카세인(casein)은 포유류의 우유에서 발견되는 단백질로 우유에서는 80% 이상 함유되어 있다. 사람의 모유에는 약 20~45%가 포함되어 있으며 생체 적합성이 높아 의료 및 산업 소재로 사용되고 있다. 카세인은 양친매성 구조로 내부는 소수성이기 때문에 수용액에서 마이셀로 자가 조립이 가능하여 난용성 약물을 봉입할 수 있다. 또한, 단백질 고분자 소재로 생분해성을 갖고 있어 약물의 전달체로서 적합한 특징을 가진다. 본 연구에서는 칼슘 이온 외에 마그네슘, 아연, 철 등 생체 내 존재하는 다양한 금속 이온들을 사용하여 각각 효과적인 카세인 나노입자 형성 조건을 규명하였다. 동적 광산란 측정기와 제타 전위 측정을 통해 150 nm 이하의 균일한 사이즈를 유지하고 음전하를 띠는 나노입자가 형성됨을 확인하였다. 또한, 각각의 카세인 나노입자가 HeLa 세포주에서 80% 이상의 생존율을 나타내 낮은 세포 독성을 확인하였고, 카세인 나노입자 내부에 시험 약물로서 나일 레드를 봉입하여 세포 내부로 효과적으로 유입됨을 공초점 현미경으로 입증하였다. 본 실험들을 통해 제조된 카세인 나노입자의 약물 전달체로서의 가능성을 확인하였다.
배경: 약물용출 스텐트의 출현으로 관상동맥우회술은 급격하게 위축되고 있으며, 이러한 현상은 관상동맥우회술이 일차적 치료법인 다혈관 관상동맥질환에도 적용되고 있다. 본 연구에서는 약물용출 스텐트의 출현이 관상동맥우회술에 미치는 영향을 분석하고(1단계), 다혈관 관상동맥질환 환자에서 관상동맥우회술과 약물용출 스텐트시술 후 1년 추적 임상 결과를 비교하였다(2단계). 대상 및 방법: 약물용출 스텐트의 출현이 관상동맥우회술에 미치는 영향을 알아보기 위해 본 병원에 약물용출 스텐트가 도입되기 전인 2001년 3월부터 2003년 2월까지 2년간 심폐바이패스를 사용하지 않고 관상동맥 우회술을 시행한 환자(n=298)와, 약물용출 스텐트의 사용이 활발해진 2003년 7월부터 2005년 6월까지 2년간 심폐바이패스를 사용하지 않고 관상동맥우회술을 시행한 환자(n=298)를 비교하였다(1단계). 관상동맥우회술과 약물용출 스텐트시술의 단기 임상 성적을 비교하기 위해, 2003년 3월부터 2004년 6월 사이에 약물용출 스텐트를 시행받은 환자(n=220)와, 약물용출 스텐트 도업 전후 2002년 3월부터 2004년 3월 사이에 관상동맥우회술을 시행받은 환자(n=255)를 대상으로 각각 1년 추적 관찰 후, 심근 경색의 발생, 심장 관련 사망의 빈도, 표적혈관 재관류율 등에 대하여 비교하였다(2단계). 결과: 약물용출 스텐트의 도입 이후, 경피적 관상동맥중재술 대비 관상동맥우회술의 비율이 감소하였으며, 관상동맥우회술군에서 대상 환자들의 고령화(62세 vs. 64세, p=0.023), 만성신부전 (4% vs 9%, p=0.021), 상행대동맥의 석회화 (9% vs. 15%, p=0.043) 등을 동반한 고위험군의 환자 빈도의 증가, 그리고 준응급 및 응급수술의 빈도(12% vs. 22%, p=0.002)가 증가 등이 관찰되었다. 하지만 이전과 비교하였을 때 수술 관련 사망 및 문합부위의 개존률에는 변화가 없었다(1단계). 1년 추적 기간 중 표적혈관 재관류율은 약물용출 스텐트시술 후가 관상동맥우회술보다 높았으며(12.3% vs. 2.4%, p<0.001), 이로 인하여 주요 심장사건(사망, 심근경색, 표적혈관 재관류율) 역시 약물용출 스텐트시술 후가 관상동맥우회술보다 증가하였다(13.6% vs. 4.3%, p<0.001). 하지만 표적혈관 재관류율을 제외 한 심장 관련 사망 및 섬근 경색의 빈도는 각각 1달과 1년 추적 결과 두 군간의 유의한 차이를 보이 지 않았다(2단계). 결론: 약물용출 스텐트의 출현 이후 관상동맥우회술을 시행받는 환자들의 동반질환 빈도가 증가하였다. 단기 추적 관찰 결과, 약물용출 스텐트의 시술 후 표적혈관 재관류율이 증가하였으며, 주요 심장사건의 발생이 증가하였으나, 심근 경색의 발생 및 사망률은 관상동맥우회술과 비슷한 조기 임상결과를 보였다.
