• Radiation Oncology Journal
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• 제10권2호
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• pp.219-225
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• 1992

1983년 9월 부터 1986년 10월 까지 37개월 동안에 강남성모병원 치료방사선과에서 50명의 자궁경부암 환자가 완치목적으로 골반부위에 외부방사선치료 빛 자궁강내 방사선치료를 받았다. 외부방사선치료는 4500 cGy/5주에서 5940 cGy/6.5주를 골반부위에 먼저 시행하였고 강내방사선치료를 이어서 시행하였으며, A점에 도달한 총 치료 선량은 6500 cGy에서 l1344 cGy로 평균 6764 cGy였다. 50명의 환자중 1명이 추적조사에서 제외되었으며, 나머지 49명의 환자를 대상으로 3개월에서 93개월 까지 추적조사하였는데, 중간 추적조사 기간은 32개월 이었다. FIGO분류에 따라 병기별로 보면, 1기가 6명($12.2\%$), 2a기가 6명 ($12.2\%$), 2b기가 25명 ($51\%$), 3기가 7명 ($14\%$), 그리고 4기가 5 ($10.2\%$)명 이었다. 환자의 나이는 33세에서 76세까지의 분포를 보였으며(중앙 연령, 60세), 병리조직학적 분류로는 편평상피암이 46명 ($94\%$), 선암이 2명 ($4\%$), 그리고 편평상피선암이 1명 ($2\%$)이었다. 전반적인 반응율은 $84\%$였고, 5년 생존율은 $49\%$였다. (병기별 5년생존율은 1b 기가 $75\%$, 2a기가 $83\%$, 2b 기가 $42.5\%$, 3기가 $25\%$, 4기가 $40\%$였다.) 합병증은 11명($22.4\%$)에서 발생하였고, 직장내 합병증이 가장 흔한 합병증이었으며, 나머지는 사소한 일과성의 자연치유되는 질환들이었다. 생존율과 여러 인자들(나이, 방사선 치료선량, 헤모글로빈치, 골반임파절 전이상태, 전신상태, 그리고 국소 재발유무)과의 관련성에 대해 분석한 바, 나이와 국소재발유무를 제외하고는 모두 통계학적으로 유의하지 않게 나왔으며, 50세 미만의 생존율이 50세이상의 생존율보다 더 나빴고(P<0.05), 국소재발 존재시 생존율이 더 나빴다(p<0.05).

• Journal of Yeungnam Medical Science
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• 제13권2호
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• pp.243-250
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• 1996

실험용 쥐를 이용하여 항암 약제인 mitomycin-c를 피하 주사하여 인위적으로 혈관외 유출을 시켜 조직 괴사를 유발하였다. 조직 괴사를 예방하기 위하여 치료 시작시간에 따른 dimethyl sulfoxide의 국소 도포와 sodium thiosulfate의 진피내 주사의 치료 효과를 비교하고 조직학적 검사를 실시하여 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. Mitomycin-C가 혈관외로 유출될 경우 dimethyl sulfoxide를 6시간 이내에 국소 도포하면 괴사를 예방할 수 있었고, 24시간 이내에 치료를 시작해도 괴사 면적에 유의한 감소를 가져올 수 있었다(p<0.01). 2. Sodium thiosulfate 진피내 주사를 할 경우에는 12시간 이내에는 괴사를 예방할 수 있었으나 24시간이 경과한 후에는 치료 효과가 없었다(p<0.01). 3. MMC에 의한 괴사는 비균성 응고성 괴사였으며, 염증 반응이나 육아 조직은 나타나지 않았으며, 국소 도포와 진피내 주사 방법에 따른 조직학적 변화를 제외한 차이는 없었다. 4. MMC의 혈관외 유출로 피부병변을 최소화 시킬 수 있는 방법은 DMSO와 STS의 즉시 병합치료가 좋은 효과를 얻을 수 있을 것으로 추측된다.

