• Clinical and Experimental Pediatrics
• /
• 제48권7호
• /
• pp.766-771
• /
• 2005

목 적 : 류코트리엔 수용체 길항제는 천식의 병리 반응에 관여하는 cysteiny leukotriene의 생성과 작용을 억제하여 급성기 천식 증상의 치료와 천식 증상의 조절 요법에 사용할 수 있다. 본 연구에서는 소아 천식환자에서 cysteinyl leukotriene 생성에 관여하는 $LTC_4S$ 유전자 다형태와 류코트리엔 수용체 길항제인 montelukast의 임상적 효과를 조사하여 약물유전학적 연관성 유무를 알고자 하였다. 방 법 : 환자군은 경증 지속성 천식과 중등증 지속성 천식환자 161명을 대상으로 하였고, montelukast 5 mg을 하루에 한 번씩 총 8주 동안 투여하였다. $LTC_4S$ 유전자 다형태는 restriction fragment length polymorphism을 이용하여 조사하였다. 결 과 : 대조군에서 LTC4S 유전자형의 분포는 A/A, A/C, C/C가 각각 74.0%, 22.6%, 3.4%였고, 환자군에서는 A/A, A/C, C/C가 각각 70.8%, 23.6%, 5.6%였다. 두 군의 유전자형 분포는 통계적으로 유의한 차이를 보이지 않았고, $LTC_4S$ 유전자형 분포와 천식의 중증도 사이에도 유의한 차이가 없었다. 반응군에서는 경증 지속성 천식환자가 반응이 없는 군에서는 중등증 지속성 천식환자가 더 많았다. 전체 소아 천식환자군에서는 montelukast에 대한 반응군과 반응이 없는 군 사이에 $LTC_4S$ 유전자형에 따른 차이는 없었다. 경증 지속성 천식환자의 반응군에서 adenine 대립유전자를 가진 환자가 많았으나, 중등증 지속성 천식환자에서는 유전자형에 따른 반응군과 반응이 없는 군의 유의한 차이가 없었다. 결 론 : 본 연구에서 소아 경증 지속성 천식환자의 경우에는 통계적으로 adenine 대립유전자가 montelukast에 대한 임상적 효과를 예측할 수 있는 인자라고 할 수 있으나 전체 소아 천식환자에서는 $LTC_4S$ 유전자 다형태와 montelukast의 임상적 효과와의 연관성은 통계적으로 없었다.

• 대한약리학회지
• /
• 제29권2호
• /
• pp.225-235
• /
• 1993

난소호르몬에 의하여 황체형성호르몬(luteinizing hormone; LH) subunit의 유전자 발현이 어떻게 조절되는가를 조사하기 위하여 성숙한 흰쥐에서 난소를 제거하거나 또한 난소호르몬을 재 투여한 후 ${\alpha}$ 및 $LH{\beta}$ subunit mRNA의 수준을 조사하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 난소를 제거한 후 시간이 경과함에 따라 혈중 LH 농도 및 뇌하수체 LH 함량이 급격히 증가하였다. 또한 난소제거 후 14일 후부터 ${\alpha}$ subunit mRNA 수준이 증가하기 시작하였으며, $LH{\beta}$ subunit mRNA 수준은 난소제거 후 1일부터 증가하기 시작하여 혈중 LH 농도와 같은 양상으로 증가하였다. 2. 난소제거 후 21일 경과후에 난소호르몬을 투여하였을때 난소제거로 증가된 혈중 LH 농도와 ${\alpha}$ 및 $LH{\beta}$ subunit mRNA 수준이 감소하였다. Estradiol을 1일간 투여하였을때 부터 혈중 LH 농도 및 ${\alpha}$와 $LH{\beta}$ subunit mRNA 수준이 감소하였으며, progesterone을 4일간 처리하였을때에 혈중 LH농도가 감소하였다. 3. Estrogen 길항제인 LY117018를 estradiol과 동시에 처리하거나, progesterone 길항제인 RU 456을 progesterone과 동시에 처리하였을때 estradiol과 porgesterone에 의하여 감소되었던 혈중 LH 농도 및 ${\alpha}$와 $LH{\beta}$ subunit mRNA 수준이 유의하게 회복되었다. 이상의 결과로 보아 LH 분비에 있어서 $LH{\beta}$ subunit mRHA 수준의 변화가 속도결정단계 (rate limiting step)인 것으로 보이며, 난소홀몬은 ${\alpha}$ 및 $LH{\beta}$ subunit mRNA 수준을 조절하므로써 pretranslation 단계에서 LH 생합성을 조절하는 것으로 생각된다.

