• 한국응용약물학회:학술대회논문집
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• 한국응용약물학회 1994년도 춘계학술대회 and 제3회 신약개발 연구발표회
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• pp.231-231
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• 1994

이 연구는 인삼 성분 약물이 도파민 수용체에 미치는 영향을 연구하기 위한 첫 단계로써 그 기본적인 assay system을 정착 시키기 위함이 목적이었다. 우리는 이 연구를 수행하기 위하여 생후 2-4 일의 쥐를 사용하여 흑질, 선조체, 해마구, nucleus accumbens등의 뇌 부위에서 신경세포 배양을 시도하였다. 흑질로 부터 배양한 신경세포들의 경우엔 면역 세포학적방법을 써서 살펴본 결과 대부분의 신경이 도파민성 신경이나 GABA성 신경들 이었다. 또한 이들 세포들의 전기 생리학적 상태를 알아보기 위하여 흑질에서 신호 전달체계가 잘 확립된 GABA 수용체의 작용을 살펴 본 결과 이 신경세포들은 GABA-A 및 GABA-B 수용체의 발현은 물론 이온 채널에 미치는 신호 전달체계를 완전히 갖추고 있었다. 도파민 수용체의 작용을 전기 생리학적으로 연구하기 위하여 배양한 신경세포에 도파민agonist를 가해서 이온 채널에 미치는 효과를 살펴 보았다. 선조체에서 배양한 신경세포들은 Dl 과 D2 agonist에 대해서 상반되는 반응을 나타냈다. 즉 Dl agonist는 선조체 신경세포를 활성화 시켰으나 D2 agonist는 선조체 신경세포들을 억제 하였다. 한편 해마구의 CAI 과 CA3 부위로 부터 배양한 신경세포에 대한 도파민 agonists의 작용은 선조체의 신경세포에 대한도파민 agonists의 작용과는 상반되는 반응 이었다. Dl agonist는 해마구로 부터 배양한 신경세포의 활성을 억제 하였으나 D2 agonist는 이들 신경세포들의 활성을 증가 시켰다. Nucleus accumbens 에서 배양한 신경세포들은 도파민에 의해서 그 활성이 억제 되었다. 이러한 결과로 미루어 봐서 같은 도파민 수용체라도 분포되어 있는 조직에 따라서 신호전달 에 관여 하고 있는 C-단백이나 이차 전령물질이 달라서 신경세포에 대한 작용이 다르든지. 약리학적으로는 구분되지 않으나 뇌의 조직에 따라서 분포가 다른 도파민 수용체의 아그룹이 존재 한다고 생각된다.

• 생물정신의학
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• 제2권1호
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• pp.57-62
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• 1995

항정신병 약물인 clozapine이 주로 작용하는 도파민 수용체로 알려진 도파민 $D_4$ 수용체는 각각 50 염기쌍에 해당하는 크기의 차이가 있음이 알려져 PCR을 이용해 정신분열증 환자와 정상대조군을 대상으로 도파민 $D_4$ 수용체 유전자의 대립형질 분포를 알아보았다. 정신분열증 환자군과 대조군 모두에 있어 여섯종류의 대립형질의 관찰되었으며 정신분열증 환자에서 네번 반복형태의 대립형질이 수적으로 더 많이 관찰되었지만 통계적으로 유의한 차이는 없었으며 정신분열증과 관련된 도파민 $D_4$ 수용체 유전자의 대립형질은 확인되지 않았다. 그러나 보다 객관적인 정보를 얻기 위해서 clozapine에 대한 반응에 따라 정신분열증 환자의 아형을 분류하고 그 아형에 따른 도파민 $D_4$ 수용체 유전자 대립형질분포의 차이에 관한검증이 필요하며, 나아가 도파민 $D_4$ 수용체 유전자의 발현에 있어 정신분열증 환자와 정상인에 차이가 있는지 여부를 밝히는 추적연구가 필요할 것으로 사료된다.

