본 연구에서는 인체전립선 상피세포인 267B1 세포에서 HDAC 저해제인 TSA에 의한 증식억제가 apoptosis 유도에 의한 것임을 제시하였다. 이러한 TSA에 의한 267B1 세포의 apoptosis에는 c-IAP-1 및 c-IAP-2와 같은 IAP family의 발현감소가 동반되었으나 Bax 및 Bcl-2와 같은 Bcl-2 family의 발현에는 큰 변화가 없었다. 그리고 TSA에 의한 267Bl 세포의 apoptosis는 caspase의 활성에 의한 표적 단백질들의 분해와 연관성이 있었다. 또한 TSA에 의한 apoptosis 유도에서 $NF-{\kappa}B$의 활성이 증가된다는 것을 세포질에서 $NF-{\kappa}B$의 핵 내로의 이동에 따른 전사활성의 증가 현상에 의한 것임을 다양한 방법으로 제시하였다. 본 연구의 결과는 TSA와 같은 HDAC 저해제에 의한 apoptosis 유도에는 $NF-{\kappa}B$의 활성 증가가 동반될 수 있음을 보여주는 결과로서 HDAC 저해제의 항암활성에 대한 $NF-{\kappa}B$의 새로운 역할 가능성을 제시하여 주는 것으로서 이에 관한 추가적인 연구의 필요성을 제시하였다.
본 연구에서는 인체백혈병세포 U937에서 HDAC 저해제에 의한 증식억제, 세포주기 교란 및 apoptosis 유도에 미치는 Bcl-2 유전자의 영향에 관하여 조사하였다. 이를 위하여 U937/vector 및 U937/Bcl-2 세포주를 대상으로 대표적인 HDAC 저해제인 TSA 및 Na-B 처리에 의한 세포 증식 및 생존율에 미치는 영향을 조사한 결과, TSA에 의한 U937 세포의 증식억제 및 생존율의 감소는 Bcl-2의 과발현에 의하여 차단되는 효과를 보였으나, Na-B는 U937/vector 및 U937/Bcl-2세포사이에 큰 변화를 보이지는 않았다. 세포주기 교란효과에서 Na-B는 TSA에 비하여 유의적인 차이를 보이지 못하였으며, 이는 TSA에 의한 apoptosis가 U937/Bcl-2 세포에서는 억제되었으나, Na-B에 의한 apoptosis는 Bcl-2의 과발현에 의하여 차단되지 못한 것과 연관성이 있는 결과였다. 또한 TSA에 의한 apoptosis 유발의 Bcl-2에 의한 차단 효과는 TSA에 의하여 활성화된 caspase의 활성 억제, Bcl-2 발현 자체의 완화 등 apoptosis 조절 인자들의 발현 및 활성 변화에 기인 된 것임을 알 수 있었다.
Purpose : 귀전우(Euonymus alatus, EA)는 현재까지 항종양활성을 나타낸다고 보고되었지만 그 작용 메커니즘에 대해서는 아직 밝혀지지 않은 채 남아 있다. 본 연구에서는, 자궁근종세포(ULSMC)에서 EA의 분자적 수준에서의 작용메커니즘을 연구${\cdot}$검토하고자 하였다. Methods : EA의 열수추출액이 자궁근종세포(ULSMC)와 caspase-3 pretense의 활성도에 미치는 영향을 측정하였다. Results : 우리는 자궁근종에서 EA 유도 세포독성의 메커니즘을 검토하였는바, 근종 세포들은 20-200g/ml 농도의 EA추출물에 6시간 배양될 때, caspase-3가 활성화되고, 그때 세포들은 apoptosis를 유발하게 되었다. EA에 의한 apoptosis의 유도가 진행되었으며, cytochrome- c의 세포질분획에서 양적증가가 caspase-3의 활성보다도 우세하였다. GSH합성의 저해제인 5mM buthionine용액에 전처리는 EA유도 apoptosis를 용이하게 하지만 pan-caspase inhibitor인 Z-VAD-fmk용액 전 처리는 부분적으로 apoptosis유도를 억제하였다. 한편, EA는 건강한 지원자들로 부터 채취한 말초혈액 단핵세포들에 있어서는 독성의 효과는 없었다. Conclusion : 이들 결과들은 EA가 prooxidant로 작용을 하고 그리고 caspase-3 activation과 mitochondrial pathway를 경유하는 apoptosis를 유발한다는 것을 나타낸다. EA의 탕제약제로서 열수추출액이 항산화활성뿐만 아니라, 종양세포에 대한 세포독성효과를 나타낸다고 보고된 바, 이에 향후 근종치료에 대한 임상연구가 필요할 것으로 보인다.