• Journal of Chest Surgery
• /
• 제41권4호
• /
• pp.405-416
• /
• 2008

배경: 흉부 및 흉복부 대동맥의 수술 중 대동맥 차단은 허혈성 척수 손상에 의한 하반신 마비와 같은 심각한 합병증을 유발할 수도 있어 수술 중 허혈성 척수손상을 예방하기 위한 여러 방법의 연구가 계속 되고 있다. 최근에 허혈성 대뇌 손상 모델에서 신경조직의 막전위 의존성 나트륨채널 길항제가 대뇌 보호 효과가 있다는 보고가 있다. 본 연구는 토끼의 허혈성 척수손상 모델에서 나트륨채널 길항제인 페니토인과 저체온의 척수보호효과를 비교해 보고자 시행되었다. 대상 및 방법: 뉴질랜드산 토끼의 신동맥직하부에서 복부대동맥을 25분간 차단하는 방식으로 척수허혈을 유도하였으며 각 군당 8마리씩 네 군으로 나누었다. 대조군과(S39) 저체온군은(S37) 대동맥 차단시간 동안 직장온도를 각기 $39^{\circ}C$와 $37^{\circ}C$로 일정하게 유지하면서 $22^{\circ}C$ 생리적 식염수만 2 mL/min의 속도로 연속 주입하였으며, 정상체온 및 저체온 페니토인 군은(P39, P37) 앞의 두 군과 동일한 방법으로 하되 생리적 식염수에 페니토인을 녹여 주입하였다(100 mg/50 mL). 수술 후 24시간 및 72시간이 경과한 다음 Tarlov scoring을 통해 신경학적 평가를 시행하였고 마지막 평가 후에는 객관적으로 신경손상의 정도를 정량화하기 위해 척수를 고정 처리하였다. 결과: 페니토인의 역행성 주입에 따른 심각한 문제는 없었으며 대조군에(S39) 속한 모든 동물은 완전 또는 심한 하반신 마비 소견을 보였다. 페니토인과(P39) 저체온(S37)군 모두 대조군에 비해 신경학적 평가는 유사한 정도로 우수한 결과를 보였다(p<0.05). 조직 병리학적 검사 결과, 대조군에 속한 모든 동물은 척수 회백질에서 심한 신경조직 괴사 때 보이는 전형적인 특징을 보여주었으며, TUNEL 염색에 양성인 신경세포도 높은 빈도로 관찰되었으나, 저체온 또는 페니토인 투여 군에서는 괴사현상이 유의한 정도로 감소하였으며, 상대적으로 매우 낮은 빈도의 TUNL 염색 양성세포가 관찰되었다(p<0.05). 그러나 저체온과 페니토인을 병용했을 때의 부가적인 척수보호효과를 조사해 본 결과 신경학적 평가와 조직병리학적 결과 모두 유의한 수준의 부가적인 효과는 없었다. 걸론: 결론적으로, 토끼의 허혈성 척수 손상 모델을 이용하여 페니토인과 저체온의 신경보호효과를 알아본 결과 신경학적 평가와 조직병리학적 검사 결과 모두 부가적인 효과는 보여주지 못했지만 각각의 경우 유사한 정도의 신경보호효과를 보여주었다.