• Radiation Oncology Journal
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• 제8권2호
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• pp.199-205
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• 1990

1978년 1월부터 1987년 12월 사이에 연세대학병원 치료방사선과에서 근치적 방사선치료를 받았던 44예의 T2NOMO 병기의 성문암 환자중 후향적 분석이 가능하였던 42예의 환자의 최소 추적기간은 3년 이었으며, 5년 추적조사 기간은 $81\%$에서 가능하였다. 전체 환자(42예)의 5년 생존율 및 무병생존율은 각각 $63.1\%$ 및 $53.3\%$이었다. 5년 무병 생존율을 기초로한 성문의 운동성 장애와 성문암의 국소 침윤정도에 따른 예후인자의 분석에 있어서 성문의 운동성이 정상이고 성문 하부로의 침윤이 존재하지 않은 14예의 환자의 5년 무병생존율은 $83.1\%$로 방사선 치료만으로도 성문의 운동성 장애가 있거나 성문 하부 침윤이 있었던 경우에 비하여 월등히 높은 치료 성적을 나타내어 T2NOMO 병기 내에도 방사선 치료에 다양한 반응을 보이는 아군 (subgroup) 이 존재함을 알 수 있었고 아울러 치료 실패 양상, 선량-반응 관계, 치료 실패환자의 수술요법 등에 관한 분석을 하여 향후 치료의 지침으로 삼고자하였다.

• Radiation Oncology Journal
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• 제19권1호
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• pp.10-15
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• 2001

목적 : 비인강암 환자의 방사선치료 성적을 후향적으로 분석하여 방사선치료의 효과와 예후인자를 분석하고자 하였다. 대사 및 방법 : 1989년 9월부터 1996년 10월까지 비인강암으로 진단받고 방사선치료를 받은 19명을 대상으로 하였다. 병기별로 보면 I 병기가 2명, II 병기가 6명, III 병기가 2명, IV 병기가 9명이었다. 병리조직학적으로 편평세포암이 5명, 미분화세포암이 14명이었다. 14명은 방사선치료만을 받았다. 5명은 항암제치료를 받았다. 추적 기간은 5개월에서 115개월이였으며 중앙값은 33개월이었다. 모든 환자에게서 추적이 가능하였다. 결과 : 방사선치료 후 15명$(79\%)$에서 완전관해를 보였고 2명$(10.5\%)$에서 부분관해를 보였으며 2명$(10.5\%)$에서는 무반응을 보였다. 치료실패 양상은 국소 실패가 6명이었으며 원격전이가 4명에서 나타났다. 원격전이는 뼈, 간, 폐 등에서 관찰되었다. 전체 환자의 5년 생존율은 $47.4\%$이었고 5년 무병 생존율은 $48.1\%$였다. 병기, T 병기, N 병기, 뇌신경침윤 여부, 병리학적 유형, 활동지수, 반응도, 방사선량, 항암제 치료여부 등에 의한 생존율의 의미 있는 통계적 차이는 없었다. 결론 : 전체 환자의 5년 생존율은 $47.4\%$이었고 5년 무병 생존율은 $48.1\%$이었다. 치료 효과를 증가시키기 위하여 방사선치료 방법의 개선 및 항암제치료 방법에 대한 연구가 필요할 것으로 사료된다.

• Nuclear Medicine and Molecular Imaging
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• 제41권1호
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• pp.9-15
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• 2007

