Byun, Kyung Do;Hwang, Hyo Jun;Park, Ki Jae;Kim, Min Chan;Cho, Se Heon;Ju, Mi Ha;Lee, Jin Hwa;Jeong, Jin Sook
Journal of Breast Cancer
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제21권4호
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pp.406-414
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2018
Purpose: T-cell immunoglobulin and mucin domain-containing molecule 3 (TIM-3) is an emerging immune response molecule related to T-cell anergy. There has been tremendous interest in breast cancer targeting immune checkpoint molecules, especially in the triple-negative breast cancer (TNBC). This study was designed to investigate TIM-3 expression on tumor infiltrating lymphocytes (TILs), its relationships with clinicopathological parameters and expression of programmed death receptor 1 (PD-1)/programmed death receptor ligand 1 (PD-L1), and its prognostic role. Methods: Immunohistochemistry on tissue microarray blocks produced from 109 samples of invasive ductal carcinoma type TNBC was performed with antibodies toward TIM-3, PD-1, PD-L1 and breast cancer-related molecular markers. Associations between their expression and clinicopathological parameters as well as survival analyses were performed. Results: TIM-3 was expressed in TILs from all 109 TNBCs, consisting of 17 cases (<5%), 31 cases (6%-25%), 48 cases (26%-50%), and 13 cases (>51%). High TIM-3 was significantly correlated with younger patients (p=0.0101), high TILs (p=0.0029), high tumor stage (p=0.0018), high PD-1 (p=0.0001) and high PD-L1 (p=0.0019), and tended to be associated with higher histologic grade, absence of extensive in situ components and microcalcification. High TIM-3 expression was significantly associated with a combinational immunophenotype group of high PD-L1 and high PD-1 (p<0.0001). High TIM-3 demonstrated a significantly better disease-free survival (DFS) (p<0.0001) and longer overall survival (OS) (p=0.0001), together with high TILs and high PD-1. In univariate survival analysis, high TIM-3 showed reduced relapse risk (p<0.0001) and longer OS (p=0.0003), together with high PD-1 expression. In multivariate analysis, high TIM-3 was statistically significant in predicting prognosis, showing better DFS (hazard ratio [HR], 0.0994; 95% confidence interval [CI], 0.0296-0.3337; p=0.0002) and longer OS (HR, 0.1109; 95% CI, 0.0314-0.3912; p=0.0006). Conclusion: In this study, we demonstrate that TIM-3 expression is an independent positive prognostic factor in TNBC, despite its association with poor clinical and pathologic features.
Purpose: This study was to observe whether the apoptotic function of tumor-infiltrating lymphocytes (TIL) is induced in human gastric epithelial dysplasia and gastric adenocarcinoma according to the role of FasL expression. Materials and Methods: A total of 56 gastric epithelial dysplasia and gastric adenocarcinoma patients were enrolled in this study: 9 cases of gastric epithelial dysplasia, 18 cases of early gastric carcinomas (EGC) and 29 cases of advanced gastric carcinomas (AGC). Immunohistochemical staining was performed for FasL and CD45, and the terminal deoxynucleotidyl transferase mediated dUTP nick end labelling (TUNEL) method was used to detect cell death in tumor-infiltrating lymphocytes. Results: 1) Positive reactions of FasL to neoplastic cells were $88.9\%$ (8/9) in gastric epithelial dysplasia, $83.3\%$ (15/18) in EGC, and $75.9\%$ (22/29) in AGC. 2) Expression of TIL was decreased in the FasL positive region and was increased in the FasL negative region, and significant expression of TIL was observed in the AGC group (P=0.001). 3) Expression of apoptotic TIL was very similar to the FasL expression, and $100\%$ expression was observed in gastric epithelial dysplasia group. 4) Expression of apoptotic TIL was increased in the FasL positive region and decreased in the FasL negative region, and significant apoptotic expression was observed in the gastric epithelial dysplasia and EGC groups (P=0.0420, P=0.0263, respectively). Conclusion: These results suggest that FasL is a prevalent mediator of immune privilege in epithelial dysplasia and cancer of the stomach.