• 생물정신의학
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• 제14권3호
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• pp.167-176
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• 2007

항정신병 약물의 치료 반응을 예측해 줄 수 있는 유전자 지표를 찾기 위한 최근의 많은 약물유전학 연구들은 일관된 결과를 보고하지 못하고 있다. 본 연구는 항정신병 약물의 치료 반응과 도파민 D2, D3 및 D4 수용체 유전자 다형성과 관련성을 조사하였다. 연구 대상은 18~60세에 해당되면서 정신분열병의 DSM-IV 진단기준을 만족하고 본 연구에 대해 서면 동의한 국립부곡병원의 입원 환자 200명이었다. 연구는 대상자들의 입원 당시 병록지를 검토하여 후향적으로 이루어졌다. 대상자들은 퇴원할 당시를 기준으로 약물치료 반응 정도에 따라'반응군'과'비반응군'으로 구분되었으며 양군 사이의 도파민 수용체 유전자 다형성 차이를 비교하였다. 대상자 200명 중에서 188명(94%)이 비전형 항정신병 약물을 사용하였고 반응군은 141명(70.5%)이었다. 도파민 D2 수용체 유전자 Ser311Cys 다형성, 도파민 D3 수용체 유전자 Ser9Gly 다형성, 도파민 D4 수용체 유전자 exon III의 48개 염기반복 다형성에서 반응군과 비반응군 사이의 대립유전자 및 유전자형 빈도의 차이를 보이지 않았다. 결론적으로 본 연구에서는 항정신병 약물의 치료 반응과 도파민 D2 수용체 유전자 Ser311Cys 다형성, 도파민 D3 수용체 유전자 Ser9Gly 다형성, 그리고 도파민 D4 수용체 유전자 exon III의 48개 염기반복 다형 성과는 연관성이 없었다. 향후에는 단일의 항정신병 약물에 대한 전향적인 방법의 통제된 연구가 필요하다.

• Journal of the Korean Academy of Child and Adolescent Psychiatry
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• 제19권1호
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• pp.19-27
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• 2008

Objectives : The aim of this study was to examine the association of attention-deficit hyperactivity disorder (ADHD) in Korean populations with functional polymorphisms of six genes dopamine receptors (Ser311/Cys311 polymorphism, Taq1 A polymorphism, and Taq1 B polymorphism in DRD2, BalI polymorphism in DRD3, and promoter -521 C/T polymorphism and exon III 48 bp repeat polymorphism in DRD4) and one gene in dopamine transporter (DAT1). Methods : Participants were 58 children with ADHD and 110 control children. The genotypes were determined by PCR. Results : There was a statistically significant difference in genotype frequency of -521 C/T polymorphism within the promoter region of the DRD4 between two groups. Furthermore, in the male group, both genotype and allele frequencies showed statistically significant differences. Conclusion : Findings of the study indicate that -521 C/T polymorphism in promoter region of DRD4 appears to be a possible candidate gene for ADHD in Korean population.

• 한국응용약물학회:학술대회논문집
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• 한국응용약물학회 1994년도 춘계학술대회 and 제3회 신약개발 연구발표회
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• pp.233-233
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• 1994

