최근 급속한 산업화와 경제발전으로 인해 소득수준이 향상되면서, 고단백질 및 고지방질 식품의 섭취 및 운동부족으로 인한 성인병, 특히 비만증, 고지혈증, 당뇨병 및 심장순환기계질환이 급속히 증가되어 사회문제로 대두되었고, 한국을 포함한 선진각국의 고지혈증 및 심장순환기계질환의 발병빈도가 여전히 증가추세에 있다. 보건위생의 여건이 좋아지면서 전염성질환이 줄어들었으나, 심장 순환기 질환의 발병률은 계속 증가추세에 있고, 순환기질환은 고지혈증에 의하여 발병되며 이 질환의 사망률은 전체 사망률 중 상위를 차지하고 있다. 인간은 고지혈증에 의한 동맥경화로 인한 사망률은 전체 사망률 중에서 상위를 차지하고 있으며, 그에 따른 의약품의 개발이 요구되고 있고, 현재 임상적으로 사용되고 있는 고지혈증 치료제로는 체내의 cholesterol 생합성 저해제가 있으나, 보다 제한사항이 없고, 작용기작이 확실하며 부작용이 적은 새로운 고치혈증 치료제의 개발이 요구되고 있다. 콜레스테롤은 세포막의 구성과 스테로이드 호르몬의 전구체로서 생체를 구성하는데 필수적인 요소이지만 과다하게 공급되었을 경우 동맥경화와 같은 심혈관계 질환을 유발할 수 있다. 체내에 콜레스테롤의 공급은 체외 음식물로부터 섭취하는 방법과 체내에서 생합성에 의해 공급되는 방법이 있는데, 서로 유기적인 보완관계를 유지하면서 필요한 콜레스테롤의 양을 유지한다. 그러나, 현대인의 식생활이 급격한 서구화로 체외로부터 필요량 이상으로 콜레스테롤이 유입되어 각종 성인병 발명의 상승 요인이 되고 있다.
생물활성탄 공정과 안트라사이트를 여재로 사용한 biofilter에서 공탑 체류시간(EBCT)과 수온의 변화에 따른 8종의 고지혈증 치료제류(blood lipid regulator agents, BLLAs)의 생물분해 특성을 평가하였다. 수온 $8^{\circ}C$, $16^{\circ}C$ 및 $24^{\circ}C$에서 공탑 체류시간을 5분~15분까지 변화시켰다. 생물활성탄 공정에서 고지혈증 치료제류 8종의 생물분해 제거율은 공탑 체류시간과 수온의 변화에 많은 영향을 받았으며, 공탑 체류시간과 수온이 증가할수록 생분해 제거율이 증가하였다. 고지혈증 치료제류의 종류에 따른 생물활성탄 공정에서 생분해 제거율은 statin계의 경우 simvastatin이 가장 높았으며 다음으로 mevastatin, fluvastatin 및 atorvastatin 순이었다. 또한, Fibrate계 고지혈증 치료제들의 생물분해능은 fenofibrate가 가장 높았으며 다음으로 gemfibrozil, bezafibrate, clofibric acid순이었다. BAC 공정에서 생물분해 제거능이 가장 낮은 clofibric acid와 atorvastatin의 생물분해 속도상수($k_{bio}$)는 수온이 $8^{\circ}C$에서 $24^{\circ}C$로 상승하였을 경우, 각각 $0.0075min^{-1}$과 $0.0122min^{-1}$에서 $0.0540min^{-1}$과 $0.0866min^{-1}$으로 증가하여 각각 7.2배 및 7.1배 정도 증가하였다.
