 잘 보존되고 있어 공통조상으로부터 진화되어 왔음을 알 수 있었다.
미생물 세포 유래의 에폭사이드 가수분해 효소 활성을 효율적으로 분석하기 위하여 UV 분광기 측정법을 최적화하였다. 세포 생촉매의 에폭사이드 가수분해 활성에 의해 p-nitrostyrene oxide (pNSO) 기질이 p-nitrostyrene diol로 전환된 양을 측정함으로써 에폭사이드 가수분해 활성을 평가하였다. Rhodosporidium toruloides를 생촉매로 사용하고 pNSO에 대한 입체선택적 가수분해 동력학을 UV 분광기 측정법으로 분석한 결과, $K_m$과 $V_m$ 값을 $2.457nmol/min{\cdot}mg$ 및 1.078 mM로 각각 결정할 수 있었다.
The present study examines the effect of dominant-negative Akt on the insulin-mediated microsomal epoxide hydrolase (mEH) induction in rat hepatocytes. We also assessed the role of insulin in the expression of soluble epoxide hydrrolase (sEH). Insulin increased mEH levels and the enzyme activities, whereas sEH protein expression was unaffected by insulin. The specific PI3K inhibitors or p70 S6 kinase inhibitor ameliorated the insulin-mediated increase in mEH protein levels. Infection with adenovirus expressing dominant-negative and kinase-dead mutant of Akt1 effectively inhibited the insulin-mediated increase in mEH expression and mEH activity. These results suggest that mEH and sEH are differentially regulated by insulin and PI3K/Akt/p70S6K are active in the insulin-mediated regulation of mEH expression.
광학활성 에폭사이드는 다양한 반응성으로 인하여 고부가 가치 광학활성 의약품 및 농약 합성용 중간체로 널리 이용되고 있다. 광학활성 에폭사이드는 에폭사이드 가수분해효소 (epoxide hydrolase, EH)를 이용하여 저가의 라세믹 기질에 대한 입체선택적 가수분해 반응을 통해 제조할 수 있으며, EH는 유도과정 없이 발현되고 보조인자가 필요 없으며 비교적 효소 안정성도 높아 상업적으로 유용한 효소이다 EH에 대한생화학 및 분자생물학 관련 최근 연구 결과를 바탕으로 촉매활성 증대 및 기질 선택성을 변경시킨 tailer-made형 EH 생촉매 개발이 가능할 것이며, 실규모의 비대칭 광학분할 생물공정 시스템 개발을 통해 EH에 의한 동력학적 가수분해반응을 이용한 광학활성 에폭사이드 생산기술의 상업화가 가능할 것으로 기대된다.
The drugs or xenobiotics introduced to the body, are detoxified through the process of biotransformation in the body. In this process, most of the insoluble compounds become more polar, soluble and easily excretable. But, parts of introduced materials are metabolized to highly reactive electrophilic carcinogens through activation pathways. These metabolites are toxic and can react with DNA, RNA and proteins which are nucleophilic compounds. The objective of this study is to illustrate the aleactivation pathways of two highly reactive epoxide compounds, vinyl carbamate epoxide (VCO) and 2'-(4-nitrophenoxy)oxirane (NPO). They are the ultimate electrophilic carcinogens of ethyl carbamate(urethane) and 4-nitrophenyl vinyl ether, respectively. In this research, we studied the inhibition of the mutagenic activities of VCO or NPO by nuchieophiles [glutahione(GSH) and N-acetylcysteine(NAC)], detoxifying enzymes[epoxide hydrolase and glutathione-S-transferase(GST)] and intracellular organelles (microsomes and cytosol). In addition we also tested the suppression of DNA adducts formation by GSH and NAC. The results are summerized as follow. 1. The microsomes and cytosol which contain epoxide hydrolase and GST, respectively, decreased the mutagenicity of VCO (74% and 95%, respecfivel), and NPO (35% and 93%, respectively). The nucleophilic GSH and NAC decreased the mutagenicity by 86% (VCO) and 80% (NPO), 76% (VCO) and 40% (NPO), respectively. 2. The purified epoxide hydrolase decreased the mutagenicity of two epoxides in a dose-dependent manner, and GSH also decreased the mutagenicity in the presence of GST. 3. Formation of two DNA adducts, 7-(2'-oxoethyi)guanine (OEG) and N2,3-ethenoguanine(EG), were compared in the presence of calf thymus DNA and epoxide (VCO or NPO) in vitro system. The amounts of DNA adducts were decreased in the presence of GSH (25% and 29% in VCO, 32% and 29% in NPO), and NAC (14% and 16% in VCO, 21% and 11% in NPO), respectively. From these results, it is concluded that the ultimate carcinogenic metabolites, VCO and NPO, can be made in the body, but much of them may be inactivated and detoxified by the nucleophilic GSH, NAC and detoxifying enzymes (epoxide hydrolase and GST). Therefore, by these mechanism, the formation of DNA adducts and mutagenic activities of these two epoxides may be lowered in vivo.