인삼 성분이 학습 및 기억력 중진에 미치는 효과를 연구하기 위하여, 학습 및 기억력 저하를 유발하는 약물들에 대한 아답타겐 (상품명) 과 인삼 수 엑기스산의 효과를 관찰하였다. Ethylcholine aziridium ion(AF64A), scopolamine 및 morphine을 쥐 및 생쥐의 해마와 복강에 각 각 주입하여 학습 및 기억력 저하를 유발한 후 아답타겐을 경구 투여하여 학습 및 기억력에 미치는 효과를 수로시험을 통하여 측정하였다. 또한 인삼 수 엑기스산을 일주일 동안 복강 주사하여 각 효과를 수로시험을 통하여 측정하였다. 또한 인삼 수 엑기스산을 일주일동안 복강 주사하여 각종 신경계에 미치는 변화를 효소 활성도, 신경전달물질의 농도, 수용체 결합을 지표로 하여 살펴보았다. AF64A 투여군 중 플랫폼을 전혀 인지치 못한 군에 아답타겐을 투여시에는 투여 횟수에 따라 플랫폼을 인지하는 비율이 증가했다. 연습 후 일주일간 물을 투여한 대조군의 도달 시간에 큰 변화가 없음에 반해, 아답타겐을 투여시에는 3일 투여 후 최대 시간이 걸리고, 투여횟수가 증가할수록 점차 도달 시간이 단축되었다. 인공 뇌척수액 및 AF64A의 투여군에서 아답타겐을 5일간 투여한 경우 대조군보다 각각 3배 빠른 속도로 플랫폼을 기억하였다. 한편 scopola mine 투여시에는 아답타겐을 투여한 군이 투여하지 않은 군보다 약 3배 빨리 플랫폼에 도달하였으나 각 투여군의 매일의 도달 시간 차이에는 변화를 나타내지 않았다. 또한 4일 전에 아답타겐을 투여시에는 saline 및 merphine 투여시 약 1.4배 빨리 플랫폼을 인지하였다. 인삼 추출물을 7일 투여 했을 경우 선조체에서 도파민 합성 효소인 tyrosine hydroxylase 활성이 유의성 있게 증가했으며, 대사체인 DOPAC의 농도도 증가를 나타냈다. 그러나, 도파민, HVA및 대사율인 DOPAC/DA와 HVA/DA에는 변화를 보이지 않았다. 또한 선조체의 GABA농도는 약 66%로 낮아졌지만 AChE의 활성도는 변화가 없었다. 인삼 수 추출물을 2주일 투여시 선조체의 도파민 수용체의 특성변화는, D1 수용체의 친화력에는 변화가 없는 반면, 최대 결합 수용체 수는 약간 낮아졌고, D2 수용체의 경우 최대 결합 수용체수는 변화가 없었으나 친화력은 감소하였다. 또한 피질의 benzodiazipine수용체 결합 친화력에는 변화가 없는 반면 최대 결합 수용체 수는 약 15%의 증가를 나타내었고 연수의 benzodiazepine 및 피질의 GABA 수용체의 특성에는 에는 변화를 나타내지 않았다. 이상의 결과, AF64A, 아급성 scopolamine 및 급성 morphine꽈 투여로 학습능이 저하되고 아답타겐을 경구 투여시엔 저하된 학습능력 빛 기억력의 증가를 보였다. 또한 본 결과는 인삼성분 중에는 도파민 및 GABA신경계에 영향을 주는 성분이 있음을 제시하였다.

• 생물정신의학
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• 제2권2호
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• pp.248-251
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• 1995

정신분열병의 약물치료에서 중요한 역할을 하는 도파민의 기전은 지금까지 5종류의 수용체들이 발견되고 클론되면서, 새롭고 보다 근본적인 유전학적 접근을 통해 규명될 수 있게 되었다. 특히, 도파민 수용체 D4 (DRD4)는 막단백질의 세포질쪽 세번째굴곡에 48-bp반복 다형성배열을 가지고있다. 이러한 다형성 반복배열이 신호전달에 참여할 가능성이 높은 막단백질의 세포질쪽 굴곡에 있다는것은, 각 개인의 항정신병약물에 대한 민감성의 차이를 포함하여 정신분열병에 대한 개개인의 유전적 차이를 진단할 수 있는 가능성을 제시한다. 이러한 가능성을 검증하기 위하여 주로 손쉽고 빠른 중합효소연쇄반응(PCR)을 사용하여 DRD4의 아형들을 분류하게 되는데, DRD4의 PCR은 그 반복배열과 그 주변배열의 높은 GC함량(78% G+C) 때문에 일반적인 PCR 방법을 변형시켜 사용해야한다. DRD4의 아형을 분류하기 위해 변형된 PCR은 통상적으로 7-deaza dGTP와 10% DMSO를 사용하게된다. 이러한 DRD4 PCR은 대부분의 경우 성공하지만, 항상 모든 시료에서 PCR이 성공되는것은 아니었으며 반복적으로 시도하여 증폭시킬 수 있었다. 이러한 어려움은 대부분이 template DNA에 문제가 있을것으로 의심되며 DNA정제 또는 template DNA를 제한효소로 적절하게 무작위절단하여 성공율을 높일 수 있었다.