트립탄 계열의 약물을 경구 복용 시에 트립탄은 소화 시스템에 의하여 생물학적 이용도가 감소되며, 혈중 약물 농도가 시간의 경과에 따라 급격히 감소되고, 위장 장애의 가능성 등이 있다는 문제들을 나타낸다. 일반 겔 패치의 부작용을 개선하기 위하여 패치는 하이드로겔 형태로 제조하였다. 하이드로겔 패치의 주가 되는 메트릭스의 고분자는 PVA를 사용하였고, PEG는 PVA의 분자 간/분자 내 수소결합을 유도하기 위해 첨가물로서 사용되었고 알모트립탄 약물이 부가되었다. 또한 PVA 체인간의 미세 상분리를 가속하기 위해 매우 낮은 온도에서 액체질소가 사용되었다. FT-IR 분석에서 PVA, PEG 그리고 알모트립탄의 흡수 밴드를 확인하였다. PEG 함량이 증가함에 따라 결정화도, 수분흡수력과 인장강도들은 증가하였다. 약물방출 실험에서 약물 방출량은 PEG의 함량이 높은 하이드로겔이 약물 방출 시에 팽윤이 더 잘 이루어져 증가하였다. 본 실험에서 10 wt%의 PEG를 첨가하여 제조된 하이드로겔의 약물 방출량이 가장 좋았다. 또한 10 wt%의 PEG가 함유된 하이드로겔은 2시간째까지 전체 약물의 약 60%가 방출됨을 확인하였고, 24시간째까지도 방출이 계속되었다. 따라서 제조된 하이드로겔은 triptan의 1차 투여 이후 24시간 이내에 재발하는 편두통 환자들을 대상으로 한 트립탄의 2차 투여를 위한 경피흡수형 패치로서 적합하다.
전 세계적으로 약물 부작용은 주요 사망원인의 상위를 차지하고 있다. 약물 부작용에 대해 효과적으로 대응하기 위해, 능동적인 실시간 분석 기반 약물감시 체계로의 전환과 함께 데이터의 표준화와 품질 향상이 필요하다. 이를 위해, 개별 기관의 데이터를 통합하고 대규모 데이터를 활용하여 약물 부작용 예측의 정확도를 높이는 것이 중요하다. 하지만, 각 기관 간의 데이터 공유는 프라이버시 문제를 야기시키고 각기 다른 데이터 표준 구성도 다르다. 본 연구에서는 이 문제를 해결하기 위해, 개인정보보호 법규에 따라 데이터를 직접 공유하지 않고 모델의 학습 결과를 공유하는 연합학습 방식을 채택한다. 각 기관마다 다른 데이터포맷을 Common Data Model(CDM)을 활용하여 데이터 표준화를 수행하고 데이터의 정확성과 일관성을 확립한다. 또한, 클라우드 기반의 연합학습 환경을 구성하여 보안 및 확장 관리에 효율성을 높이는 약물감시 시스템을 제안한다. 이를 통해 기관 간 데이터의 프라이버시를 보호하면서도, 효과적인 의약품 부작용 모니터링과 예측이 가능하다. 약물 부작용으로 인한 사망률 감소와 의료비용 절감을 목표로 하며, 이를 실현하기 위한 다양한 기술적 접근과 방법론을 탐구한다.
