• 대한소아치과학회지
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• 제29권2호
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• pp.159-167
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• 2002

본 연구의 목적은 midazolam을 이용한 의식진정 시 길항제인 flumazenil의 투여경로에 따른 효과와 안전성을 평가하기 위함이다. 연구대상으로는 $22{\sim}24$세의 건강한 15명의 자원자를 이용하였으며, 그들은 midazolam 0.2mg/Kg을 비강내 분무하여 진정하였으며, midazolam 투여 40분 후 길항제인 flumazenil 0.2mg을 정맥 내 투여 및 비강 내 투여하였다. 각 투여경로의 안전성과 효과를 평가하기 위해 다음과 같은 관찰이 실시되었다. 대상의 생징후를 관찰하기 위해 pulse oxymeter(Nellcor symphony N-3000, Nellcor Puritan CO., USA)을 이용하여 $SaO_2$ 및 맥박수를 관찰하였고, 전자혈압계(Heartcare 200, National CO., Japan)을 이용하여 이완기 및 수축기 혈압을 관찰하였다. 또한 실험대상의 주관적 평가를 위해 visual analogue scale(VAS)를 이용하여, 진정, 수면, 피로 그리고 태도에 대해 주관적인 평가를 실시하였다. 모든 대상은 특이할 부작용없이 회복되었다. 연구결과를 요약하면 다음과 같다. 1. 비강내 분무된 flumazenil은 정맥내 투여된 flumazenil에 비해 빠른 회복을 보였으나, 곧이어 정맥내 투여에 비해 깊은 수면상태에 빠졌다. 2. 비강내 투여된 flumazenil 및 정적내 투여된 경우 모두 주의할 부작용 및 생징후의 악화는 관찰되지 않았다. 회복의 목적으로 비강내 분무된 flumazenil의 결과로 미루어 볼 때, midazolam을 이용한 의식진정시 flumazenil의 비강 내 분무를 통해 보다 안전하고, 효과적인 의식진정하 치과치료가 가능하리라 사료된다. 하지만, flumazenil의 적절한 용량 및 효과를 알기위해, midazolam과 flumazenil의 혈장농도를 평가하는 약물동력학적 연구가 계속되어야 하리라 사료된다.

• 대한소아치과학회지
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• 제32권3호
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• pp.499-508
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• 2005

Flumazenil의 투여 방법에 따른 혈중 농도와 midazolam에 의해 유도된 진정 상태의 환원 효과를 평가하기 위해 23-25세의 학생을 대상으로 비강으로 midazolam을 투여하여 진정시킨 후 flumazenil을 비강내과 정맥내를 통하여 투여한 다음 액체크로마토그래피(HPLC)를 사용하여 시간 경과에 따른 혈중 농도의 변화와 함께 생징후 및 진정 정도를 측정하여 flumazenil의 길항 효과를 다각적으로 분석, 평가하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. Midazolam에 의한 진정 상태에서 flumazenil의 투여시 수축기 및 이완기 혈압, 동맥혈 산소포화도 등의 생징후는 변화가 없었으나 맥박은 일시적인 상승이 있었다(P<0.05). 2. Flumazenil은 비강내 투여 및 정맥내 투여 등 투여 방법에 관계없이 midazolam에 의한 진정 상태를 일시적으로 환원시키며 투여 방법에 따른 발현 시간의 차이는 없으나 환원 정도와 지속 시간은 정맥내 투여에서 크게 나타났다(P<0.05). 3. Flumazenil의 비강내 투여는 최고 혈중 농도에 2분, 정맥내 투여는 4분 후에 각각 도달하므로써 흡수 속도는 비강내 투여와 정맥내 투여의 차이가 크지 않았다. 4. Flumazenil의 투여 후 수 분 동안 midazolam의 혈중 농도가 일시적으로 상승하였다(P<0.05). 이상의 결과를 종합하여 보면 flumazenil은 midazolam에 의한 진정 상태에서 생징후의 변화에 영향을 미치지 않으며 진정의 정도를 감소시키는 효과가 있고, 특히 비강내 투여는 정맥내 투여와 발현 시간에 있어서 차이가 없는 것으로 나타나 임상적으로 midazolam에 의한 부작용 발현시 응급 처치법으로 유용하게 사용할 수 있을 것으로 사료된다.