Kim, Hyoung-Il;Kim, Sang Yong;Yu, Jae Eun;Shin, Su-Jin;Roh, Yun Ho;Cheong, Jae-Ho;Hyung, Woo Jin;Noh, Sung Hoon;Park, Chung-Gyu;Lee, Hyuk-Joon
Journal of Gastric Cancer
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제20권2호
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pp.190-201
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2020
Purpose: This study sought to investigate the prognostic significance of tumor-infiltrating lymphocytes (TILs) in relation to tumor location within the stomach. Materials and Methods: The densities and prognostic significance of TIL subsets were evaluated in 542 gastric cancer patients who underwent gastrectomy. Immunohistochemical staining for CD3, CD4, CD8, forkhead/winged helix transcription factor (Foxp3), and granzyme B was performed. Results: Cardia cancer was associated with significantly lower densities of CD8 T-cells and higher densities of Foxp3 and granzyme B T-cells than non-cardia tumors. Multivariate analysis showed that advanced age (hazard ratio [HR], 1.023; 95% confidence interval [CI], 1.006-1.040), advanced T classification (HR, 2.029; 95% CI, 1.106-3.721), lymph node metastasis (HR, 3.319; 95% CI, 1.947-5.658), low CD3 expression (HR, 0.997; 95% CI, 0.994-0.999), and a high Foxp3/CD4 ratio (HR, 1.007; 95% CI, 1.001-1.012) were independent predictors of poor overall survival in cardia cancer patients. In non-cardia cancer patients, total gastrectomy (HR, 2.147; 95% CI, 1.507-3.059), advanced T classification (HR, 2.158; 95% CI, 1.425-3.266), lymph node metastasis (HR, 1.854; 95% CI, 1.250-2.750), and a low Foxp3/CD4 ratio (HR, 0.978; 95% CI, 0.959-0.997) were poor prognostic factors for survival. Conclusions: The densities and prognostic effects of TILs differed in relation to the location of tumors within the stomach. The contrasting prognostic effects of Foxp3/CD4 ratio in cardia and non-cardia gastric cancer patients suggests that clinicians ought to consider tumor location when determining treatment strategies.
Breast metastases of extramammary malignant neoplasms are rare, with an incidence of 0.3%-2.7% among all malignant mammary tumors. Breast metastases from gastric carcinoma are very rare (<0.1%), and this event is even rarer during pregnancy. Herein, we describe a 39-year-old Caucasian woman with a history of an Epstein-Barr virus-associated gastric carcinoma (EBVaGC) that was characterized by prominent tumor infiltrating lymphocytes. Three years after undergoing radical surgery, the patient developed bilateral breast nodules during her pregnancy. A breast biopsy was performed, and histology confirmed a diagnosis of EBVaGC; tumor cells showed positivity for cytokeratin 8/18 and E-cadherin, and negativity for cytokeratin 7, cytokeratin 20, cytokeratin 5/6, caudal type homebox 2, androgen receptor, mammaglobin, gross cystic disease fluid protein-15, and estrogen and progesterone receptors. We also discuss the main diagnostic pitfalls. To our knowledge, this is the first report of an EBVaGC with lymphoid stroma that developed breast metastases during pregnancy.
Objective: This study aimed to investigate the expression of B7-H4 in human thyroid cancer and determine any association with patient clinicopathological parameters and survival. Methods: B7-H4 expression in 64 clinical thyroid cancer specimens was assessed with immunohistochemistry. Moreover, B7-H4 mRNA expression in 10 fresh resected specimens were evaluated by the reverse transcription-polymerase chain reaction (RT-PCR). Immunohistochemical staining of CD3 was performed to assess the number of tumor infiltrating T lymphocytes (TILs) in thyroid cancers. Results: Positive B7-H4 immunohistochemical staining was observed in 61 out of 64 (95.3%) specimens of thyroid cancer tissues. Significantly more B7-H4 mRNA copies were found in thyroid cancer tissue than that adjacent normal tissue. Moreover, B7-H4 expression in human thyroid cancer tissues was significantly correlated with patient TNM stages and extrathyroidal extension (P<0.05), being inversely correlated with the number of TILs (P<0.05). The overall survival rate of the patients with higher B7-H4 expression was significantly worse than that of the patients with lower B7-H4 expression. Conclusions: This present study suggests that high B7-H4 expression is associated with cancer progression, reduced tumor immunosurveillance and worse patient outcomes in human thyroid cancer.
Cancer immunotherapies continue to face numerous obstacles in the successful treatment of solid malignancies. While immunotherapy has emerged as an extremely effective treatment option for hematologic malignancies, it is largely ineffective against solid tumors due in part to metabolic challenges present in the tumor microenvironment (TME). Tumor-infiltrating CD8+ T cells face fierce competition with cancer cells for limited nutrients. The strong metabolic suppression in the TME often leads to impaired T-cell recruitment to the tumor site and hyporesponsive effector functions via T-cell exhaustion. Growing evidence suggests that mitochondria play a key role in CD8+ T-cell activation, migration, effector functions, and persistence in tumors. Therefore, targeting the mitochondrial metabolism of adoptively transferred T cells has the potential to greatly improve the effectiveness of cancer immunotherapies in treating solid malignancies.
Du, Yong;Chen, Xin;Huang, Zhi-Ming;Ye, Xiao-Hua;Niu, Qing
Asian Pacific Journal of Cancer Prevention
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제13권8호
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pp.3815-3819
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2012
The CD4+CD25+ regulatory T cell (Treg) is a special kind of T cell subset. Studies have showed that Treg cells are involved in a number of physiological processes and pathologic conditions such as autoimmune diseases, transplantation tolerance and cancer. Tregs with unique capacity for immune inhibition can impair anti-tumour immunity and help tumor cells to escape from immune surveillance. The aim of our study was to investigate whether Tregs are involved in hepatocellular carcinoma (HCC). A BABL/C mouse with HCC in situ model was established to evaluate the Treg existence in carcinoma tissues and the changes of Tregs in spleen using flow cytometry and immunohistochemistry methods. Granzyme B expression in carcinoma tissues was analyzed by immunohistochemistry to investigate the tumor local immune status.The proportion of CD4+CD25+/CD4+ spleen lymphocytes of tumor bearing mice ($18.8%{\pm}1.26%$) was found to be significantly higher than that in normal mice ($9.99%{\pm}1.90%$) (P<0.01 ). Immunohistochemistry of spleen tissue also confirmed that there was an increase in Treg in tumor-bearing mice, while in carcinomas it showed Treg cells to be present in tumor infiltrating lymphocyte areas while Granzyme B was rarely observed. Anti-tumour immunity was suppressed, and this might be associated with the increase of Tregs. Our observations suggest that the CD4+CD25+Treg/CD4+ proportion in spleen lymphocytes can be a sensitive index to evaluate the change of Tregs in hepatocellular carcinoma mice and the Treg may be a promising therapeutic target for cancer.
