혈류 내에서 리포솜의 안정성을 향상시키기 위해 지질-고분자 유도체를 지질 이중층에 도입하거나 친수성 고분자를 리포솜에 결합시켜 리포솜의 표면을 개질하는 방법이 개발되어왔다. 본 연구에서는 비닐 단량체로서 히드록시에틸메타크릴레이트(HEMA)와 히드록시폴리옥시에틸렌메타크릴레이트(HPOEM)를 자유 라디칼 중합하여 측쇄에 다수의 폴리에틸렌옥사이드를 갖는 빗(Comb) 모양 공중합체인 poly(HEMA-co-HPOEM)를 제조하였다. Poly(HEMA-co-HPOEM)를 리포솜의 표면에 결합시키고 혈장 용액 내에서 개질된 리포솜의 특성을 살펴보았다. Poly(HEMA-co-HPOEM)으로 개질된 리포솜의 입자크기는 대조군 리포솜에 비해 약 30 nm 증가하였고 리포솜 표면의 음전하를 차폐하여 제타 포텐셜의 절대값은 감소하였다. 리포솜 내부에 모델약물인 독소루비신(Doxorubicin)의 로딩효율은 ~ 90%로서 리포솜 표면에 결합된 poly(HEMA-co-HPOEM)는 약물의 로딩효율에 영향을 주지 않았다. 혈장 내에서 리포솜의 안정성을 평가한 결과, 빗 모양 고분자로 수식한 리포솜의 입자크기는 증가하지 않았고 단백질 흡착은 대조군 리포솜 또는 폴리에틸렌옥사이드-지질 유도체가 도입된 리포솜(PEG-리포솜)에 비해 감소되어 빗 모양 고분자인 poly(HEMA-co-HPOEM)이 혈류 내 리포솜의 안정성 향상에 효과적임을 확인하였다.
약물 수송체로 사용되는 리포솜은 동결 건조를 통하여 분말화 시키는 방법이 사용되어지고 있다. 리포솜 안정제로서 말토스는 동결건조된 리포솜 분말의 안정성을 향상시키고 약물 봉입률에 영향을 주는 것으로 알려져 왔다. 동결건조 전과 후의 리포솜 입자의 크기를 측정하므로서 리포솜의 안정성을 평가하였고 또한, 약물 봉입률은 모델 약물인 칼세인을 사용하여 조건에 따른 봉입양을 측정하였다. 리포솜 제조 후에 말토스를 첨가한 리포솜은 수화하는 과정에서 말토스를 첨가하여 제조한 리포솜보다 훨씬 더 안정한 것으로 확인되었다. 말토스를 첨가하지 않은 리포솜은 시간이 지남에 따라 입자의 크기가 커지는 반면, 리포솜 제조 후에 말토스를 첨가한 리포솜은 $4{\sim}37^{\circ}C$에서 30일 동안 안정하다. 또한, 말토스/지질의 물농도 비가 3과 6일 때 상대적으로 가장 높은 안정성을 보였다.
암을 치료하기 위한 양이온성 리포솜은 화학치료요법의 분야에서 발전되어 왔다. 양이온성 리포솜은 음이온성의 세포 표면에 정전기적 상호작용에 의해 결합이 된다. 본 연구의 목적은 음이온성 세포와 이온결합을 할 수 있는 양이온성 리포솜을 제조하는 것이다. 양이온성 리포솜은 지질인 1,2-디스테로일-sn-글리콜-3-포스포에탄올아민 (DSPE)과 양이온성 고분자인 폴리에틸렌이민 (PEI)을 그라프트 중합으로 합성된 물질로부터 제조하였다. 리포솜 표면의 이온 특성은 제타 포텐셜을 측정하여 확인하였다. 소 혈청 수용액에서 리포솜의 혈장 단백질 흡착 특성은 입자 크기와 탁도 변화를 측정하여 확인하였다. 완충 용액 속에서 리포솜 안정성을 예측하기 위하여 입자 크기를 7일 동안 상온에서 측정하였다. 양이온성 리포솜은 소 혈청 수용액에서 많은 양의 혈장 단백질이 흡착되었다. 이는 혈장 단백은 음전하를 가지고 있어서 양이온성 리포솜의 표면과 잘 붙기 때문이다. 양이온성 폴리에틸렌이민을 이용한 리포솜의 표면 변형은 소 혈청 수용액 내에서 단백질 흡착을 강화시킨다는 것을 예상하게 한다. 또한, 제조된 리포솜의 완충 용액 내에서 7일 동안 안정한 상태임을 관찰하였다.
리포솜은 표적 약물을 봉입하여 병소에 안전하게 전달할 수 있는 약물전달체로서 연구되고 있다. 그러나 일반적인 리포솜은 표적부위에서 약물방출이 제한적인 문제점이 있다. 따라서 본 연구에서는 리포솜의 안정성을 향상시키고 표적부위에서 외부 초음파로부터 약물의 방출을 극대화시키기 위하여 하이드록시아파타이트(hydroxyapatite, HA)가 코팅된 리포솜을 개발하였다. 대조군 리포솜은 인지질과 콜레스테롤을 이용하여 제조하였고, 대조군 리포솜의 표면에 칼슘 아세테이트, 포스포릭에시드, 그리고 25% 암모니아용액을 이용하여 HA를 코팅하였다. 모델 약물로는 독소루비신을 사용하였다. HA코팅 리포솜의 크기는 120 nm 이었고, 약물봉입효율은 95% 이상이었다. 30% 혈장용액 내에서 HA코팅 리포솜의 입자크기는 일정한 상태를 유지하였으며, 대조군 리포솜은 크기가 1.4배 증가하였다. 외부 초음파 자극에 의한 리포솜으로부터 약물 방출을 유도한 후, 방출된 약물의 세포 이입율은 HA 코팅된 리포솜이 3배 이상 대조군 리포솜에 비하여 증가하였다. 본 연구에서는 외부 초음파 자극에 의하여 리포솜으로부터 약물의 방출을 극대화시키기 위한 초음파 민감형 리포솜을 개발하였고, 본 제형은 표적부위에서 약물의 방출을 효과적으로 제어하기 위한 분야에 활용이 가능할 것이다.
