두 확률변수의 연관성을 측정하는 측도는 많이 있으나, 이러한 측도는 같은 유형인 변수들 간의 관계를 측정하기 위한 것으로 여러 가지 유형의 변수들이 혼재되어 있는 혼합자료에서 사용하기는 곤란하다. 본 논문에서는 두 확률변수의 독립성 검정을 통해 구한 p-값으로 혼합자료에서 사용될 수 있는 새로운 연관성 측도를 구하였으며, 이렇게 구하여 진 연관성 측도가 혼합자료에서 변수들 간의 연관성을 비교하는데 유용하게 사용될 수 있음을 보였다.
광범위하게 사용되는 가족자료에 근거한 연관성 검정법 FBAT를 형제 전달 불균형 연관성 검정법 S-TDT와 비교하였고, 특히 형제간의 공분산을 고려한 분산추정량을 사용한 수정 S-TDT로써 유전연관성의 정도가 다른 가족자료가 검정통계량값으로 구분될 수가 있다. 모의실험으로 세 검정법을 비교한 결과, 형제의 표현형 자료가 서로 독립이 아닌 경우에 세 검정법 모두의 제 1종 오류가 정해진 유의수준보다 커지며, 또한 FBAT의 검정력이 S-TDT와 수정 S-TDT의 검정력에 미치지 못한다. FBAT 검정법에서 가정하는 조건이 검정법의 효율성에 미치는 영향을 더욱 심도있게 평가하는 연구가 요구된다.
두 확률변수의 연관성을 측정하는 측도는 많이 있으나, 이러한 측도는 같은 유형인 변수들 간의 관계를 측정하기 위한 것으로 여러 가지 유형의 변수들이 혼재되어 있는 혼합자료에서 사용하기는 곤란하다 본 논문에서는 두 확률변수의 독립성 검정을 통해 구한 p-값으로 혼합자료에서 사용될 수 있는 새로운 연관성 측도를 구하였으며, 이렇게 구하여진 연관성 측도가 혼합자료에서 변수들 간의 연관성을 비교하는데 유용하게 사용될 수 있음을 보였다.
발병연령과 이에 관련되었다고 의심되는 좌위와의 연관성이 실제로 존재하는 경우에 유전자형 정보에 따라 발병연령(age of onset) 분포의 추세가 뚜렷하게 나타난다. 그러나 연관성 검정에서 주로 채택하고 있는 발병연령의 상한연령(cutoff age)을 제한하는 표본추출은 유전자형에 따른 여러 군의 미완결 자료의 분포가 다름을 초래하게 되며, 이러한 미완결 분포 차이는 발병연령의 추세 검정에 있어 효율성을 낮추는 원인이 된다. 일반적으로 두 군의 경우에 그 대책으로써 윌콕슨(Wilcoxon) 통계량보다는 미완결 자료의 분포가 다름에 영향을 덜 받는다고 알려진 로그순위(log-rank) 통계량을 사용한다. 본 논문에서는 로그순위 통계량 적용을 유전자형에 따른 여러 군의 경우로 확장하여 Jones와 Browley (1989)에 언급된 일반화 로그순위 추세 검정통계량(generalized log-rank statistic for trend)을 제안하며, 연관성 연구에서 이 검정통계량과 여러 다른 추세 검정통계량의 효율성을 모의실험으로 알아본다.
본 논문에서는 이변량 구간 중도 절단 자료의 연관성 검정을 연구하고자 한다. Kendall's τ 통계량은 분포의 가정을 필요로 하지 않는 비모수방법으로 연관성 검정을 위해 빈번히 적용되고 있다. 본 논문에서도 이러한 τ 통계량을 이용한 검정을 하기 위해 붓스트랩 방법을 적용시킨다. 일반적인 비모수 붓스트랩 방법의 구간 중도 절단에 적용은 편의된 결과를 보여주었다. 이는 구간 중도 절단자료의 불완전성(incompleteness)과 관련된 것으로 이를 극복하기 위해 지렛대 붓스트랩 방법을 적용하였다. 추정된 분포에 근거하여 구간 중도 절단 대신 모의 완전한 표본(pseudo complete data)을 추룰하는 것이다. 본 논문에서는 재표본의 크기 m을 결정하기 위해 기존 연구자의 공식을 이용하였다. 시행된 모의 실험의 결과는 바람직한 제 1종 오류값과 좋은 검정력을 보였주었으며 실제 적용 예로 AIDS 자료에서 HIV 감염시점과 바이러스 잠복 시간과의 연관성 여부를 검정해보았다.
환자-대조군 연관성 연구에서 후보 유전자와 질병이 연관되어 있지 않더라도 인구집단 층화로 인해 가짜 연관성이 발생할 수도 있다. 본 연구에서는 일배체형에 기초한 환자-대조군 연관성 연구에서 인구집단 층화로 인한 가짜 연관성을 해결하기 위한 방법으로, Zaykin 등 (2002)이 제안한 일배체형 경향성 모형에 인구집단 층화에 대한 정보를 추가하고자 한다. Zaykin 등 (2002)의 모형과 제안한 모형에 기초한 일배체형의 유의성 검정에서 인구집단 층화와 인구집단에 대한 관측 오차가 제1종 오류율에 미치는 영향을 모의실험을 통해 살펴보았다. 인구집단이 층화되어 있지만 각 개체가 속한 인구집단을 정확히 알 수 있을 때, Zaykin 등 (2002)의 모형에 기초한 검정은 제1종 오류율을 잘 조절하지 못했지만 본 연구에서 제안한 모형에 기초한 검정은 제1종 오류율을 잘 조절하는 것으로 나타났다. 그러나 인구집단이 층화되어 있고 관측 오차가 존재하면 제안한 모형에 기초한 검정도 제1종 오류율을 조절하지 못하고 명목 유의수준보다 큰 값을 갖는 것으로 나타났다. 따라서 단일염기다형성에 기초한 환자-대조군 연관성 연구와 마찬가지로 일배체형에 기초한 환자-대조군 연관성 연구에서도 인구집단 층화에 대한 정보를 갖고 있다할지라도 그 속에 관측 오차가 존재하면 위양성을 피하기 어렵다는 것을 알 수 있었다.
