지난 10여년간에 걸쳐 급속히 발전한 유전공학 기술로 인해서 자연계에 존재하는 단백질이면 어느 단백질이나 그 유전자를 clone할 수 있게 되었으며, 그 유전자의 정확한 조작으로 원하는 단백질을 박테리아 등에서 대량 생산할 수 있게 되었을 뿐 아니라 최근 DNA 합성기술의 발달로 거의 무제한으로 유전자를 변형시킬 수 있게 되었다. 따라서 자연계에 존재하지 않는 새로운 단백질을 창제하고자 하는 기술인 단백질공학기술의 개발이 가능해진 것이다. 단백질공학기술은 실제로 무한한 응용성을 갖고 있는 기술로서 단백질의 구조및 기능을 연구하는 기본적인 문제점을 해결하는데 이용될 수 있을뿐 아니라 새로운 세대의 의약품이나 산업용 효소등을 비롯한 보다 경제적이고 생산성 높은 유용단백질의 설계에도 응용될 수 있다.
HubWA 단백질을 모델로 삼아 소수성 아미노산이 folding 반응에 끼치는 영향을 탐색하기 위하여 HubWA에 있는 I와 L을 V로 치환한 변이 단백질의 folding kinetics를 측정하였다. 변이 단백질의 folding kinetics는 HubWA 단백질과 마찬가지로 three-state on-pathway mechanism(U ⇌ I ⇌ N, U는 unfolded 상태, I는 중간단계, N은 native 상태를 의미한다)을 따르는 것으로 나타났다. Folding kinetics 분석을 통하여 three-state 반응의 elementary 반응과 전체 반응의 자유에너지인 ΔGoUI, ΔGoIN, ΔGoUN을 얻었고, 변이 단백질의 자유에너지와 HubWA 단백질의 자유에너지의 차(ΔΔGoUI = ΔGoUI(변이 단백질) - ΔGoUI(HubWA), ΔΔGoUN = ΔGoUN(변이 단백질) - ΔGoUN(HubWA))의 비인 ΔΔGoUI/ΔΔGoUN를 통하여 중간단계가 전체 folding 반응에 끼치는 영향을 각 소수성 잔기 별로 알아볼 수 있었다. HubWA의 입체구조에서 α-helix와 β-sheet가 상호작용하는 소수성 코어에 위치하는 아미노산인 I3, I13, L15, I30, L43, I61, L67을 V로 치환한 변이 단백질의 ΔΔGoUI/ΔΔGoUN 값이 ~0.5로 나타난 점은 이들 아미노산이 중간단계에서 native 상태보다는 느슨하지만 비교적 견고한 구조를 이루는 것으로 해석되었다. HubWA 입체구조에서 α-helix의 아미노말단에 위치하는 I23, 특정 이차구조가 없는 부위에 위치하는 I36, β-strand 5의 카복실말단에 위치하는 L69를 V로 치환한 변이 단백질의 ΔΔGoUI/ΔΔGoUN 값이 0.4 이하로 나타난 것은 이들 아미노산 잔기가 중간단계에서는 비교적 느슨한 구조를 이루다 중간단계에서 native 단계로 진행하는 folding 과정의 후반부에 HubWA의 입체구조에 견고하게 편입되는 것으로 해석되었다. HubWA의 입체구조에서 두 번째 β-strand의 카복실말단에 위치한 V17, 짧은 네 번째 β-strand의 카복실말단에 위치한 L50, 짧은 310-helix의 아미노말단에 위치한 L56이 중간단계에서 서로 상호작용을 하는 점은 이들 아미노산을 V로 치환한 변이 단백질의 ΔΔGoUI/ΔΔGoUN값이 0.8 이상으로 나타난 점을 통하여 알 수 있었다. L50과 L56은 짧은 β-strand와 310-helix를 제외하고 특별한 이차구조가 존재하지 않는 부위(46번째 아미노산 잔기부터 62번째 아미노산 잔기 까지)에 위치하는데, 이들 아미노산이 V17과 더불어 folding 반응의 초기에 견고하게 상호작용을 하는 것은 HubWA단백질이 folding 과정의 초기에 응집체를 형성하는 것을 막아주는 역할을하는 것으로 생각되었다.