전문의약품 소비자광고가 미국에서 급속도로 증가함에 따라 광고가 소비자의 생활습관 변화에 미치는 영향에 대한 관심이 커지고 있다. 전문의약품 소비자광고에 대한 대부분의 선행 연구들이 광고가 소비자 수요에 미치는 영향에 초점을 맞추고 있는데 반해 소비자 행동 특히 건강관련 생활습관 변화에 미치는 영향에 관한 연구는 드물다. 본 연구는 2000년에서 2004년 사이의 미국 소비자 조사와 대중적인 소비자 잡지들에 실린 전문의약품 소비자광고들 중 고지혈증, 고혈압, 당뇨, 비만 치료제 광고를 데이터베이스화한 자료를 이용하여 개별 소비자 수준에서의 광고 노출을 산출하고, 규칙적인 운동, 운동 빈도, 식이 조절 행동에 미치는 영향을 선형확률모형을 이용하여 분석하였다. 본 연구 결과 고지혈증, 고혈압, 당뇨, 비만 등의 만성질환을 보유한 소비자들이 이들 치료제 광고에 노출되어 규칙적인 운동을 할 확률은 감소하는 것으로 나타났으나, 식이조절을 할 확률은 증가하는 것으로 나타났다. 개별 질환 치료제 광고 수준에서 광고 노출의 영향을 살펴본 결과, 고지혈증 보유자들의 경우 고지혈증 치료제 광고 노출이 증가할수록 주당 운동 빈도가 증가할 확률이 높아지는 것으로 나타났으나 고혈압, 비만 환자인 경우 이들 각각의 치료제 광고의 노출이 증가할수록 주당 운동 빈도와 식이 조절을 할 확률이 감소하는 것으로 나타났다. 또한 교육 수준이 낮은 소비자의 경우 광고 노출이 이들이 규칙적으로 운동을 하는데 정의 영향을 미치는 것으로 나타났다. 본 연구의 결과를 통하여 전문 의약품 소비자광고가 소비자와 관련 질환에 따라 다른 영향을 미친다는 것을 알 수 있다. 따라서 전문의약품 소비자광고가 소비자의 건강한 생활습관 향상에 도움이 되도록 하기 위해서는 꾸준한 모니터링이 중요하며, 전문의약품 소비자광고에 건강한 생활습관을 유도할 수 있는 메시지를 포함하도록 규제하는 것이 필요하다.
고지혈증이 관상동맥 죽상 동맥경화증의 가장 중요한 위험 인자이며 또한 고지혈증을 치료할 경우 관상동맥 질환의 발생이 감소한다고 인정되고 있다. 이러한 고지혈증 치료제로 새로 개발된 simvastatin($Zocor^{(R)}$)의 단기사용 시 효과와 안정성을 알아보기 위해 저자들은 simvastatin을 12주 사용하여 연구를 시행하였다. 대상 환자는 원발성 고콜레스테롤 혈증으로 진단받은 환자로서 첫(0주)방문일 기준으로 측정한 혈중 콜레스테롤 농도가 240 mg/dl이상이거나 220 mg/dl이상이면서 병력이 있는 환자를 대상으로 하였으며 HMG-CoA reductase 억제제인 simvastatin을 저녁에 1일 20 mg씩 경구투여하였다. 12주 후 시행한 혈액검사소견상 혈청 총 콜레스테롤치, 저비중 지단백 콜레스테롤치 및 중성지방은 치료전에 비하여 치료후에 의미있게 감소하였고(p<0.05) 고비중 지단백 콜레스테롤치는 변화가 없었으며 simvastatin 투여기간중 약물 부작용은 없었다. 이상의 결과로 보아 simvastatin은 고지혈증 환자의 치료에 단기간 사용할 경우 그 효과가 확실하고 안전한 치료제라 생각된다.