급격한 고령화 사회로의 진입과 서구화된 식습관에 의해 협심증, 심근경색증, 고혈압 등에 의한 심장질환자의 수가 5년간 10만명 이상 증가했다. 심장질환은 지난 8년간 꾸준히 국내 사망원인 2위를 기록 중이며, 이로 인해 연간 소모되는 의료비는 6조원에 달한다. 증가한 환자와 함께 다양한 치료법이 제시되고 있는 가운데, 현재 보편화 된 관상동맥중재시술 중 스텐트 삽입술의 단점인 재협착이나 장기간 이중항혈소판제 복용으로 인한 출혈의 위험 증가 등의 문제점을 보완하기 위해 약물코팅풍선카테터가 개발되어 점차 상용화되고 있는데, 국내에선 2010년 'SeQuent PleaseⓇ (비브라운코리아)'라는 제품이 처음 출시되면서 약물코팅풍선카테터를 사용한 시술이 시작되었고, 이후 2012년 보험급여가 적용되면서 그 사용량이 본격적으로 늘어났다. 약물코팅풍선치료는 국내뿐만 아니라 전 세계적으로 사용이 증가하고 있는데, 특히 일본을 포함한 아시아태평양 지역에서 그 사용량이 급격히 증가하고 있다. 현재까지 국산 제품의 수요가 증가하고 있는 상황이며 향후, 동물시험 및 임상시험에서의 성능이 입증된다면 위험성이 높은 스텐트 삽입술에 비해 효과적인 시술이 될 것이라 예상한다.
약물의 서방화에 있어서 독성이 특히 강하거나 유효 치료영역이 좁은 약물일수록 초기 버스트는 매우 중요하다. 이러한 약물의 전달을 위한 단일층으로 이루어진 나노미립구의 이용은 표면에 존재하는 약물 때문에 초기 버스트가 커서 서방화에 적절치 못하다. 따라서 본 연구에서는 생분해성 고분자인 덱스트란과 락타이드-글리콜라이드 공중합체(PLCA)를 이용한 이중층 나노미립구를 제조하여 서방성 방출 거동을 보이는 약물 전달체 제조에 대한 연구를 수행 하였다. 덱스트란과 PLCA의 나노미립구는 W/O/W법을 이용하여 이중 에멀젼 과정을 통해 제조하였고 계면활성제로는 폴리(비닐 알코올)(PVA)을 사용하였다. 덱스트란의 생체외 방출 거동을 확인하기 위해 동결 건조된 시료를 직경 $3{\times}1mm$ 몰드를 이용하여 웨이퍼를 제조하여 증류수에서 7일간 방출 거동을 확인하였다. 이중층 나노미립구는 각각의 단일고분자로 이루어진 나노미립구에 비해 다른 방출거동을 보였다. 특히 유화제인 PVA농도가 $0.2\%$인 것이 0차 방출에 가까운 결과를 보였다. 본 실험을 통해 대조군인 물리적인 혼합 모델, 덱스트란 또는 PLGA로만 이루어진 웨이퍼 및 단일층 미립구에 비해 이중층 나노미립구의 내부물질인 덱스트란의 방출 거동이 서방형을 보임을 확인할 수 있었으며 PVA의 함량에 따라 방출 거동을 조절할 수 있었다.
통증감소를 위주로 하는 기존의 슬 골관절염 치료는 슬관절의 퇴행을 가속화시킬 수 있기 때문에 한의학적 각종 침구요법 및 물리요법, 약물요법이나 의학적 주사요법 등을 '슬관절에 대한 부하 힘을 감소시킨 상태'에서 시행하는 진료형식을 제안한다. 그리고 이러한 슬관절질환 치료의 추나요법을 채택하여 임상적용이 가능하도록 이를 기계화 도구화하고, 진단과 치료를 동시에 시행할 수 있는 방식이 되도록 연구할 필요가 있다.