Cytidine analog decitabine (DEC)은 핵산 합성의 억제제로서 골수이형성 증후군 및 급성 골수성 백혈병 치료제로 사용되고 있다. 산화질소 합성에서 번역 단계를 억제하는 것으로 알려진 ammonium pyrrolidine dithiocarbamate (PDTC)는 $NF-{\kappa}B$의 대표적인 억제제이다. 본 연구에서는 인체 위암 AGS 세포를 대상으로 DEC와 PDTC의 병용 처리에 따른 세포증식 억제 기전을 조사하였다. 본 연구의 결과에 따르면 PDTC에 의한 AGS 세포의 증식 억제 효과는 DEC에 의해 농도 의존적으로 유의하게 증가하였으며, 이는 G2/M기의 세포주기 정지 및 apoptosis 유도와 관련이 있었다. PDTC와 DEC의 병용 처리에 의한 세포 사멸의 유도는 DNA 손상 유도와 관련이 있음을 H2AX의 인산화 증가로 확인하였다. 아울러 PDTC와 DEC의 병용 처리는 미토콘드리아 막 전위의 파괴를 유도하고, 세포 내 활성산소종(ROS)의 생성과 Bax의 발현을 향상시키고, Bcl-2 발현을 감소시켰으며 미토콘드리아에서 세포질로의 cytochrome c 유출을 증가시켰다. 또한 PDTC과 DEC의 병용 처리는 외인성 및 내인성 apoptosis 개시 caspase에 해당하는 caspase-8과 caspase-9의 활성뿐만 아니라 caspase-3의 활성화와 PARP 단백질의 분해를 유도하였다. 결론적으로 본 연구의 결과는 PDTC와 DEC의 병용 처리가 DNA 손상을 유발하고, ROS 증가와 연계된 외인성 및 내인성 apoptosis 사멸 경로를 활성화시킴으로써 AGS 세포의 증식을 억제하였음을 의미한다.
본 연구에서는 동충하초(C. militaris)의 항암작용 기전 해석을 위하여 Hep3B 간암세포의 apoptosis 유발에 미치는 동충하초 열수추출물(WECM)의 영향을 조사하였으며, apoptosis 조절에 중요한 몇 가지 유전자들의 발현 및 활성 변화를 조사하였다. AECM 처리에 의한 Hep3B 세포의 증식억제는 형태적 변형을 동반한 apoptosis 유도와 연관성이 있음을 DAPI 염색을 통한 apoptotic body 출현의 증가 및 flow cytometry 분석에 의한 sub-G1 기에 속하는 세포 빈도의 증가로 확인하였다. AECM 처리에 의한 apopotosis 유도에서 Bcl-2 family에 속하는 몇 가지 유전자들의 발현은 큰 변화가 없었으나, caspase-3 및 -8의 활성이 매우 높게 증가 되었으며 이는 PARP 및 ${\beta}$-catenin 단백질의 분해와 연관성이 있었다. 또한 caspase-3 선택적 저해제인 z-DEVD-fmk로 caspase-3의 활성을 인위적으로 차단시켰을 경우, AECM에 의한 apoptois 유도 현상이 유의적으로 감소되어 AECM에 의한 Hep3B 세포의 apoptosis 유발에 caspase-3이 중요한 역할을 하고 있음을 알 수 있었다. 본 연구의 결과만으로 동충하초에 의한 간암세포의 증식억제 기전을 명확하게 제시할 수는 없으나, 이상의 결과들은 동충하초의 생화학적 항암기전 해석을 이해하는데 중요한 기초자료로서 활용될 수 있을 것으로 생각된다.