목적: 두부 외부에서 두뇌를 직접 자극하는 비침습적 두뇌 자극술인 경두개 자기자극(TMS, transcranial magnetic stimulation)은 특정 두뇌 부위를 자극하여 두뇌 활성을 증가 혹은 감소시킬 수 있다. 특히 반복 TMS(repetitive TMS, 이하 rTMS)는 우울증, 강박장애, 정신분열증 등 일부 신경 정신과적 질환의 새로운 치료법으로서의 가능성이 제시되면서 다양한 연구가 행해지고 있다. 이에 본 연구는 치료 저항성 우울증 환자를 대상으로 rTMS 치료 전후의 국소뇌혈류 변화를 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 1년 이상 적당한 항우울제 투여를 시도하였음에도 불구하고 치료에 반응하지 않았던 치료 저항성 우울증 환자 12명(남: 7, 녀: 5, 나이범위: $19{\sim}52$세, 평균나이: $29.3{\pm}9.3$세)을 대상으로 하여 3주간 15회의 rTMS(우측 전전두엽: 1Hz, 좌측 전전두엽: 20Hz) 치료 시행 전과 치료 후에 Tc-99m ECD SPECT를 얻었다. 치료 전과 후의 차이를 SPM2 소프트웨어를 이용하여 비교하였다.(t=3.14, uncorrected p<0.01, voxel=100) 결과: rTMS 치료 후에 좌측 측두엽 전내측부와 좌측 기저핵 그리고 양측 전전두엽 피질부위에 혈류가 유의하게 증가하였다. 또한 우측 전두엽과 좌측 후두엽에서는 혈류가 유의하게 감소하였다. 결론: 치료 저항성 우울증 환자의 rTMS 치료는 특정 부위 두뇌의 혈류 증가와 감소가 있음을 확인할 수 있었다. 치료 성과 및 개인 특성에 따른 차이에 대한 분석을 시행하고 보다 많은 수의 환자에서 자료가 확보된다면 rTMS 치료의 기전과 우울증의 병태생리를 규명하는데 rTMS-기능 뇌영상 연계 연구가 매우 유용할 것이다.인 PET 연구 절차를 고안하기 위해 고려해야 할 사항들에 대하여 논하였다.TEX>$29.9{\pm}1.8%$, DMF: $7.6{\pm}0.5%$이었다. MEK에서 얻은 $[^{11}C]1$의 비방사능은 98 ($GBq/{\mu}mol$)이다. 각 물질의 질량 분석은 1: m/z 257.3 (M+1), 2: 257.3 (M+1), 3: 271.3 (M+1)이었다. 각 생성물질의 표지효율은 MEK에서 $86.0{\pm}5.5%:5.0{\pm}3.4%:1.5{\pm}1.3%$ $([^{11}C]1:[^{11}C]2:[^{11}C]3)$, CHO에서 $59.7{\pm}2.4%:4.7{\pm}3.2%:1.3{\pm}0.5%$, DEK에서 $29.9{\pm}1.8%:2.0{\pm}0.7%:0.3{\pm}0.1%$, DMF에서 $7.6{\pm}0.5%:0.0%:0.0%$이다. 결론: $[^{11}C]1$은 4가지 반응용매 중 MEK 반응용매에서 가장 높은 표지효율을 나타냈다. 부산물인 $[^{11}C]3$은 고성능 액체 크로마토그래피의 자외선, 방사능 검출기와 질량 분석법을 통해 물질을 추정할 수 있었다.의 개선 효과가 있는 것으로 판단되며 지질과산화에 대해서 강한 억제 활성을 나타내는 것을 알 수 있었다. 이러한 결과로 복분자는 생활 습관병의 예방과 개선에 유효한 것으로 사료되었으며, 지질대사와 과산화지표의 검증을 통해 기능성 식품소재로 활용될 수 있음을 보여주었다.로서 역시 CTV 치료계획에서 적게 조사되었다(p=0.005). 기존의 ICRU 치료계획은 잔류종양의 크기가 작은 경우 불필요하게 정상조직에

• 생명과학회지
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• 제30권5호
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• pp.483-490
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• 2020

유비퀴틴 시스템은 ubiquitin ligases와 deubiquitinases (DUBs)에 의해 타겟 기질의 ubiquitination 유무에 따라 안정화, 활성화, 국소화 및 상호작용을 변화시키고 암 발병의 관여하는 다양한 생물학적 과정을 조절한다. DUBs는 촉매 domain에 따라 6그룹으로 나뉘어지는데, 그 중에서 OTU 그룹 내 대부분의 DUB는 세포의 연속적 신호반응(cell signaling cascade)을 조절할 수 있다. 특이하게도 OTU 그룹에 속하는 otubain 1 (OTUB1)은 정규적(canonical) 활성과 비정규적(non-canonical) 활성을 모두 가지고 있다. 본 보고에서는 OTUB1의 canonical, non-canonical 활성 조절에 있어서 다양한 신호전달경로 및 OTUB1의 역할에 대해 기술하였다. OTUB1은 이 두 종류의 활성 경로를 통하여, OTUB1은 암 관련 신호 전달 체계에 중요한 FOXM1, ERα, KRAS 및 EMT를 조절하고 암세포 증식 및 전이 능력 향상 및 항암제에 대한 내성을 나타낸다. 또한 임상적으로 전이성 및 종양 분화도가 높은 암 조직에서 OTUB1의 발현이 높으며, 이에 따라 환자의 생존율이 감소하는 등 나쁜 예후를 나타낸다. 따라서, 임상적으로 적용할 수 있는 OTUB1 억제제의 개발이 이루어진다면 OTUB1은 종양 치료에 있어 중요한 진단마커이자 치료적인 타겟이 될 수 있다.