Peroxisome proliferator-activated receptor $\alpha$ (PPAR$\alpha$)에 대한 본격적인 연구는 고지혈증 치료제인 fibrate류의 약물들이 PPAR$\alpha$ activator로 작용한다는 사실이 밝혀짐으로써 크게 증대되었다. PPAR$\alpha$는 fibrate를 포함한 다양한 종류의 peroxisome proiferator (PP)에 의해 활성화되는데 이들을 쥐에 단기간 투여할 경우 간의 peroxisome수와 지 방산 산화효소의 유전자발현이 증가되고 장기간 투여 할 경우 간암을 발생시키지만, fibrate류의 약물들을 고지혈증 환자에게 투여 할 경우 간암을 발생시키지 않으므로써 PP에 대한 반응성에 있어서 species difference를 나타낸다 PPAR$\alpha$는 핵에 존재하는 orphan receptor로서 PP에 의해 활성화되어 9-cis-retinoic acid receptor(RXR)와 heterodimer를 이룬 후 target gene들의 upstream에 있는 peroxisome proliferator response element (PPRE)에 결합하여 target gene들의 발현을 조절한다. 지금까지 연구된 PPAR$\alpha$의 target gene들은 모두 lipid와 lipoprotein 대사를 조절하는 것으로 알려져 있으며, 이러 한 결과들을 기초로 lipid 대사 및 energy balance와 관련된 질병들 - 동맥경화증, 관상동맥질환, 비만, 제 2형 당뇨병 등에서 PPAR$\alpha$의 역할이 집중적으로 연구되고 있다. PPAR$\alpha$가 활성화되면 lipoprotein lipase와 HDL이 증가되고 apo C-III가 감소됨으로써 동맥경화증에 대한 예방적 기능을 나타내고, 몸무게를 감소시킴으로써 비만을 방지할 수 있으며, 인슐린 감수성을 증가시켜 제 2형 당뇨병의 치료효과를 가지는 것으로 보인다. 그러나 PPAR$\alpha$-null mouse에서는 이러한 효과들이 나타나지 않는 것으로 보아 이들 질병에서 PPAR$\alpha$가 중요한 역할을 하는 것으로 생각된다.
비만은 대사증후군과 밀접한 관련이 있다. 본 연구는 8주간 고지방식이를 섭취한 쥐에서 고지혈증 치료제인 피노피브레이트(fenofibrate) 단독처방, 수영운동 단독처방 및 fenofibrate와 수영운동의 병합처방이 비만을 조절하는지를 조사하고, fenofibrate와 수영운동의 병합처방이 fenofibrate 단독처방에 비해 효과적으로 비만을 조절하는지를 분석하였다. Fenofibrate 단독처방과 수영운동 단독처방 모두 대조군에 비해 비만과 관련된 요소들인 몸무게, 지방무게, 혈청 지질성분 및 지방세포 크기를 감소시켰다. 쥐는 fenofibrate와 수영운동의 병합처방 되었을 경우 fenofibrate 단독처방 되었을 경우에 비해 비만과 관련된 요소들이 더 효과적으로 감소되었다. 대조군에 비해 fenofibrate 단독처방, 수영운동 단독처방 및 fenofibrate와 수영운동의 병합처방 모두 혈청 포도당 수치를 감소시켰다. 본 연구는 fenofibrate와 수영운동의 병합처방이 비만과 혈당을 효과적으로 조절함으로써 고지방식이 섭취로 인해 발생되는 대사증후군의 억제에 공헌할 것임을 제시하고 있다.
고지혈증 치료제인 cis-(3R,5R)-atorvastatin Ca (1)은 4개의 입체이성질체가 있으며, 각각의 이성질체들을 선택적으로 제조한다는 것은 매우 어려운 일이다. 본 연구에서는 입체이성질체 중의 하나인 trans-(3R,5S)-atorvastatin Ca (7)을 초산에서 3,5-diketo atorvastatin ester (3)를 $Me_4NHB(OAc)_3$을 사용하여 환원시켜 cis-(3R,5R) (4)과 trans-(3R,5S)-atorvastatin ester (5)를 각각 1.5%와 98.5%의 비율로 입체선택적으로 제조할 수 있었다. 또한, 고지혈증 치료제인 cis-(3R,5R)-atorvastatin Ca (1)과 그의 입체이성질체인 trans-(3R,5S)-atorvastatin Ca (7)을 쥐에서 고지방식이에 의해 유발된 고지혈증의 치료효과에 대하여 알아보았고, 이러한 연구의 수행을 위해 2010년 1월에 실험을 실시하였다. 그 결과, 화합물 1과 7의 total cholesterol (TC), high-density lipoprotein-cholesterol (HDL-c), low-density lipoprotein-cholesterol (LDL-c)과 triglyceride (TG)는 각각 $93.0{\pm}0.5$, $43.5{\pm}0.8$, $40.4{\pm}1.4$, $45.6{\pm}0.9\;mg/d{\ell}$와 $110.0{\pm}0.7$, $33.3{\pm}0.6$, $65.8{\pm}1.9$, $54.8{\pm}1.2\;mg/d{\ell}$를 atherogenic index (AI)와 cardiac risk factor (CRF)는 $1.14{\pm}0.05$$2.14{\pm}0.05$와 $2.31{\pm}0.06$, $3.31{\pm}0.06$을 나타냈으며 aspartate aminotransferase (AST)와 alanine aminotransferase (ALT)는 $51.9{\pm}4.6$, $16.0{\pm}2.1\;IU/{\ell}$와 $75.8{\pm}4.4$, $35.1{\pm}9.7\;IU/{\ell}$로 두 화합물 모두 고지혈증에 대한 치료효과를 나타내었으나, 화합물 1이 우수한 치료효과가 있는 반면 화합물 7은 치료효과가 낮은 것을 확인하였다. 이러한 결과들로 입체선택적 이성질체의 합성에 대한 새로운 방법을 제시하고, 향후 시판되고 있는 의약품들의 입체이성질체에 대한 임상적 활용이 가능할 것으로 사료된다.