• 대한약리학회지
• /
• 제32권1호
• /
• pp.67-74
• /
• 1996

고양이 담낭근에서 효소학적으로 분리한 평활근 세포는 cholecystokinin octapeptide (CCK-8), acetylcholine (ACh) 및 KCl에 의하여 용량에 의존하여 수축하였다. 이들 효현제 (CCK-5, ACh 및 KCl)에 의한 평활근 세포의 최대수축은 각각$10^{-9}M$, $10^{-5}M$ 및 20mM 농도에서 야기되었다. CCK-8에 의하여 야기되는 이들 평활근 세포의 수축은 HEPES 완충액에 $Ca^{2+}$을 제거시킴에 의하여 영향을 받지 아니하였으나, $Ca^{2+}$ 대신에 strontium을 첨가시켰을때 수축반응이 완전하게 억제되었다 (p<0.001). 이와는 반대로 KCl에 의한 수축반응은 strontium 치환에 의하여 영향을 받지 아니하고 HEPES 완충액에 $Ca^{2+}$을 제거시킴에 의하여 억제되었다 (p<0.01). ACh에 의하여 야기되는 수축반응은 세포 외액의 $Ca^{2+}$을 제거시킴에 의하여 중등도의 억제반응이 야기되었으나 (p<0.05) strontium에 의하여 영향을 받지 아니하였다. Saponin으로 세포 투과성 변동을 야기시킨 근세포에서 inositol 1,4,5-trisphosphate $(IP_3)$와 CCK-8은 수축반응을 일으켰고, 이러한 수축반응은 calmodulin 길항제인 CGS 9343B에 의하여 차단되었으며 (p<0.001), heparin은 CCK-8 및 $IP_3$의 작용을 완전하게 봉쇄하였다 (p<0.001). 그러나 이러한 수축반응에 있어서 protein kinase C 길항제인 H7은 아무런 작용을 나타내지 못하였다. 이러한 결과로 볼 때 CCK-8에 의하여 야기된 고양이 담낭근 세포의 수축반응은 $IP_3$에 의하여 세포내 저장소로부터 유리된 $Ca^{2+}$과 calmodulin에 의존적인 과정에 의하여 매개되어 지는 것으로 생각된다. 또한 ACh는 세포외액의 $Ca^{2+}$ 뿐만 아니라 세포내 저장소의 $Ca^{2+}$ 모두를 이용하며, KCl은 전적으로 세포외액의 $Ca^{2+}$에 의존적인 형태로 calmodulin과는 무관하게 고양이 담낭근 세포의 수축반응을 야기시키는 것으로 사료된다.