Kim, Ji Sung;Kim, Yong Guk;Pyo, Minji;Lee, Hong Kyung;Hong, Jin Tae;Kim, Youngsoo;Han, Sang-Bae
IMMUNE NETWORK
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제15권2호
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pp.58-65
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2015
Melanoma is the most aggressive skin cancer and its incidence is gradually increasing worldwide. Patients with metastatic melanoma have a very poor prognosis (estimated 5-year survival rate of <16%). In the last few years, several drugs have been approved for malignant melanoma, such as tyrosine kinase inhibitors and immune checkpoint blockades. Although new therapeutic agents have improved progression-free and overall survival, their use is limited by drug resistance and drug-related toxicity. At the same time, adoptive cell therapy of metastatic melanoma with tumor-infiltrating lymphocytes has shown promising results in preclinical and clinical studies. In this review, we summarize the currently available drugs for treatment of malignant melanoma. In addition, we suggest cytokine-induced killer (CIK) cells as another candidate approach for adoptive cell therapy of melanoma. Our preclinical study and several previous studies have shown that CIK cells have potent anti-tumor activity against melanomas in vitro and in an in vivo human tumor xenograft model without any toxicity.
Recent advances in artificial intelligence (AI) have provided novel tools for rapid and precise pathologic diagnosis. The introduction of digital pathology has enabled the acquisition of scanned slide images that are essential for the application of AI. The application of AI for improved pathologic diagnosis includes the error-free detection of potentially negligible lesions, such as a minute focus of metastatic tumor cells in lymph nodes, the accurate diagnosis of potentially controversial histologic findings, such as very well-differentiated carcinomas mimicking normal epithelial tissues, and the pathological subtyping of the cancers. Additionally, the utilization of AI algorithms enables the precise decision of the score of immunohistochemical markers for targeted therapies, such as human epidermal growth factor receptor 2 and programmed death-ligand 1. Studies have revealed that AI assistance can reduce the discordance of interpretation between pathologists and more accurately predict clinical outcomes. Several approaches have been employed to develop novel biomarkers from histologic images using AI. Moreover, AI-assisted analysis of the cancer microenvironment showed that the distribution of tumor-infiltrating lymphocytes was related to the response to the immune checkpoint inhibitor therapy, emphasizing its value as a biomarker. As numerous studies have demonstrated the significance of AI-assisted interpretation and biomarker development, the AI-based approach will advance diagnostic pathology.
Purpose: To probe the role of FasL in cell apoptosis in oral squamous cell carcinomas (OSCCs). Methods: The expression of Fas/FasL was assessed in 10 cases of normal oral epithelium, 38 cases of OSCC and tumor infiltrating lymphocytes (TIL), and 11 cases of metastatic lymph nodes by immunohistochemistry. Apoptosis of tumor cells and TIL was detected by terminal deoxynucleotidyl transferase-mediated dUTP-biotin nick end labeling assay (TUNEL). FasL-induction of T cell apoptosis was tested by co-culture assay in vitro with SCC-9 and Jurkat T cells. Results: The 10 cases of normal oral epithelium all demonstrated extensive expression of Fas, the positive rate being largely down-regulated in OSCC (21/38) (P<0.05) compared to the normal (10/10). At the same time, the positive rate of FasL significantly increased in OSCC (P<0.05) especially those with lymph node metastasis (P<0.05). The positive rates of Fas in well and middle differentiated OSCC were higher than those in poor differentiated OSCC (P<0.05). The AI of tumor cells in Fas-positive OSCC was remarkably higher than that in Fas-negative OSCC (P<0.01), with a positive correlation between Fas expression and cell differentiation as well as apoptosis (r=0.68, P<0.01). The AI of tumor cells in FasL positive OSCC was remarkably lower than that in control while the AI of TIL was higher than in FasL negative OSCC (P<0.05). The AI of tumor cells reversely correlated with that of TIL (r = -0. 72, P<0.05). It was found that SCC-9 cells expressing functional FasL could induce apoptosis of Jurkat cells as demonstrated by co-culture assays. As a conclusion, it is evident that OSCC cells expressing FasL can induce apoptosis in Fas-expressing T cells. Conclusions: In progression of OSCC, expression of the Fas/FasL changes significantly. The results suggest that FasL is a mediator of immune privilege in OSCC and may serve as an marker for predicting malignant change in oral tissues.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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