만성대사 질환인 당뇨병 치료제로서 인슐린은 가장 널리 상용되는 약가운데 한가지 이다. 그러나 인슐린은 생물학적 반감기가 매우 짧아서 효과적으로 투여하기가 매우 어려워 현재까지 주사를 이용하여 투여하고 있으며 이에 따른 환자의 고통, 주사에 따른 불편함 및 과량의 인슐린이 투여 될 경우에 생기는 저혈당증등 여러가지 부작용을 수반하게 된다.
복합한방 재료인 옥용산에 대해 UV 흡수능, tyrosinase 저해활성 그리고 free radical 소거활성을 측정함으로서 미백활성을 검정하고 비교 시험군으로서 비타민C와 함께 Eudragit 이 코팅된 coconut oil을 이용한 SLN을 제조할 수 있었다. 실험 결과, 옥용산은 UV 영역에서 흡수능을 가지며 tyrosinase 저해 활성과 free radical 소거활성을 가진 것으로 확인되었다. 제조된 E-SLN을 TEM을 이용하여 관찰한 결과 크기 50∼300 nm인 구형의 양호한 입자를 형성하고 있음을 확인하였다. 또한 그 크기분포와 캡슐화 효율 분석을 통해 EUD의 농도가 2.0% (w/v), w/o 비율은 1 : 9, emulsion과 pour solution의 비율은 1 : 10, 그리고 실온에서 제조한 E-SLN의 캡슐화 효율이 가장 높고 크기의 분포가 가장 양호한 것을 알 수 있었다. E-SLN을 이용하여 in vitro 방출시험을 실시한 결과 E-SLN은 pH와 온도 의존적으로 약물을 방출하는 경향을 나타냈다. 결과적으로 제조된 E-SLN은 pH와 온도 의존적으로 약물을 전달할 필요가 있는 계에 대한 약물전달 시스템으로 적합할 것으로 보인다. 폐쇄 첩포시험과 자외선 조사에 의한 인공색소침착과 시료도포에 의한 미백효능 판정에 의한 임상시험 결과 옥용산과 비타민C, 그리고 이를 포함하는 E-SLN은 대조군의 경우와 비교하여 미백효과를 가지는 것으로 확인되었으며 이는 기능성화장품에의 응용 가능성을 높여주었다.
약물 전달 시스템은 약물의 방출 프로파일, 흡수, 분배 및 제품의 효율성과 안전성, 환자의 편의성과 협조를 향상시키기 위한 제거를 개선하는 명백하게 보호화된 공식화 기술이다. 가장 일반적으로 쓰이는 transdermal 시스템은 다양한 종류의 기술을 사용하는 skin patch다. 다른 투약 방법과 달리, transdermal 시스템은 장기간 사용이 가능하다. 또한, 부작용이 생길 경우, 약물 투약의 중단이 가능하다. karaya gum and locust bean gum(LBG)/water-soluble chitosan oligomer(WSCO)과 같은 Polysaccharide를 TDS의 기본 물질로 선택하였다. 또한, 이 polymers들은 tacrine 물질, 강화제로 규정되어진다. 이러한 polysaccharide 중에서, karaya gum matrix의 침투율은 lipophilic drug in vitro 와 같은 tacrine 내에서 가장 빠르다. 우리는 glycerin, PEG 400, and PEG 800를 강화제로 사용하였다. 그러므로, transdermal의 tacrine 흡수율은 vehicle 구성을 바꿈으로써, 혹은 침투 강화제를 사용함으로써 향상되었을 것이다. 특히, vehicle이 스스로의 효과를 강화하는 것과 더불어, vehicle에 강화제를 첨가함으로써 높은 침투 효율이 얻어질 것으로 기대된다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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