비만은 고혈압, 제2형 당뇨병, 지방간, 고지혈증, 퇴행성관절염, 일부 암성 질환 등 다양한 만성 퇴행성 질환들을 유발할 수 있으므로 비만을 하나의 질환으로 인식하고 치료할 필요가 있다. 비만은 식사요법, 운동요법과 행동수정요법을 병행해야 최상의 치료효과를 거둘 수 있다고 알려져 왔지만, 비만 치료가 끝나고 4년 후에 빠진 체중의 절반만이라도 다시 늘지 않고 유지하고 있는 사람은 10-30%에 불과하다. 그러나 비만 문제가 중요하고 현재까지의 치료방법이 성공적이지 못함에도 불구하고 비만의 약물 치료의 적절성에 대해서는 논란이 있다. 그러나 최근 비만의 약물 치료에 대해 재평가가 이루어지고 있으며, 식사, 운동, 행동요법과 약물치료의 병합 요법이 효과가 있음을 입증하는 연구결과들이 보고되고 있다. 여기에서는 비만증의 진단기준과 치료원칙을 간단히 설명하고 비만증의 약물요법을 위주로 살펴보도록 하겠다.
배추김치의 생리활성물질인 3-(4-hydroxyl-3',5'-dimethoxyphenyl)propionic acid의 고지혈증 치료효과를 살펴보기 위하여 고콜레스테롤 혈증을 유발시킨 토끼에게 1차 실험에서는 정상식이를 공급하고 2차 실험에서는 고콜레스테롤 식이를 공급하면서 각각 16일간 정맥으로 투여하여 혈장지질 농도 변화를 살펴보았고, 그 효과는 고지혈증 치료제로 사용되고 있는 Simvastatin과 비교하였다. 정상식이 공급시 Kimchi군 및 Simvastatin군에 의한 총콜레스테롤 감소는 대조군에 비해 18.65%와 29.67%이었고 고콜레스테롤 식이 공급시에는 각각 33.79%및 21.81%이었다. LDL-C의 저하현상은 정상식이 공급시에는 미미하게 관찰되었고, 고콜레스테롤 식이 공급시에는 Kimchi군 및 Simvastatin군에서 약 130%정도의 감소 효과가 관찰되었다. 중성지방의 감소효과는 정상식이시에는 거의 관찰되지 않았고, 고콜레스테롤 식이시에는 Kimchi군에서 약 105%, 그리고 Simvastatin군에서 약 62%정도의 감소가 관찰되었다. HDL-C의 변화는 모든 군에서 관찰되지 않았다. 고콜레스테롤 식이를 섭취한 토끼간의 HMG-CoA reductase 활성을 살펴보았을 때 Kimchi군 및 Simvastatin군의 활성이 48.44% 그리고 139.06% 증가하였다. 본 연구결과 Kimchi군은 고지혈증을 치료하는 효과가 있음이 관찰되었고, 그 효과는 Simvastatin군과 유사하였다. Kimchi군 및 Simvastatin군에서 관찰된 HMG-CoA reductase 활성의 증가는 지질저하 현상에 대한 보상 작용으로 생체 항상성 유지를 위한 현상으로 사료된다 3-(4-hydroxyl-3',5'-dimethoxyphenyl)propionic acid의 고지혈증 치료기전은 Simvastatin과 유사할 것으로 예상된다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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