본 연구에서는 resveratrol을 전립선 암 치료제로의 활용 가능성을 조사하기 위하여 primary 인체 전립선 암세포에 대한 resveratrol의 성장억제 효과 및 그 기전에 대하여 조사 하였다. Resveratrol은 RC-58T/h/SA#4 세포에서 농도 및 시간에 의존적으로 세포의 증식을 억제하였으며, $IC_{50}$ 값은 암세포인 RC-58T/h/SA#4, LNCaP, PC-3에서는 각각 245, 320, $340\;{\mu}M$, 전립선 정상세포인 RWPE-1에서는 $982\;{\mu}M$로 나타나 정상세포에서보다는 암세포에서 그 독성이 크게 나타났다. 또한 resveratrol에 의해 유도된 세포 사멸은 핵 응축, sub-G1 함량 증가 및 DNA 분절 현상이 나타나 apoptosis를 유도함을 알 수 있었다. Resveatrol은 caspase-8, -9 및 effector casapse-3 활성을 농도 의존적으로 증가시켰으며, caspase 저해제인 z-VAD-fmk로 caspase의 처리 시 resveratrol에 의한 apoptosis 유도 현상이 유의적으로 감소되어 resveratrol에 의한 RC-58T/h/SA#4 세포의 apoptosis 유도에 caspase가 중요한 역할을 하고 있음을 확인하였다. Resveratrol에 의해 anti-apoptotic 인자인 Bcl-2 및 Bid 단백질의 발현은 감소하였으나, pro-apoptotic 인자인 Bax 단백질 발현은 변화가 없었다. 따라서 본 연구는 resveratrol이 RC-58T/h/SA#4세포에서 caspase 의존형 미토콘드리아 경로에 의해 유도되며, resveratrol은 전립선암 치료제로서 사용 가능성을 시사한다.
본 연구에서는 FRTL-5 갑상선세포에서 Protein phosphatase type 1(PP-1)과 type 2A(PP-2A) 효소의 억제제인 okadaic acid에 의한 apoptosis 유도 기전에 대하여 이해하고자 하였다. FRTL-5 갑상선세포에 다양한 농도($10{\sim}80nmol$)의 okadaic acid를 처리 한 후 caspase 3와 $PLC-{\gamma}1$ 분절을 확인 한 결과 40nmol 농도에서부터 caspase 3활성과 $PLC-{\gamma}1$ 분절이 나타남을 확인하였다. Okadaic acid에 의한 apoptosis 유도 기전을 조사한 결과 anti-apoptotic 기능이 있는 Bcl-2 단백질 발현은 미약하게 감소하였으나 Bcl-xL은 농도 의존적으로 급격한 감소를 보였다. Caspase 3 효소활성을 저해하는 IAP 단백질 중 cIAP2는 okadaic acid에 영향을 받지 않았으나 cIAP1과 XIAP 단백질 발현은 농도 의존적으로 감소하였다. Okadaic acid에 의한 apoptosis 유도는 caspase 3 의존적인 기전을 보였다. Caspase 3 특이억제제를 okadaic acid와 동시에 처리 시 apoptosis가 억제되었으며 $PLC-{\gamma}1$ 단백질의 절단 현상도 방지되었다. Caspase 3의 활성을 유도하는 cytochrome c의 유리는 okadaic acid처리 농도에 의존적으로 유리하였다. 결론적으로, okadaic acid에 의한 apoptosis 유도는 caspase 3 의존적이며, Bcl-2와 IAP family 단백질 감소현상에 의하여 야기되는 것으로 생각된다.
Akt 및 mTOR는 세포 생존에 필수적인 경로로 세포 성장과 증식 등에서 중요한 역할을 하는 것으로 알려져 있다. 본 연구에서는 항암 및 항균 효과가 있는 것으로 알려진 개똥쑥(Artemisia annua L.)에 의한 HepG2 간암세포의 apoptosis 유도 효과를 확인하였다. 본 연구 결과에 의하면 개똥쑥 추출물의 처리 농도가 증가함에 따라 HepG2 세포의 생존율은 억제되었으며, 이는 apoptosis 유도 효과에 의한 것임을 세포의 형태적 변화와 flow cytometry를 통해 확인하였다. 그리고 mitopotential assay와 caspase-3/7 activity assay, western blotting으로 Bcl-2 family 단백질을 확인함으로써 apoptosis 경로 중 내인성 경로(intrinsic pathway)에 의해 apoptosis가 일어남을 알 수 있었다. 이러한 효과는 Akt/mTOR의 활성 저해와 연관이 있었으며 Akt/mTOR의 저해제인 LY294002/rapamycin을 개똥쑥 추출물과 병행처리하였을 경우 개똥쑥 추출물에 의한 apoptosis 효과를 더욱 증대시켰다. 따라서 Akt/mTOR의 저해는 개똥쑥 추출물의 apoptosis 효과를 상승시켰으며 이에 따라 미토콘드리아의 기능 손상과 caspase 활성의 증가를 통해 이루어짐을 확인하였다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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