• 대한핵의학회지
• /
• 제29권3호
• /
• pp.294-306
• /
• 1995

국소뇌허혈에서 MK-801의 신경세포방어효과를 검토하기 위하여 흰쥐의 중뇌동맥을 폐색시켜 뇌허혈 및 경색을 유발하기 전과 후에 MK-801을 투여한 후 국소뇌포도당이용률의 변화를 2-deoxy-D-(14C)glu-cose 자가방사기록법을 이용하여 측정하고 이를 대조군과 비교하였다. 중대뇌동맥폐색 시술 전과 후에 평균동맥압, 직장체온, 동맥혈 PH, $pCO_2,\;pO_2$의 유의한 차이는 없었다. [$^{14}C$]DG 실험 중 대조군, MK-801 전처처군과 MK-801 후처치군 사이에서 평균동맥압, 직장 체온, 동맥혈장 당농도, 동맥혈 pH, $pCO_2,\;pO_2$의 유의한 차이는 없었다. 대조군에서 중대뇌동맥폐색 24시간 후에 폐색된 대뇌반구의 전두엽피질, 두정엽피질, 담창구, 편도, 해마 CA-2 지역, CA-3 지역, 내비회, 후두엽피질, 측두엽피질의 국소뇌포도당이용률은 반대쪽정상 대뇌반구 상동부위의 국소뇌포도당이용률보다 유의하게 낮았다. MK-801 전처치군에서 전두엽피질, 두정엽피질, 편도, 해마 CA-2 지역, 내비회, 후두엽피질, 측두엽피질의 병변/정상 국소뇌포도당이용률 비는 대조군의 그것보다 유의하게 높았다. 한편 MK-801 후처치군에서는 전두엽피질, 두정엽피질, 해마 CA-2 지역, 후두엽피질, 측두엽피질의 병변/정상 국소뇌포도 당이용률 비가 대조관의 그것보다 유의하게 높았다. MK-801 전처치군 정상 대뇌반구의 미상핵-피각, 전두엽피질, 두정엽피질, 대상회전, 담창구, 시상, 뇌량, 해마 CA-1, CA-2, CA-3 지역, 후두엽피질, 측두엽피질의 국소뇌포도당이용률은 대조군 정상 대뇌반구의 그것보다 유의하게 높았다. 반면 MK-801 후처치군 정상 대뇌반구의 국소뇌포도당이용률은 대조군 정상대뇌반구의 국소뇌포도당이용률과 유의한 차이가 없었다. 뿐만 아니라 폐색된 대뇌반구에서도 정상 대뇌반구와 매우 유사한 결과를 보였다. 즉, MK-801 전처치군에서는 미상핵-피각, 전두엽피질, 두정엽피질, 대상회전, 담창구, 시상, 뇌량, 해마 CA-1, CA-2, CA-3 지역, 내비회, 후두엽피질, 측두엽피질의 국소뇌포도당이용률이 대조군보다 유의하게 높은 반면, MK-801 후처치군에서는 대조군과 유의한 국소뇌포도당이용률의 차이를 나타내지 않았다. 이상의 결과로부터 국소뇌허혈에서 MK-801은 신경세포방어효과를 나타낼 것으로 생각된다. MK-801은 뇌포도당이용률을 국소적으로 증가시키며, 이는 NMDA 수용체 길항제 투여와 뇌기능 변화의 유관성을 시사하는 것이다.

• Clinical and Experimental Reproductive Medicine
• /
• 제36권1호
• /
• pp.63-70
• /
• 2009

목 적: 본 연구는 전향적 무작위 배정법 연구로 40세 이상의 불임여성의 자연주기에서 소량의 재조합난포자극호르몬을 이용한 최소자극법의 효과를 성선자극호르몬분비호르몬길항제 다회투여법과 비교 분석하고자 한다. 연구방법: 불임크리닉을 방문하였던 환자들 중 나이가 40세 이상인 75명 환자들을 대상으로 시행하였다. 연구군은 최소자극법으로 37명, 대조군은 성선자극호르몬분비호르몬길항제 다회투여법으로 38명의 환자들로 구성되었으며 모두 체외수정시술을 시행 받았다. 주기 취소율, 난포자극호르몬 종 사용량과 일수, 성숙난자의 수, 이식된 배아의 수, 배아이식 주기당 임신율, 착상율 등을 비교하였으며, 통계학적인 방법은 평균값의 비교를 위하여 Student's t-test를 이용하였고 분율의 비교를 위하여 ${\chi}^2$ 검정, Fisher's exact test를 사용하였으며, p값이 0.05 미만인 경우에 통계학적으로 유의하다고 판정하였다. 결 과: 두 군간의 대상 환자들의 기본적인 특성은 차이가 없었다. rhFSH의 투여기간과 총용량에서 연구군의 경우 4.5${\pm}$1.2일, 632.2${\pm}$123.7 IU로 대조군에서의 11.3${\pm}$2.7일, 3124.6${\pm}$452.1 IU에 비하여 통계학적으로 유의하게 낮은 값을 보였고, 주기 취소율은 연구군에서 16.2%, 대조군에서 5.3%로 통계적으로 유의성은 없었다. 회수된 난자의 수, 성숙한 제 2감수분열 중기 상태의 난자의 수 및 수정된 난자의 수, 양질의 배아수, 배아이식된 배아의 수에 있어서 대조군에 비해서 연구군에서 통계적으로 유의하게 낮았다. 배란유도를 시작한 주기당 임상적 임신율과 배아이식 주기당 임상적임신율은 연구군의 경우 각각 10.8%와 13.4%로 대조군에서 13.2%와 13.9%에 비하여 다소 낮긴 하였으나 통계학적으로 유의성은 없었다. 착상율, 자연유산율에서는 두 군간의 차이가 없었다. 결 론: 40세 이상의 고령 여성에서 체외수정술을 시행하고자 할 때 배란유도의 방법으로 GnRH antagonist와 성선자극호르몬을 이용한 최소자극법은 성선자극호르몬분비호르몬길항제 다회투여법과 비교하여 임신율이 감소하지 않으며 비용면에서 효율적이고 효과적인 방법이다.