• 생물정신의학
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• 제8권2호
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• pp.246-250
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• 2001

The dopamine D4 receptor gene has a hypervariable segment in the coding region characterized by a varying number of 48bp repeats in exon III of the gene. Varying the numbers of repeated segments may change the length, structure, and function of the receptor, which makes this gene a possible candidate for variations in dopamine-related behaviors, such as alcoholism and drug abuse. We evaluated the dopamine D4 receptor genotype in male alcoholics and normal controls. All alcoholics and controls were unrelated and from the Korean population. Genotype and allele frequencies in 67 alcoholics were compared to 67 controls who were free of alcohol abuse, substance abuse, and major mental illness. No association was found between the dopamine D4 receptor allele and alcoholism. This result indicate that there is no association of the dopamine D4 receptor with alcoholism in Korean. Further systemized investigation to determine the role of dopamine D4 receptor gene in alcoholism with a larger sample size will be required.

• 대한핵의학회지
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• 제31권4호
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• pp.421-426
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• 1997

[$^{18}F$]FMBS는 도파민 $D_2$ 수용체 방사성추적자로서 유망한 성질을 지니고 있다. [$^{18}F$]FMBS는 비교적 높은 특이결합/비특이결합 비를 제공하며, 그 체내결합은 도파민 $D_2$ 수용체에 대하여 높은 특이성과 선택성을 보인다. 도파빈 $D_2$ 수용체 측정을 위한 보다 적합한 PET 방사성추적자를 얻기 위해서는 [$^{18}F$]FMBS의 낮은 뇌섭취와 느린 역학을 개선할 수 있는 화학적 구조의 변형이 시도되어야 하며, [$^{18}F$]FMBS는 이러한 시도의 골격이 될 수 있을 것으로 믿는다.

• 대한핵의학회지
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• 제39권6호
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• pp.421-429
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• 2005