• Radiation Oncology Journal
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• 제11권2호
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• pp.267-275
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• 1993

1985년 3월부터 1990년 9월까지 구강암으로 진단받고 본원 치료방사선과에서 방사선치료를 시행하였던 85명의 환자에 대한 치료결과를 후향적으로 분석하였다. 이중 방사선 단독치료가 37예였고 수술후 방사선치료가 48예였다. 방사선치료 방법으로는 70예에서 $^{60}Co$와 전자선에 의한 외부방사선조사로만 시행하였고 조직내삽입 복합요법이 7예, oral cone추가사용이 8예였다. 전체환자중 설암이 40예로 가장 많았고 구강저부암이 17예, 구개암이 12예, 후구치삼각부암을 포함한 치육암이 10예, 구협암이 5예, 구순암이 1예였다. 병리소견상 편평상피세포암이 77예로 가장 많았으며, AJC TNM 병기에 의한 병기 I+II기는 28예였고 병기 III+IV기 환자의 3년생존율은 각각 $60.9\%$와 $23.1\%$였다. 예후인자에 대한 분석상 원발병소의 크기가 유의하였다(P<0.01). 기타 나이, 원발병소의 위치, 림프절 전이여부, 치료방법(수술여부), 조사선량, 종양세포의 조직학적 등급 등에 의한 생존율과 국소제어율의 차이는 통계학적으로 유의한 결과를 얻을 수 없었다. 이중 치료방법에 따르면, 원발병소의 크기가 클수록, 혹은 림프절 전이여부를 막론하고 수술과 방사선 병용치료군에서 방사선 단독치료군보다 유의하지는 않았지만 더 높은 생존율을 보였다(p<0.1). 결론적으로 조기구강암에서는 방사선 단독치료가 수술과 방사선 병용치료에 비해 비슷한 치료성적을 보이면서도 특히 해부학적, 기능적 장애를 야기하는 수술에 비해 더 효과적이며 진행성구강암에서는 수술과 방사선 병용치료가 적절하다고 사료된다.반응율은 높으나 화학요법 및 방사선치료가 국소관해율 및 생존율의 향상으로는 연결되지는 않았다. 결론적으로 진행된 비인강암에서의 화학요법은 좀더많은 비교대조군 연구(controlled clinical trial)를 통해서만 역 할을 이야기할 수 있을 것으로 사료된다. performance status(KPS), 침습부위, 수술적 제거여부 및 제거정도, 방사선치료선량, 방사선조사야, 화학요법 병행 여부에 따라 생존률을 분석한 결과 연령 (p=0.0121), KPS(p=0.0002), 조직학적 등급(P=0.0001), 수술적 제거 (p=0.0240)가 유의한 예후인자로 분석되었으며, 통계학적으로 유의하지는 않았지만 천막하병소가 천막상부 병소에 비해, 부분조사가 전뇌조사에 비해 높은 생존률을 보이는 매개변수로 분석되었다.련된 생존율에 영향을 주었던 인자로는 나이 (p<0.0291), 병기(p<0.0001), 전신상태(p<0.0041), 초기 혈색소 수치 (p<0.0001), 강내 조사(p<0.0004)였고, 조직학적 소견(p<0.29), 유도 화학요법과의 병행치료(p<0.87)는 통계학적으로 유의하지 않았다..0093{\pm}0.0047)\;D^2+(13.31{\pm}7.309$) 였었다. 감마선에 대한 중성자선의 상대적 생물학적 효과비 (RBE)는 y=aD+$bD^2$+c를 다음과 같은 식으로 변형시켜 계산하였다. $$\frac{[-a{pm}\sqrt{a^2-4b\;(c-y}}]}{2{\times}6}$$ 미세핵 발생빈도가 세포당 0.05와 0.8사이에서의 중성자선의 상대적 생물학적 효과비는 $2.37{\pm}0.