주어진 셀이나 조직에 발현된 단백질 프로파일의 구조적인 분석을 다루는 단백질체학(Proteomics) 연구에 있어서, 질병에 대한 마커 단백질(marker proteins)을 도출(identification)하는 것은 핵심 논점 중 하나이다. 수십 개의 샘플로부터 추출한 셀이나 조직 내에는 수많은 단백질이 포함되어 있으며, 존재하는 단백질의 질병에 의한 발현량(expression level) 변화 및 임상 특성에 의한 영향을 분석하기 위해서 데이터베이스와 데이터 마이닝 기술의 활용이 효과적이다. 본 논문에서는 질병 일 임상 특성에 따른 단백질의 발현량 변화를 분석하기 위한 OLAP 데이터 큐브(Data cube)의 응용 방법과 단백질 데이터의 분석에 적합한 척도(measure)를 제안하고, 유효성을 보인다.
입체적 단백질 구조를 이용한 단백질의 분석은 3차원 데이타를 생성하기 위한 기술적인 어려움과 요구되는 높은 비용으로 인해 크게 발전하지 못하였다. 모티프(motif)는 단백질이나 유전자 염기서열의 단편(segment) 정보로 정의된다. 단순성 때문에 모티프는 다양한 분야에서 활발하고 폭넓게 응용되고 있다. 그러나 모티프 자체에 대한 포괄적인 이해와 연구는 미미하다. 이 논문이 가지는 중요성은 인공지능 기법을 활용하여 인간 단백질을 분석하는 방법으로 3가지 측면에서 찾아볼 수 있다. (1) 현재 단백질 데이타 뱅크 (PDB)에 저장된 모든 인간의 단백질 구조를, 이에 상응하는 효소위원회 (EC)의 데이타베이스와 단백질의 구조적 특성에 따른 분류 데이타베이스 (SCOP)를 연동하여, 단백질이 가지는 고유의 특성을 모티프를 응용한 새로운 방법으로 컴퓨터를 이용하여, 분석한 최초의 종합적이고 심층적인 인간 단백질의 분석법이다. (2) 본 연구는 모티프에 의해 생성된 새로운 단백질의 특성을 계층적 클러스터링을 이용하여 단백질이 가지는 고유한 특징을 패턴 분석법과 통계 그리고 단백질 기능 분석의 세 가지 범주로 단백질의 특성을 분석한다. (3) 임의로 생성된 모티프가 단백질 내에서 가지는 빈도에 대해 빅 데이타를 활용하여 모티프의 길이를 다양화시킴과 동시에 접촉 염기와 단백질의 기능을 다각도로 분석할 수 있는 임의 모티프 빈도 (RMF)를 이용한 단백질 분석 방법론을 제안한다.
모노머 단백질의 상호작용 사이트 예측은 기능을 알지 못하는 단백질에 대해서 이것과 상호작용하는 단백질로부터 기능을 예측하거나 단백질 도킹을 위한 검색 공간의 감소에 중요한 역할을 한다. 그러나 상호작용사이트 예측은 대부분 단백질 상호작용이 세포 내에서 순간적 반응에 일어나는 약한 상호작용으로 실험에 의한 3차원 결정 구조 식별의 어려움이 따르며 이로 인해 3차원의 복합체 데이터가 제한적으로 양산된다. 이 논문에서는 모노머 단백질의 3차원 패치 계산을 통하여 구조가 알려진 복합체의 상호작용사이트와 비상호작용사이트에 대한 패치 속성을 추출하고 이를 기반으로 Support Vector Machine (SVM) 분류기법을 이용한 예측 모델 개발을 제시한다. 타겟 클래스의 데이터 불균형 문제 해결을 위해 under-sampling 기법을 이용한다. 사용된 패치속성은 2차 구조 요소와 아미노산 구성으로부터 총 9개가 추출된다. 147개의 단백질 복합체에 대해서 10 fold cross validation을 통해서 다양한 분류모델의 성능 평가를 하였다. 평가한 분류 모델 중 SVM은 92.7%의 높은 정확성을 보이고 이를 이용하여 분류 모델을 개발하였다.