• 한국임상수의학회지
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• 제27권4호
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• pp.336-342
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• 2010

본 연구는 tiletamine/zolazepam 대조군과 대조군에 benzodiazepine의 길항제인 flumazenil을 투여한 실험군의 마취 효과와 혈액생화학, Vital sign, 마취회복시간에 대하여 비교하였다. 건강한 6마리의 개들(평균 체중 $5.2{\pm}2.2$)이 실험에 이용 되었다. Tiletamine/zolazepam 을 투여하였고 20분 뒤에 benzodiazepine의 길항제인 flumazenil 0.1 mg을 투여하였다. 마취효과 (Sedation, analgesia, muscle relaxation, posture and auditory response score), Vital sign (심박수, 호흡수, 체온), 혈액 생화학 (GLU, TP, ALT, AST) 검사들이 두 그룹에서 tiletamine/zolazepam 투여전, 투여후 1, 5, 20, 30, 60 그리고 90분에 실시되었다. 또한 마취회복시간 (head up, sternal recumbency, standing and walking times)은 부동화 상태에서 각 행동양식 이 보이는 시간까지 측정되었다. Analgesia score는 투여 후 20분과 30분에, posture score는 투여 후 30분에 그리고 auditory response score는 투여 후 1분과 20분에 TZF그룹이 TZ그룹보다 유의하게 낮아 benzodiazepine에 대한 flumazenil의 길항효과를 나타냈다. 평균 심박수는 두 그룹 모두 투여 후 1분부터 급상승하여 유의하게 정상 심박수 보다 높았다. 평균 호흡수는 TZF그룹이 TZ그룹보다 유의하지 않았으나 높은 호흡수를 보였다. 결론적으로 개에서 flumazenil의 투여는 tiletamine/zolazepam에 대한 길항작용을 나타내었다. 마취로 부터의 회복에 있어서, flumazenil은 sternal recumbency, standing 및 walking times를 단축시켰다.

• 대한핵의학회지
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• 제33권6호
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• pp.527-536
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• 1999

목적: [C-11]flumazenil (RO 15-1788)은 벤조디아제핀 수용체 영상용 방사성 의약품으로 여러 가지신경, 정신 질환에서 양전자방출촬영(PET)용으로 연구되고 있다. 이 연구에서는2-amino 5-fluoroben-zoic acid를 출발물질로 사용하여 5단계에 걸쳐 플루마제닐 유도체를 합성한 후 F-18으로 표지하여 실험 동물에서의 성체 내 분포를 보았다. 대상 및 방법: 플루마제닐(c)의 합성은 F Hoffmann-La-Ro-che (Basle/CH)에서 보고된 방법에 의해 수정하여 합성하였다. 플루마제닐 유도체(d)는 플루마제닐(c)의 C-3 곁가지의 ethylester기를 tetrabutylammonium hydroxide와 반응하여 가수분해한 후 ditosylethane을 사용하여 tosyl기를 도입하여 합성하였다. 3-(2-[F-18]fluoro)flumazenil(e)의 합성은 TR-l3 사이클로트론에서 제조한 [F-18fluoride를 acetonitrile 용매하에서 플루마제닐 유도체(d)와 친핵성 치환반응으로 표지하였다. 표지된 플루마제닐 유도체는 TLC로 표지 효율을 측정하고, alumina-N과 $C_{18}$ Sep-pak으로 정제하였다. 3-(2-[F-18]fluoro)flumazenil의 생체 내 분포를 보기 위해 마우스(n=9)의 꼬31정맥으로 3-(2-[F-18]fluoro)flumazenil (0.37 MBq/0.1 mL)을 주사한 후 10, 30, 60분 후에 희생시켰다. 각 장기별 무게를 측정한 후 감마카운터로 방사능을 계수하였다. 투여한 방사능 양과 장기 내 방사능치를 구하여 시간에 따른 장기의 단위 무게별 주사량 대비 백분율(% ID/g)을 계산하였다. 결과: 플루마제닐 유도체 합성(d)의 전체 수득률은 40%였고, 플루마제닐 유도체의 F-18 표지효율은 66% 이상이었다. 마우스를 이용한 생체분포 실험에서 뇌의 섭취율은 10, 30, 60분에서 $2.5{\pm}0.4,\;2.2{\pm}0.3,\;2.1{\pm}0.1%ID/g$이었고, 혈액은 $3.7{\pm}0.4,\;3.3{\pm}0.1,\;3.3{\pm}0.09%ID/g$이었다. 결론: 새로운 벤조디아제 핀 수용체 영상용 방사성 의약품으로서 3-(2-[F-18]fluoro) flumazenil을 높은 표지 효율로 합성함으로서 PET와 SPECT 영상의 비교 연구에 이용될 수 있으며, F-18을 플루마제닐 유도체의 제각기 다른 위치에 치환함으로서 체내동태에 대한 연구에도 이용될 수 있다.