Effects of dietary carotenoids were investigated on metabolism of the carotenoids, and body pigmen tation in oily bittering, Acheilognathus koreensis. Two weeks later after depletion,oily bitterings were fed the diets supplemented with either lutein, cynthiaxanthin and astaxathin for 4 weeks. Carotenoids distributed to and metabolized in integument were analyed. The carotenoid isolated from the integument of wild oily bittering, composed of 47.2% zeaxanthin, 11.4% lutein epoxide, 11.0% diatoxanthin, 9.7% lutein and 8.3% zeaxanthin epoxide. Meanwhile, two weeks later after depletion, the carotenoid composed of 29.9% crytoxanthin, 19.3% zeaxanthin, 13.2% lutein epoxide, 12.0% diatoxanthin and 8.8% zeaxanthin epoxide. These indicated that zeaxanthin, diatoxanthin, lutein epoxide and zeaxanthin epoxide were actively metabolized in oily bittering, compared to that of other fresh water fish. Total carotenoid content in the integument of wild oily bittering and oily bittering depleted for two weeks was found to be 1.72mg% and 2.08mg%, respectively. Two weeks later after treatment of experimental diet, total carotenoids content was increased to 2.23mg% in lutein, 2.36mg% in cynthiaxanthin and 2.49mg% in astaxanthin supplemented group, which were relatively higher than 2.10mg% in control group. Meanwhile, 4 weeks later, total ca rotenoids content was decreased to 1.76mg% in control, 1.95mg% in lutein, 1.74mg% in cynthiaxanthin and 1.72mg% in astaxanthin supplemented groups. These result indicate that dietary carotenoids were rapidly accumulated and then metabolized to certain metabolites shortly after feeding. Body pigmentation effects of the carotenoids due to accumulation of carotenoids in the integument of oily bittering was the most effectively shown in the astaxanthin supplemented group, followed by cynthiaxanthin and lutein supplemented groups. In the integument of oily bittering, dietary carotenoids were presumably biotrans formed via either oxidative or reductive pathways as presumed the variation of total carotenoid content and carotenoid composition in all experimental groups. The lutein was oxidized either to astaxanthin via doradexanthin and doradexanthin, or to zeaxanthin epoxide via zeaxanthin by oxidative pathway. Cynthiaxanthin was converted either to diatoxanthin and zeaxanthin by reductive pathway and then to zeaxanthin epoxide by oxidative pathway, or it was converted to astaxanthin via diatoxanthin, zeaxan thin and doradexanthin by oxidative pathway. Astaxanthin was converted to doradexanthin and zeaxanthin by reductive pathway and then to zeaxanthin epoxide by oxidative pathway. These results suggest that, oxidative pathway of carotenoids was major metabolic pathway along with reductive path way in fresh water fish.
PAH 계 화합물들의 Bay region diol epoxide 들의 target tissue에 대한 결합은 암유발과 관련 되어 있다. 본 논문에서는 ICR mice의 간에서의 BP-DNA-adduct 생성에 미치는 poly acetylene 화합물인 panaxynol 과 panaxydol 의 효과를 조사하였 다. Panaxynol 과 panaxydol 을 전처리한 ICR mice 의 간 마이크로좀을 포함하는 incubation system 은 calf thymus DNA 에 대한 BP binding을 뚜렷이 감소시켰다. [$^3H$]-BP($300\mu$Ci/21nmoles/0.1ml DMSO. i. v. ) 즐 mice 에 주사 후 24시간 후에 간 DNA 에서의 방사능을 측정하였다. HPLC 에 의해 cochromatography 한 두개의 standard marker (acetophenone. bytyrophenone)을 사이에 나타나는 DNA adduct 들을 잠정적으로 확인한 결과 (-) BP-7.8-diol로부터 생성되는 major adduct 인 (+) BP-diol epoxide I: dGuo adduct (peak II)는 대조군보다 약 22% 감소된 반면에 minor adduct 인 (-) BP-diol epoxide I: dGuo adduct (peak III)는 대조군의 69%로 감소되었다. 그리고 (+) BP-7, 8-diol로부 터 생성되는 minor adduct 인 BP-diol epoxide I II : Guo adduct (peak IV)는 대조군의 58%로 감소되었다. 이러한 결과는 panaxydol이 ($\pm$) B BP-7,8-diol로부터 일반적으로 생성되는 adduct들 중 major보다는 minor adduct들의 생성에 더 많이 관석했음을 보여준다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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