• Clinical and Experimental Pediatrics
• /
• 제46권7호
• /
• pp.702-709
• /
• 2003

목 적 : $IFN{\gamma}$는 다양한 암세포에서 $TNF{\alpha}$와 FAS/CD95 수용체 발현을 증가시키거나 caspase나 Bcl-2 가족의 활성화를 조절하여 $TNF{\alpha}$와 FAS/FASL 유도성 세포고사를 촉진한다. 신경모세포종에서 $IFN{\gamma}$와 $TNF{\alpha}$는 협동적으로 세포 분화를 유도하거나 성장 억제를 일으킨다. 또한 일부 신경모세포종에서 자연적인 FAS 수용체 발현에도 불구하고 그 리간드 자극에 의한 세포고사 유도에는 실패하였고 $IFN{\gamma}$ 투여로 이를 극복할 수 있음이 보고되었다. 본 연구에서는 $IFN{\gamma}$가 $TNF{\alpha}$나 길항적 FAS/CD95 항체 유도성 세포고사를 촉진할 수 있는지 여부를 다양한 항암제에 대한 내성을 가지고 있는 신경모세포종 세포주를 이용하여 알아보았다. 방 법 : CHLA-15, CHLA-90와 LA-N-2 신경모세포종 세포주를 IMDM 배지로 배양하였고 유전자 재조합 $IFN{\gamma}$, $TNF{\alpha}$, 길항적 FAS/CD95 항체(CH-11)를 투여하였다. 세포 생존율은 형광기질인 calcein-AM을 이용한 DIMSCAN을 통하여 측정하였고, 세포고사 정도는 Annexin V-PE와 7-ADD염색을 이용한 유식세포 분석기를 통하여 분석하였고 pancaspase and caspase-8 억제 실험을 통하여 확인하였다. TNF와 FAS/CD95 수용체 표현은 각각에 대한 단클론 항체와 PE가 결합된 이차 항체를 이용하여 유식세포 분석기로 알아보았다. 결 과 : $IFN{\gamma}$ 또는 $TNF{\alpha}$ 단독 투여로는 모든 세포주에서 의의있는 세포 독성을 유도하지 못 했으나 $IFN{\gamma}$와 $TNF{\alpha}$을 병행 투여시에는 CHLA-15과 CHLA-90 세포주에서 의의있는 세포 생존율 감소와 공통 capase경로를 통한 세포고사를 협동적으로 촉진하였다. 또한 길항적 FAS/CD95 항체 단독 투여 시에는 모든 세포주에서 세포 생존율의 변화가 없었으나 $IFN{\gamma}$ 전 처치 후 투여 시에는 CHLA-90 세포주에서 현저한 세포 생존율 변화 및 세포고사를 유도하였다. $INF{\gamma}$ 치료 후 TNFRI와 FASR의 발현이 모든 세포주에서 현저히 증가하였는데 이는 일부 감수성이 있는 신경모세포종에서 $INF{\gamma}$에 의한 $TNF{\alpha}$와 FAS/CD95수용체 유도성 세포고사 촉진의 한 기전이 될 것으로 사료된다. 결 론: 일부 신경모세포종에서 $IFN{\gamma}$가 $TNF{\alpha}$와 길항적 FAS/CD95 항체 유도성 세포고사를 감작화 시켰으며 이는 수용체 발현의 증가와 동반되었다.