• 대한임상독성학회지
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• 제14권2호
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• pp.92-99
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• 2016

Purpose: The use of flumazenil administration in the emergency department is still controversial because of concerns about adverse effects. The present study was conducted to re-evaluate the risk-benefit ratio associated with flumazenil administration to patients suspected of having acute hypnotics and sedatives poisoning in the emergency department. Methods: A retrospective chart review study was conducted for patients whose final diagnoses were "poisoning" and "benzodiazepine" or "sedatives-hypnotics" from Mar. 2006 to Feb. 2015. The basal characteristics of the patients, including past medical history, ingredients and dose of ingested drug and co-ingested drugs were investigated. For patients administered flumazenil, responsiveness and time from admission to flumazenil administration were investigated with supplement. All collected data were analyzed in aspect terms of risk/benefit. Results: A total of 678 patients were included in our study. Benzodiazepine was the most common sedative/hypnotic drug prescribed, and the frequency of prescription continuously increased. The proportion of TCA as co-ingestion decreased from 13.1% to 3.9% in patients with acute sedative/hypnotic poisoning. Flumazenil was administered to 55 patients (8.1%), of which 29 patients (52.7%) were applied to contraindications. Fifty-three patients (96.4%) showed positive responsiveness, including partial responsiveness after flumazenil administration. No severe adverse events were identified. Conclusion: Based on the current trends in prescription patterns for sedative/hypnotic drugs, increased use of non-TCA antidepressants, and responsiveness to administration of flumazenil, benefit seemed weighted more in this study, although the observed benefits were based on limited results. Further prospective multicenter studies will be needed to optimize benefit-risk ratio.

• Biomolecules & Therapeutics
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• 제7권3호
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• pp.242-248
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• 1999

Diazepam, a benzodiazepine (BDZ) agonist, produces sedation and flumazenil, a BDZ antagonist, blocks these actions. The aim of this study was to examine the effects of BDZs on cortical electroencephalogram (EEG) in rats. The recording electrodes were implanted over the frontal and parietal cortices bilaterally, and the reference and ground electrodes over cerebellum under ketamine anesthesia. To assess the effects of diazepam and flumazenil, rats were injected with diazepam (1 mgHg, i.p.) and/or flumazenil ( 1 mg/kg, i.p.), and the EEG was recorded before and after drugs. Normal awake had theta peak in the spectrum and low amplitude waves, while normal sleep showed large amplitude of slow waves. The powers of delta, theta and alpha bands were increased during sleep compared with during awake. Diazepam reduced the mobility of the rat and induced sleep with intermittent fast spindles and large amplitude of slow activity, and it produced broad peak over betaL band and increased the power of gamma band, which were different from EEG patterns in normal sleep. Saline injection awakened rats and abolished fast spindles for a short period about 2-5 min from EEG pattern during diazepam-induced sleep. Flumazenil blocked both diazepam-induced sleep and decreased the slow activities of delta, theta, alpha and betaL, but not of gamma activity for about 10 min or more. This study may indicate that decrease in power of betaL and betaH bands can be used as the measure of central action of benzodiazepines, and that the EEG parameters of benzodiazepines have to be measured without control over the behavioral state by experimenter.

• 대한소아치과학회지
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• 제28권3호
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• pp.441-446
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• 2001