• Radiation Oncology Journal
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• 제26권3호
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• pp.160-165
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• 2008

목 적: 국소 진행성 폐암에서 동시 항암화학 방사선 요법이 표준 요법으로 자리 잡고 있다. 그러나 항암제의 그 사용시기와 방법에 있어서는 확립된 바가 없어서 gemcitabine, cisplatin 병용화학요법과 동시 방사선치료의 치료효과 및 안전성을 확인하였다. 대상 및 방법: 동시 항암화학 방사선요법시 gemcitabine $500\;mg/m^2$, cisplatin $30\;mg/m^2$ 요법은 2주 간격으로 환자의 순응도에 따른 방사선치료 기간의 변동을 감안해서 $3{\sim}4$회 치료하는 것을 원칙으로 하였고 흉부방사선치료는 1일 1회 1.8 Gy 씩, 주5회 분할조사 하였으며, 원발병소와 종격동 및 전이를 나타낸 림프절을 포함한 부분에 50.4 Gy를 조사 후 질환이 진행되지 않았을 경우 원발 병소에 18 Gy를 추가 조사하였다. 공고 화학요법은 3주 간격으로 $2{\sim}3$회 치료하였다. 치료반응의 판정은 동시 항암화학 방사선요법 후와 공고 화학요법 후에 각각 WHO의 판정기준에 따라 평가했다. 결 과: 29명의 대상 중, 동시 항암화학 방사선요법 후 완전관해는 1명(4%), 부분 관해는 20명(69%)이었고 공고 화학요법이 마친 후 치료 판정에서 완전 관해는 3명(10%), 부분 관해는 21명(72%)이였다. 중앙 생존 기간은 16개월($2.4{\sim}39.2$개월)이고 1년 생존율은 62.7%, 2년 생존율은 43.9%, 3년 생존율은 20%이었다. 치료 도중 독성의 빈도는 3도 이상의 과립구 감소증이 11명(37.9%)이었고 3도 이상의 식도염이 15명(51.7%)이 발생하였다. 2도 이상의 폐렴은 6명(20.7%)에서 발생하였다. 결 론: 국소진행성 비소세포폐암환자에서 gemcitabine $500\;mg/m^2$과 cisplatin $30\;mg/m^2$의 2주 간격 투여와 동시 항암화학방사선치료는 높은 치료반응률을 나타내었다. 그러나 3도 이상의 식도염과 폐렴이 예상보다 많이 관찰되어 이에 대한 부작용을 줄이기 위한 적절한 방법들이 강구되어야 할 것이며, 항암제의 용량조절, 방사선조사량의 조절과 특수 방사선치료방법들의 개발이 필요하리라고 판단되었다.

• Radiation Oncology Journal
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• 제13권2호
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• pp.191-198
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• 1995

목적: 자궁경부암의 치료에 있어 방사선 단독치료와 비교하여 방사선 및 화학요법 병행치료가 치료에 대한 반응, 생존율, 재발양상, 원격전이 및 부작용의 빈도 등에 영향를 주는가를 보고자 하였다. 방법: 경북대학교병원 치료방사선과에서 1985년 11월부터 1991년 12월까지 자궁경부암으로 근치적 방사선치료를 받은 135명의 환자를 대상으로 치료에 대한 반응, 생존율, 재발양상, 원격전이 및 부작용의 빈도에 대하여 후향적 분석을 하였다. 방사선 단독으로 치료한 환자는 56명이었고, cisplatin을 포함한 화학요법을 병행한 환자는 79명이었다. 대상 환자들의 추적조사기간은 5개월에서 105개월이었다(중간값: 47개월). FIGO 병기별 분류에 의하면, IB가 18명$(13.3\%),$ IIA가 7명 $(5.2\%),$ IIB가 97명 $(71.9\%),$ IIIB가 9명 $(6.7\%)E이었다. 결과: 방사선 단독치료군 중 51예 $(91.1\%),$ 병행치료군 중 68예 $(86.1\%)$에서 완전관해가 관찰되었다. 전체 환자의 5년생존율은 $73.3\%$였고, 병기별 5년생존율은 IB가 $88.9\%,$ IIA가 $85.7\%,$ IIB가 $73.8\%,$ IIIB가 $37.5\%$였다. 치료방법에 따른 5년생존율은 방사선 단독치료군에서 $81.9\%$였고, 병행치료군에서 $67.0\%$였다(p=0.22). 5년무병생존율은 방사선 단독치료군에서 $70.4\%$였고, 병행치료군에서 $68.5\%$였다 (p=0.85). 5년국소제어율은 방사선 단독치료군에서 $76.1\%$였고, 병행치료군에서 $73.8\%$였다(p=0.70). 5년원격제어율은 방사선 단독치료군에서 $83.9\%$였고, 병행치료군에서 $90.3\%$였다(p=0.59). 치료에 따른 골수억제는 방사선 단독치료군에서 3예 $(5.4\%),$ 병행치료관에서 14예 $(17.7\%)$가 관찰되었다(p<0.05). 내과적 치료로 호전되었던 방광염이 방사선 단독치료군에서 14예, 병행치료군에서 10예 관찰되었다. 내과적 치료로 호전되었던 직장염이 방사선 단독치료군에서 2예, 병행치료군에서 4예 관찰되었고, 외과적 치료를 요했던 직장천공이 병행치료군에서 1예 관찰되었다. 보존적 치료로 해결되었던 장폐쇄의 부작용은 방사선 단독치료군에서만 2예 관찰되었다. 양 군간의 방광염, 직장염, 소장폐쇄의 빈도에는 유의한 차이가 없었다. 결론: 방사선 단독치료군과 비교할 때 cisplatin을 포함한 화학요법의 병행은 치료에 대한 반응, 생존율, 재발양상, 원격전이에 영향을 미치지 않았고, 병행치료군에서 골수억제의 빈도가 더 높게 나타났다.