나노 또는 마이크로 크기를 가지는 구형의 약물 전달체이다. 그러나 일반적인 리포솜은 혈류 순환시 혈장 단백질과의 흡착이 일어나 안정성이 떨어지고, 세망내피계의 대식세포에 의해 옵소닌작용이 일어나 혈중에서 쉽게 소실되는 단점이 있다. 이에 본 연구에서는 모델단백질로 소혈청 알부민(BSA)을 사용하였고, BSA의 등전점보다 높은 pH를 나타내는 수용액에 용해하여 BSA가 음이온성을 갖도록 제조하였으며 이를 양이온성 리포솜 표면에 정전기적 인력에 의해 결합시켰다. 그리고 리포솜 표면에 코팅된 알부민을 60oC 이상의 온도에서 변성시켜 알부민이 코팅된 리포솜을 제조하였다. 대조 리포솜과 양이온성 리포솜의 입자크기는 104±1nm를 나타내었고, 변성된 알부민이 결합된 리포솜은 109±1nm의 입자크기를 나타내었다. 모델약물로서는 독소루비신(doxorubicin, DOX)을 사용하였고, 이온구배에 의한 리모트 로딩 방법을 사용하여 리포솜 내부에 DOX를 봉입시켰다. 혈장 내에서 리포솜의 안정성을 평가한 결과, 알부민이 결합된 리포솜은 입자크기의 변화가 관찰되지 않았고, 대조 리포솜과 양이온 리포솜에 비해 단백질 흡착이 억제되어 변성된 알부민으로 코팅된 리포솜은 혈류 내에서 장기 순환이 가능한 약물전달체로서 유용할 것이라 사료된다.
Sudan IV는 2시간 관류시키는 동안 약 30%의 농도감소를 보였다 Sudan IV자체는 물에 녹지않고 리포솜에 의해서 가용화 되는 물질이기 때문에 관류액중에서 리포솜으로부터 release out되지 않는다. 따라서 situation I의 가능성은 희박하며 또 그 자체로는 물에 거의 녹지않아 흡수되지 않을 것으로 예상되는 물질이므로 Sudan IV의 관류액으로부터의 소실은 곧바로 situation II를 반영할 것이다. 또 리포솜의 구성물질인 PC역시 관류액중에서 농도감소를 나타내었는데 이로부터 난용성약물을 봉입한 리포솜이 어떻게 장관으로 흡수되는 지 예상할 수 있었다.
포도당 결합성 효소의 결합 부위에 관여하는 아미노산중 하나인 asparagine을 이용하여 리포솜 표면에 결합시켜 포도당 민감성 리포솜-아미노산 결합체를 제조하였다. Asparagine이 결합된 리포솜이 그렇지 않은 리포솜이나 증류수에 비해 포도당 결합정도가 컸다. DPPC에 대한 콜레스테롤 함량이 증가할수록 리포솜의 안정성도 증가하였고, zeta sizer로 입도를 측정한 결과 그 분포를 관찰할 수 있었다.
리포솜은 인지질로 구성된 인위적 세포막으로서, 본 연구에서는 초음파와 압력을 이용하여 나노 리포솜을 제조하였다. 먼저 리포솜을 탈수/재수화법으로 제조하였다. 형성된 multilayer vesilces(MLV)의 크기는 $10{\mu}m$ 이상이었다. Tip-type의 초음파 처리기와 French press를 이용하여 리포솜의 크기를 감소시켰다. MLV에 대한 출력 112.5W, 10분간의 초음파 처리로 리포솜의 크기가 450 nm 이하로 감소되었다. 또한, 6,000 psi 이상의 압력에서는 100 nm 내외의 균일한 리포솜이 생성되었다. 초음파와 가압에 의한 리포솜 용액의 색도는 대체로 명도, 적색도, 황색도가증가하였으며, 육안으로는 점점 더 투명하게 되었다. 이러한 결과는 초음파와 French press를 이용한 가압 처리로 나노 크기의 리포솜을 얻을 수 있음을 의미한다.
온도에 의존하여 졸-젤 전이를 나타내는 온도민감성 리포솜을 함유하는 폴리 N-이소프로필아크릴아마이드 젤을 제조하였다. 온도민감성 리포솜의 표면은 3$0^{\circ}C$에서 하한임계용액온도를 나타내는 N-이소프로필아크릴아마이드와 옥타데실아크릴레이트의 공중합체를 이용하여 변형시켰다. 표면이 변형된 온도민감성 리포솜을 폴리 N-이소프로필아크릴아마이드 수용액에 혼합하였다. 혼합용액을 하한임계용액온도 이상으로 가열했을 때 물리적으로 가교결합이 이루어진 젤의 형태가 이루어지며, 이때 온도 민감성 리포솜이 함유된 폴리 N-이소프로필아크릴아마이드 젤이 만들어진다. 온도민감성 리포솜으로부터 약물의 방출은 형광강도를 측정하여 결정하였다. 폴리 N-이소프로필아크릴아마이드 젤 내부의 온도민감성 리포솜으로부터 약물의 방출은 온도가 증가할수록 지속적인 방출을 나타내었다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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