목적: 흡연에 보상 강화 효과는 흡연 시에 담배 내에 포함되어 있는 니코틴 성분에 의한 선조체에서의 도파민 유리가 중심 역할을 할 것으로 생각된다. 지금까지의 여러 동물실험 에서 니코틴과 도파민의 상호 관계와 니코틴에 의한 도파민 유리가 연구되었다. 이 연구에서는 $[^{11}C]raclopride$ PET을 이용하여 생체에서 흡연에 의한 도파민 유리를 영상화 하고자 하였다. 대상 및 방법: 비흡연자이거나 과거 흡연력이 있으나 1년 이상의 금연을 시행한 5 명의 정상인 남자를 대상으로 하였고, 이들의 평균 연령은 24세 이었다. 도파민 D2 수용체 영상을 위한 방사성 리간드인 $[^{11}C]raclopride$를 볼루스+연속 주입법에 의하여 주사하면서 120 분간 30개의 동적 영상($3{\times}20$초, $2{\times}60$초, $2{\times}120$초, $1{\times}180$초, $22{\times}300$초)을 얻었다. 영상 촬영 시작 50분에 니코틴 함량 1mg의 담배를 피도록 하였으며, 담배를 피우기 직전과 흡연시작 5분 후부터 흡연에 의하여 흡수된 혈중 니코틴 농도를 측정하기 위하여 일정 간격으로 정맥혈 샘플을 획득하였다. 30 개의 프레임은 인접 프레임과의 정합에 의하여 움직임을 보정하였고, 움직임이 보정된 120분 간의 동적 영상을 합하여 평균 영상을 만든 다음, 뇌 MRI와 공간 정합을 하였다. 평균 영상과 MRI 의 공간 정합 정보를 이용하여, 각 프레임을 MRI 에 공간 정합시켜, 공간 정합된 동적 영상에서 선조체에 MRI 정보를 이용하여 좌우 각각 3 개의 관심 영역(ventral striatum : VST, precomissural dorsal caudate; caudate nucleus; precommissural putamen; anterior putamen)과 소뇌에 관심영역을 설정하였고, 동적 영상으로부터 각 관심 영역 별로 시간-농도 곡선을 구하였다. $[^{11}C]raclopride$주사 후 선조체에서의 리간드 특이적 결합에 의한 항정상태(statedy state) 에 도달한 후 흡연전 평형 상태(equilibrium state)인 30-50 분과 흡연 후 재평형에 도달한 70-90분 영상에서 각 관심 영역에서의 방사성 농도를 구하였고, 조직비 방법에 근거하여 기저상태 및 흡연 상태의 방사성 리간드의 수용체 결합능 (binding potential;BP)을 구하였다($BP=C_{ROI}/C_{cerebellum}-1$). 흡연에 의한 도파민의 유리는 흡연 전후의 $[^{11}C]raclopride$의 수용체 결합능의 변화율로 계산하였다. 흡연에 의한 혈중 니코틴의 상승은 흡연후 90 분간의 혈중 니코틴의 축적 농도로 계산되었으며, 흡연에 의한 $[^{11}C]raclopride$의 수용체 결합능의 감소율과 혈중 니코틴의 축적 농도와의 상관관계를 스피어만 상관분석법(Spearman's correlation)에 의하여 알아보았다. 결과: 흡연에 의한 선조체에서의 평균 $[^{11}C]raclopride$의 수용체 결합능의 변화는 미상핵에서 4.7%, 전피각에서 4.0%, 복측 선조체에서 7.8% 의 감소를 보여 흡연에 의한 선조체내 도파민 유리를 정량화 하였다. 특히 선조체에서의 도파민 유리에 의한 수용체 결합능의 감소는 흡연에 의한 혈중 니코틴의 축적 농도와 양의 상관관계를 보였다(rho=0.9, p=0.04). 결론: $[^{11}C]raclopride$ PET을 이용하여 비흡연 정상인에서 흡연에 의한 도파민 유리를 영상화 및 정량화 하였고, 흡연에 의한 선조체내 도파민 유리는 흡연시 흡수된 니코틴의 축적 농도와 상관관계를 가짐을 보였다. 이 연구에서의 확립된 방법과 결과는 앞으로 흡연자에서 니코틴에 의한 도파민 신경계의 활성화 연구에 기여할 것이다.

• 생물정신의학
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• 제4권2호
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• pp.218-224
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• 1997

The results regarding an association between the polymorphism sites in the dopamine $D_1$ receptor gene and schizophrenia compelled us to study the distribution of the polymorphism in Korean schizophrenia and controls. Eighty-eight schizophrenic patients and normal controls were examined by case-control study for distribution of the polymorphism of the dopamine $D_1$ receptor gene in Korean popualtion to minimize the effect of racial differencies in gene frequencies. The frequencies of the $B_1$ and $B_2$ in schizophrenic patients were 0.11 and 9.89, respectively. And 0.10 and 0.90 in normal control. Ther was no significant differences in the frequencies in the allele $B_1$ and $B_2$between schizophrenic patients and normal controls. The author present here the evidence of a lack of alleic association between the polymorphism of the dopamine $D_1$ receptor gene and Korean schizophrenic patients. The assumption that the dopamine $D_1$ receptor gene has a genetic role in the development of schizophrenia was not suppoorted by this case-control study.