오늘날 핵산과 단백질의 결합체에 관한 자료가 PDB(Protein Data Bank)와 같은 공공 데이터베이스에 급속도로 증가되고 있고 하나하나의 자료 자체도 많은 양의 데이터를 가지고 있기 때문에 더 이상 수작업으로 이를 분석하기란 거의 불가능할 뿐 아니라 정확도에 많은 문제가 있다. 그래서 본 연구에서는 방대한 생물학 자료를 효율적으로 분석하기 위해 자동화된 알고리즘을 개발하여 수작업에 의존하던 기존방식을 개선하였다. 이 알고리즘으로 51개의 RNA와 단백질간의 결합구조로 구성된 Dataset과 129개의 DNA와 단백질 간의 결합구조로 구성된 Dataset 분석하여 각각의 경우에 있어서의 결합성향과 결합유형을 찾아내었다. 이러한 본 연구의 결과가 아직 구조가 밝혀지지 않은 단백질-핵산간의 결합부위를 예측하는 알고리즘 개발에 기초 자료로 이용될 수 있다. 신약을 개발하는 과정에서 표적단백질의 결합부위를 예측하는데 활용될 수 있을 것이다.
집누에와 멧누에의 종간교잡에 의한 란각구조 및 chorion 단백질의 변이와 양 종간의 유연관계를 검토했다. 1. 교잡종 란의 측면부의 란각표면구조는 양 종이 모두 집누에와 유사한 그물상구조를 나타내지만 각각의 교잡 모체쪽의 구조와 유사했다. 2. 교잡종에서의 란각단면구조는 멧누에의 구조와 유사했으며 최외층인 덮개층은 측면부에서 주변부로 갈수록 더욱 뚜렷이 관찰되었다. 3. Chorion 단백질의 성분분석 결과 등전점이 4.0-6.5 분자량 10-50 kd 사이에 대부분의 성분이 검출되었으며 교잡종이 chorion 단백질성분은 영동 pattern, 성분수, 등전점 및 분자량 등에 있어서 교잡모체의 chorion 단백질과 유사했다.
단백질의 아미노산 서열에 변화를 줄려고 할 때 대상단백질의 3차구조에 대한 충분한 정보가 있고 시험해 보고자 하는 가설이 확실할 때에는 특정잔기를 다른 특정잔기로 치환시켜 효능을 전환시키는 것이 효과적이겠고, 3차구조가 안밝혀져 있거나 어떻게 치환해야 할지 모를 경우에는 무작위 변이유도법과 세포에 의한 형질선별법이 바람직하다 하겠다. 이러한 관점에서 볼 때 유전자 재조합기법을 통한 신물질창출을 성공적으로 수행하기 위해서는 유전자 조작기술과 단백질 분석기술은 물론 단백질생화학, 분자유전학, 미생물생리학 등에 대한 충분한 이해를 바탕으로하여 여러 분야에서 협동적으로 연구되어야 하겠다.
후성유전은 DNA 염기서열이 변화하지 않은 상태에서 특별한 후성적 조절 기전에 의해 유전자의 발현 양상이 변하는 현상이다. 후성적 조절 기전에는 DNA의 메틸화(methyaltion)와 히스톤 단백질의 변형(modification), non coding RNA에 의한 조절 등이 포함되는데, 이 중 DNA 메틸화 정도에 대한 패턴 분석은 후성유전을 이해하는 중요한 접근방법 중 하나이다. 네트워크와 DNA 메틸화 분석을 위하여 면역관련 264개 유전자들의 -2000bp ~ +200bp사이에 있는 DNA 염기 서열 정보를 추출하였다. 또한 면역관련 단백질들의 상호작용 정보를 이용하여 네트워크를 구축하고 여기에 메틸화 정보를 적용하여 상호작용과 메틸화 모티프와의 관계를 분석하였다. 메틸화 모티프 정보를 적용한 단백질 네트워크에서는 기존 단백질 네트워크보다 더 복잡한 구조를 이루고 있었다. 이러한 구조는 동일한 메틸화 모티프들이 여러 유전자들의 활성을 조절할 것으로 사료된다. 단백질 상호작용 네트워크에 모티프를 적용한 분석은 새로운 후성유전학적 연구를 위한 접근 방법으로 이용될 수 있을 것이다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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