의학의 여러 분야의 연관성 연구에서 효율성이 높은 방법으로 채택되고 있는 질병-대조 연구계획을 다수 형제 자료에 근거한 유전연관성 연구에 적용하기 위해서는 가족 자료에 근거한 추세 검정통계량이 요구된다. 독립된 개체에 적용하는 Cochran-Armitage 추세 검정통계량은 가족 자료의 경우 제 1종 오류가 보장되지 않으며, 동일 가족의 다수 형제 자료로 인한 공분산을 감안한 추세 검정통계량이 제시되어야 한다. 본 논문에서는 특히 동일 가족의 질병형제수에 따른 가중을 도입하여 질병과 관련된 마커좌위에서의 유전자형 자료가 수집되는 경우에 검정력이 더욱 높게 되는 검정통계량을 제안한다. 예제 가족 자료로 가중을 고려한 경우와 고려하지 않은 경우의 검정통계량을 계산하여 비교한다.
형제 쌍(sibpair)의 연속형 형질(continuous traits) 자료를 이용한 유전연관성 검정 법(linkage test)으로서 Haseman과 Elston (1972)의 최소제곱(ordinary least square, OLS) 회귀분석법이 주로 사용된다. 비모수적 방법으로서 제시된 Kruglyak과 Lander (1995)의 검정통계량은 Haseman과 Elston (1972)의 방법에 대응되는 방법처럼 보이지만 실제로는 매우 다르다. 본 논문에서는 Kruglyak와 Lander (1995)의 검정통계량과 Haseman과 Elston (1972)의 검정통계량의 관계를 설명하고 모의실험으로 두 검정통계량의 검정력을 비교한다. 유전연관성에 사용되는 형제 자료의 특징은 한정된 설명변수의 값에 매우 많은 자료가 반복(replicated)되었다는 점이며, 이러한 반복 자료에 더욱 적절한 가중 회귀분석법을 제안한다. 가중 회귀분석법의 효율성을 정규분포 또는 정규분포가 아닌 연속형 형질 모의실험 자료로 알아본 결과 형제 쌍 자료의 유전연관성 검정에서 가중 회귀분석법이 다른 검정법들보다도 검정력이 높음을 확인하였다.
이 논문의 주요 목적은 정규성 가정 하에 일변량 공간 연관성 측도의 첫 번째 네 적률을 구해내는 일반화된 추출 절차를 정식화하고, 그것을 바탕으로 각 측도의 가설 검정을 위해 정규근사가 갖는 가능성과 한계를 평가하는 것이다. 중요 연구 결과는 다음과 같다. 첫째, 이전의 연구에 기반함으로써, 정규성 가정 하에 전역적 측도와 국지적 측도에 모두 적용될 수 있는 일반화된 적률 추출절차가 도출되었다. 개별 공간 연관성 측도를 위한 필수적인 메트릭스가 적절히 정의되었을 때, 일반화된 유의성 검정 방법은 각 공간 연관성 측도의 기대값과 분산은 물론 첨도와 왜도를 효과적으로 산출하였다. 둘째, 첫 번째 두 적률에 근거한 정규근사 방법은 전역적 통계량에 대해서는 유효한 것으로 판명되었지만, 국지적 통계량에 대해서는 매우 높은 왜도와 첨도로 말미암아 그 유효성이 현저히 떨어지는 것으로 드러났다.
연속 형질(quantitative trait)에 영향을 미치는 유전자를 알아내기 위해 형제 쌍의 자료를 수집하여, 주로 이용되는 Haseman과 Elston (1972)의 최소제곱 회귀검정법으로 분석하는데 이는 단일 형질에 대한 분석법이다. 현실적으로 여러 형질들이 복잡하게 단일유전자 좌위(single locus)와 연관되어 있어 함께 수집하게 되는 경우에는, 이러한 연관된 여러 형질을 동시에 분석하는 유전연관성 검정법(linkage test)이 절실히 필요한 실정이다. Amos 등 (1990)은 주성분(principal component) 선형모형을 이용하여 Haseman과 Elston (1972)방법을 둘 이상의 형질의 다변량 분석법으로 확장시켰다. 그러나 이 검정방법은 통계량의 분포를 알 수 없기에 아직 제 1종 오류가 제대로 통제되지 못하는 문제를 가지고 있다. 본 논문에서는 이러한 다변량 형질 자료의 연관성검정에 있어 단일변량에 대한 비모수 추세검정법을 다변량 자료에 대한 분석법으로 확장시킨 통계량을 사용할 것을 제안한다. Amos 등 (1990)이 제안한 방법과 다변량 추세검정 통계량을 모의실험으로 생성한 연속형 형질자료에 적용하였을 때, 다변량 추세검정 통계량은 Amos 등 (1990) 방법에서의 여러 문제점이 발생되지 않을 뿐만 아니라 모의실험에서 제 1종 오류가 정해진 유의수준에 가까운 것을 확인하였고, 검정적이 더 높음을 볼 수 있었다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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