• 대한골관절종양학회지
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• 제9권2호
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• pp.190-199
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• 2003

목적: Holmium-166은 류마티스성 관절염 및 간암 치료에서 이미 임상적으로 사용이 보고된 방사성 동위원소이다. 본 연구는 holmium-166-chitosan 복합체를 외과적으로 생체에 투입하여 임상에 적용 가능한 방법을 연구하고, 투여량과 기간, 투여 부위에 따른 조직학적 반응 정도를 정성 및 정량 분석하여 임상적용의 기초로 활용하는 것이다. 재료 및 방법: Absorbable gelatin sponge에 액체상태의 holmium-166-chitosan 복합체를 50 ${\mu}l}$ 도포하여 고형제로 만들었다. 최종 삽입전에 caliberator로 측정한 방사선량은 약 1.5 mCi였다. Wistar종 흰쥐에 외과적 시술을 통하여 대퇴근육 내부와, 그리고 대퇴골에 접하게 holmium-166-chitosan 복합체가 부착된 gelatin sponge를 삽입 후 봉합하였다. 대퇴 근육내와 대퇴골에 투여한 후 2주, 4주, 6주에 육안 및 현미경 소견하에서 조직 괴사의 깊이, 조직 변화의 양상, 삽입된 gelatin sponge의 변화 등을 관찰하였다. 결과: 2주후의 현미경 소견상 holmium-166과의 접촉면에서는 정상 근육세포의 모양을 찾아 볼 수 없을 만큼 심한 괴사 소견을 보였고 근육세포의 퇴화 및 재생, 근육간 부종, 염증세포의 침윤 소견을 보였으며 유발된 괴사의 깊이는 평균 3.3 mm 였다. 대퇴골에서는 holmium-166과의 접촉면에 있는 골피질은 골소강내 골세포의 소실이 관찰되었고 골수강내의 골수 세포도 파괴되고 섬유화 또는 염증성 반응을 보였다. 괴사의 깊이는 평균 2.9 mm 였다. 4주 때 근육에서는 석회화와 보다 심해진 섬유화 소견이 추가 되었고 괴사의 깊이는 평균 3.3 mm 였다. 골조직에서도 골수강의 섬유화가 더 증가되었고 괴사의 깊이는 평균 3.3 mm였다. 경과 관찰 6주 군에는 연부 조직의 위축과 섬유화의 증가, 육아조직의 형성, 염증 소견의 소실 등이 관찰되었다. 결론: Holmium-166-chitosan 복합체를 생체 흡수 가능한 gelatin sponge에 부착시킨 후 실험동물에 삽입한 결과, 실험동물의 사망을 유발하지도 않았으며 상처의 괴사, 염증, 감염 등의 부작용이 전혀 없어, 생체에 외과적 적용이 가능하였다. 유발된 조직 괴사의 범위는 약 3 mm로 미리 예측한 정도에 근접하는 것으로 악성종양 치료에 임상적 적용이 가능할 것으로 생각한다.