• 한국융합학회논문지
• /
• 제13권1호
• /
• pp.161-166
• /
• 2022

HIF-2α는 저산소 조건에서 활성화되는 전사인자로 암, 대사증후군, 관절염, 간염 등의 발병 기전에서 핵심 역할을 한다고 보고된 바 있다. 이에 HIF-2α 저해제를 도출하고자 기존 약리활성 구조를 도입한 N'-arylisonicotinolyhydrazide를 골격으로 설정하고 화합물 라이브러리로부터 해당 화합물들을 선택하여 HIF-2α 저해활성을 측정하였다. 이를 위해 HRE-luciferase를 HTB-94세포에 transfection하고 아데노바이러스를 이용하여 HIF-2α를 세포 내로 도입하여 luciferase reporter gene assay를 수행하였다. 2-hydroxy-1-naphthyl 기를 포함한 화합물에서 저해활성이 발견됨에 따라 이 구조를 포함하는 골격을 다시 설정하고 해당 화합물들을 선정하여 활성을 측정하였다. 그 결과 HIF-2α 저해활성과 위양성 시험을 통하여 2 종의 HIF-2α 저해제를 도출하였다. 본 연구는 생물학과 화학의 융합연구로 수행되었으며 도출된 저해제는 후속 저해제 탐색 연구와 HIF-2α의 기능 연구에 활용될 수 있고 관련 질환의 치료제 개발에도 기여 할 것으로 사료된다.

• 생명과학회지
• /
• 제28권12호
• /
• pp.1469-1476
• /
• 2018

Warburg 효과의 발생은 고형암에서 화학적 항암제의 내성을 발생시킨다. 따라서 호기성 해당과정과 같은 에너지 대사과정은 암 치료의 중요한 표적으로 알려져 있다. Pyruvate dehydrogenase kinase (PDK) 활성 억제물질로 알려진 dichloroacetate (DCA)는 많은 암세포에서 포도당의 호기성 해당과정을 산화적인산화 과정으로 전환시킬 수 있음이 보고되었다. 이 연구는 치료가 매우 어렵다고 알려진 인간 역분화 갑상선 암세포주인 8505C의 성장에 미치는 DCA효과를 조사하였다. DCA는 정상 갑상선 세포주의 성장에는 영향을 주지 않은 반면 8505C 세포주의 성장을 특이적으로 저해하였다. DCA의 처리에 의해 8505C 세포주는 $HIF1{\alpha}$, PDK1, Bcl-2와 같은 항-세포자살 관련 단백질들의 발현이 감소하고, Bax와 p21과 같은 세포자살 유도 단백질과 세포주기 억제 단백질의 증가로 인하여 세포주기 정지와 세포자살 유도에 의해 성장이 억제되었다. 이런 세포의 변화는 DCA 처리에 의한 활성산소족의 생산이 증가하고, 포도당 대사가 호기성 해당과정에서 산화적인산화 과정으로 전환되었기 때문이란 것을 확인하였다. 흥미롭게도, DCA는 포도당 대사과정의 변화뿐만 아니라 sodium/iodine symporter (NIS)의 발현양도 증가시킨다는 것을 확인하였다. 이 연구의 결과로 PDK 활성 저해제는 치료하기 힘든 역분화 갑상선 암 치료제로 이용할 수 있고, 또한 역분화 갑상선 암에 대한 방사능 치료의 효능을 높일 수 있을 것으로 기대된다.