플루마제닐은 벤조다이아제핀계 약물의 길항제로서, 정주로를 통하여 체내에 투여된다. 그러나 정주로가 확보되지 않은 상태에서 플루마제닐의 길항작용이 필요할 때에는 정주로 이외의 체내 투여로가 요구된다. 본 연구에서는 미다졸람으로 심진정을 유도한 후 플루마제닐의 경비투여로 인한 의식 상태의 가역을 임상시험하였다. 성인남녀 25명을 대상으로 미다졸람을 소량씩 0.08mg/kg까지 투여하여 의식소실을 유도하였다. 미다졸람 투여 10분 후 플루마제닐 0.5mg을 1분 동안 주사기를 이용하여 천천히 경비투여하였다. 환자감시에는 심전도, 자동혈압계, 호기말 이산화 탄소분압 백박산소포화도 등을 사용하였다. 진정의 정도는 진정점수와 뇌파감시를 이용한 bispectral index로 평가하였다. 플루마제닐 투여 직전에 미다졸람과 플루마제닐의 혈중 농도를, 플루마제닐 투여 후 5, 10, 및 20분 후에 혈청 플루마제닐 농도를 측정하였다. 플루마제닐의 경비투여 후 완전한 길항효과를 나타낸 경우는 전체 25명 중 2명이었다. 혈청 플루마제닐의 농도는 투여 10분 후에 최고치에 도달하였고, 20분간 지속되었다. 진정점수는 미다졸람 투여 후 증가한 뒤 플루마제닐 투여 후 유의하게 감소하였다(p<0.05). 그러나 bispectral index는 미다졸람 투여 후 시간경과에 따라 유의하게 감소하였으나, 플루마제닐 투여후에는 유의 한 변화를 보이지 않았다. 결론적으로 0.1m/ml 농도의 플루마제닐 0.5mg 경비투여는 미다졸람으로 유도된 심진정시 길항효과가 완전하지 않았으나, 경비투여 후 혈액에서 플루마제닐의 농도측정이 가능하였다는 결과는 임상사용 가능성을 제시하며 정주용으로 사용되는 플루마제닐의 농도가 낮은 점을 보완할 수 있는 새로운 제재의 고안이 필요하다고 생각된다.lis 단독 배양시 ml당 $2.1\times10^8$ 이었으나, S. oralis와 4주의 분리균주 혼합 배양시 S. oralis는 $1.4\times10^7$ 내지 $7.0\times10^7$으로 감소되었다. 6. 3주의 분리균주로 부터 약 60 kb의 plasmid를 분리 할 수 있었다. 이상의 결과를 종합하면 구강에서 분리된 E. durans는 S. mutans의 증식을 억제하여 인공치태 형성을 저지하였고, S. oralis의 증식은 약간 억제하였다.5), II군과 I군간에는 유의한 차이를 보이지 않았다 (p>0.05). 본 실험에서 시도한 두 가지 진정요법이 비교적 높은 임상적 치료 성공률(II군 : 97.14%, III군 : 88.57%)을 보여 만족할 만한 결과를 나타낸 것으로 평가되었다.tosan film보다 큰 수증기 투과도를 보였다.적으로 유의한 차이를 보이지 않았다.y tissue layer thinning은 3 군모두에서 관찰되었고 항암 3 일군이 가장 심하게 나타났다. 이상의 실험결과를 보면 술전 항암제투여가 초기에 시행한 경우에는 조직의 치유에 초기 5 일정도까지는 영향을 미치나 7 일이 지나면 정상범주로 회복함을 알수 있었고 실험결과 항암제 투여후 3 일째 피판 형성한 군에서 피판치유가 늦어진 것으로 관찰되어 인체에서 항암 투여후 수술시기는 인체면역계가 회복하는 시기를 3주이상 경과후 적어도 4주째 수술시기를 정하는 것이 유리하리라 생각되었다.한 복합레진은 개발의 초기단계이며, 물성의 증가를 위한 연구가 필요할 것으로 사료된다.또 다른 약물인 glycyrrhetinic acid($100{\mu}M$)도 CCh 자극으로 인한 타액분비를 억제하였다. 이상의

• Archives of Pharmacal Research
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• 제28권2호
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• pp.238-242
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• 2005

Many reports demonstrate that extremely low frequency magnetic fields (ELF MFs, 60 Hz) may be involved in hyperalgesia. In a previous investigation, we suggested that MFs may produce hyperalgesia and such a response may be regulated by the benzodiazepine system. In order to further confirm this effect of MFs, we used diazepam and/or flumazenil with MFs exposure. When testing the pain threshold of rats using hot plate tests, MFs or diazepam ($0.5\;{\mu}g$, i.c.v.; a benzodiazepine receptor agonist) induced hyperalgesic effects with the reduction of latency. These effects were blocked by a pretreatment of flumazenil (1.5 mg/kg, i.p.; a benzodiazepine receptor antagonist). When the rats were exposed simultaneously to MFs and diazepam, the latency tended to decrease without statistical significance. The induction of hyperalgesia by co-exposure to MFs and diazepam was also blocked by flumazenil. However, the pretreatment of GABA receptor antagonists such as bicuculline ($0.1\;{\mu}g$, i.c.v.; a $GABA_A$ antagonist) or phaclofen ($10\;{\mu}g$, i.c.v.; a $GABA_B$ antagonist) did not antagonize the hyperalgesic effect of MFs. These results suggest that the benzodiazepine system may be involved in MFs-induced hyperalgesia.