• 한국응용약물학회:학술대회논문집
• /
• 한국응용약물학회 1993년도 제2회 신약개발 연구발표회 초록집
• /
• pp.82-82
• /
• 1993

허혈-재관류손상 심근세포의 DNA에서 8-hydroxydeoxyguanosine (8-OHdG) 생성을 검토하였다. 흰쥐 적출심장의 Langendorff 관류 표본에서 대동맥 차단에 의한 60분 허혈후 산소가 포화된 Kredb-Henseleit용액으로 30분간 재관류 하므로서 허혈-재관류 손상을 유도하였다. 재관류 후 심근세포에서 DNA를 추출하고 HPLC(EC detector)를 이용하여 8-OHdG를 측정하였다. 실험결과 허혈-재관류 심근세포의 DNA에서 8-OHdG 함량이 증가하였으며 이는 $O_2$ 제거물질인 superoxide dismutase와 OH 제거물질인 mannitol에 의하여 방지되었다. Xanthine oxidase외 경쟁적 길항약인 allopurinol도 8-OHdG 생성을 억제하였으며 단백분해효소 억제제인 phenylsulfonylfluoride 그리고 관류액에서 칼슘의 제거 또한 허혈-재관류 심근 DNA의 생성을 방지하였다. 이상의 결과 허혈심근의 재관류시 8-OHdG 생성이 증가하며 이는 재관류 손상과 같은 산화성 심근손상을 평가하는 좋은 Index가 될 수 있을 것으로 여겨진다.

• 약학회지
• /
• 제35권5호
• /
• pp.368-371
• /
• 1991

For the development of new antiulcer agents 5, 6-dihydroimidazo[2, 1-b]- thiazoles substituted at the 3-position are sythesized. Thus, the reaction of 3-chloromethyl-5, 6-dihydroimidazo[2, 1-b]thiazole(2) with thiourea and subsequently with 3-chloro-propionitrile gives 3-[3-[5, 6-dihydroimidazo[2, 1-b]thiazolyl]methylthio]propionitrile(4), which by partial alcoholysis with methanol is converted into methyl-3-[3-[5, 6-dihydro-imidazo[2, 1-b]thiazoyl]methylthio]propionimidate(5) . This compound(5) is treated finally with sulfamide or sulfonamides. 3-[3-[5, 6-dihydroimidazo[2, 1-b]thiazoyl]methylthiol-N$^{2}$-sulfamoyl-propionamidine(6) inhibited gastric acid secretion (45%) when administered intraduodenally (100 mg/kg) to pylorus-ligated rats.

• 약학회지
• /
• 제49권1호
• /
• pp.60-67
• /
• 2005

Nonclassical aminobenz[cd]indole antifolates 4, 5 and 6, in which the glutamic acid moiety of the classical antifolates is substituted by 2-phenylglycinamide or 3-aminobenzamide, were synthesized and their in vitro antitumor activity was evaluated. The purpose of this substitution is that the lipophilicity is enhanced due to the aromatic ring of the target compounds for the passive transport through lipid membrane of cells while the hydrogen bonding of the amide is retained in the active site of the enzyme, thymidylate synthase, where the glutamate is originally present. The target compounds were highly cytotoxic against tumor cell lines of murine and human origin with micromolar to nanomolar $IC_{50}$ values. Most effective was compound 4 ($N^6-methyl-N^6$-[4-[(${\alpha}$(S)-aminocarbonylbenzyl) aminocarbonyl]benzyl]-2,6-diaminobenz[cd]indole)with $IC_{50}$ of 2 nM against SW480, human colon adenocarcinoma cell line, which is 650-fold more potent than the reference compound 3.