• 동의생리병리학회지
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• 제35권1호
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• pp.8-14
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• 2021

Shihogayonggolmoryo-tang (ST) is a Korean medical herb cocktail which has been used to treat anxiety induced insomnia. In this study, we will examine sleep-promoting and anti-anxiety effects of ST, and investigate its mechanism. ICR mice were divided into three groups for the first examination : control group (n=11), ST50 group (50 mg/kg, po, n=11), ST200 group (200 mg/kg, po, n=11). Sleep-promoting effect was confirmed by measuring the sleeping duration time and sleeping onset time after thiopental sodium treatment (50 mg/kg, ip). ICR mice were divided into five groups for the second examination : control group (n=11), ST200 group (200 mg/kg, po, n=11), ST200+Flumazenil group (ST 200 mg/kg, po, flumazenil 0.3 mg/kg, ip, n=11), diazepam group (1 mg/kg, ip, n=11), diazepam+flumazenil group (diazepam 1 mg/kg, ip, Flumazenil 0.3 mg/kg, ip, n=11). Anxiety behavior and sleep-promoting effect was confirmed by open field test and measuring the sleeping duration time and sleeping onset time. Expression levels of c-fos in tuberomammillary nucleus (TMN) and ventrolateral preoptic nucleus (VLPO) were analyzed by immunohistochemistry. ST treated group showed significantly decreased anxiety behavior and enhanced sleeping duration time and sleeping onset time concentration dependently. The expression of c-fos was significantly upregulated in VLPO as sleep-inducing center and TMN as downregulated in arousal center by ST treatment. In addition, all effects of ST were reversed by flumazenil. Our results suggest that ST has sleep-promoting and anti-anxiety effects through regulating arousal center (TMN) and sleep-inducing center (VLPO).

• 핵의학기술
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• 제12권3호
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• pp.176-180
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• 2008

Department of Nuclear Medicine in Seoul National University Hospital (SNUH) had developed $^{18}F$-Flumazenil as Benzodiazepine receptor imaging agent for PET diagnosis of Epilepsy. But production Activity of $^{18}F$-Flumazenil is decreased owing to this method has difficult synthesis procedures and pretty long synthesis time. In this study, we can modify synthesizing method to have more simple procedure and less spend time and help to increase production Activity. Old method: Radioactivity was produced by cyclotron was captured by QMA cartridge that was activated. Captured radioactivity was eluted into the reaction vial by using kryptofix solution and delivered. After evaporation of eluent, the azeotrophic drying step repeated two times. tosylflumazenil in anhydrous Acetonitrile was added to a reaction vial while bubbling. The reaction mixture was evaporated until the mixture volume was 0.5 mL. Reaction vial washed with 20 % Acetonitrile and that solution went into the reaction vial. The reaction mixture was loaded to the HPLC loop by hand and purified $^{18}F$-Flumazenil by HPLC column. New method: We used $TBAHCO_3$ solution as a eluent. After the eluent was evaporated, tosylflumazenil in anhydrous acetonitrile was added to a reaction vial and the reaction mixture was bubbled for 15 minutes. It was evaporated until the mixture volume became 0.5 mL. It was loaded to the HPLC loop. In old method, $^{18}F$-Flumazenil was synthesized via 6 steps synthesis procedures in 105 minutes with 30~35% synthesizing yield (non-decay correction) and specific activity was about $0.5{\sim}2{\times}10^5$ Ci/mole. In new method, It had 3 steps synthesis procedures in 53 minutes with 40~45% synthesizing yield and specific activity was about $3{\sim}8{\times}10^5$ Ci/mole. This method leads to improve of minimizing synthesis time, increasing synthesis yield and specific activity. While we can load reaction mixture to the HPLC loop, we can expose high radiation field thanks to used by hand.