[68Ga]Ga-FAPI-04는 암세포에 과발현 되어 있는 fibroblast activation protein (FAP)에 특이적으로 결합하는 FAP 저해제(FAP inhibitor, FAPI)에 방사성동위원소 68Ga을 표지한 방사성의약품이다. 본 연구에서는 국내에서 제작된 카세트기반 자동합성장치를 사용하여 [68Ga]Ga-FAPI-04를 제조하는 방법을 개발하였다. [68Ga]Ga-FAPI-04의 합법을 개발하기 위해 완충액 HEPES의 농도, 반응시간, FAPI-04 전구체 양, 반응온도에 따른 표지효율을 확인하였다. [68Ga]Ga-FAPI-04는 2 M HEPES를 사용하여 pH 3.85에서 반응할 경우 가장 높은 표지효율을 획득할 수 있었고, 반응시간이 10분일 경우와 25 ㎍의 FAPI-04 전구체를 사용할 경우 및 100℃에서 반응할 경우 가장 높은 표지효율을 획득할 수 있었다. 또한 최종 합성된 [68Ga]Ga-FAPI-04는 모든 품질기준을 만족하여 본 연구를 통해 개발된 [68Ga]Ga-FAPI-04의 합성법은 FAPI 기반 방사성의 약품생산에 활용도가 높을 것으로 예상된다.
목적: $^{68}$Ge/$^{68}$Ga-제너레이터에서 생산되는 PET용 방사성동위원소인 $^{68}$Ga을 NOTA와 DOTA에 표지하는 조건을 확립하고 이의 안정성 및 단백질 결합 특성을 연구하였고, 여러 가지의 금속이온 공존시 표지효율에 미치는 영향도 관찰하였다. 대상 및 방법: 여러 가지 농도의 NOTA 3HCl과 DOTA 4HCl에 $^{68}$Ge/$^{68}$Ga-제너레이터에서 0.1 M HCl로 용출한 $^{68}$GaCl$_3$ 6.66$\sim$272.8 MBq 1.0 mL와 합치고 초산나트륨 또는 탄산나트륨 완충액을 사용하여 다양한 pH 조건에서 반응하였다. 다양한 금속이온(CuCl$_2$, FeCl$_2$, InCl$_3$, FeCl$_3$), GaCl$_3$, MgCl$_2$, CaCl$_2$)과 0.373 mM NOTA를 $^{68}$Ga(6.77$\sim$8.58 MBq)으로 표지할 때 표지효율을 관찰하였다. $^{68}$Ga의 표지효율은 ITLC-SG고정상으로 하고 아세톤과 생리식염수를 이동상으로 하여 측정하였다. 최적의 pH 조건에서 $^{68}$Ga-NOTA와 $^{68}$Ga-DOTA를 표지한 후 4 시간 동안 안정성을 확인하고, 사람 혈청에서의 단백질 결합능을 평가하였으며, 지용성 정도를 측정하기 위하여 octhanol distribulion 실험을 실시하여 log P값을 구하였다. 결과: $^{68}$Ga-NOTA와 $^{68}$Ga-DOTA의 치적 표지 pH 조건은 각각 pH 6.5와 3.5였고, NOTA는 실온에서 표지가 잘 되었으나 DOTA는 가열이 필요하였다. MgCl$_2$와 CaCl$_2$의 존재는 $^{68}$Ga-NOTA의 표지 효율에 영향을 미치지 않았으나 CuCl$_2$, FeCl$_2$, InCl$_3$, FeCl$_3$, GaCl$_3$이 존재할 경우에는 표지효율이 감소하였다. $^{68}$Ga-NOTA와 $^{68}$Ga-DOTA는 실온에 그대로 두거나 사람혈청과 37$^{\circ}C$에 두었을 때 4 시간 이상 안정하였고, 사람 혈청 단백질 결합능은 2.04$\sim$3.32%로 낮았으며, log P 값은 -3.07로 수용성을 보였다. 결론: $^{68}$Ga의 표지에는 NOTA가 DOTA에 비하여 이상적인 양기능성 킬레이트제로 쓰일 수 있음을 알았다. 또한 $^{68}$Ga-NOTA는 금속이온 존재시 표지효율이 떨어질 수 있지만 안정하고 낮은 단백질 결합을 보였다.
Germanium-68/gallium-68 (68Ge/68Ga) 제너레이터는 의료용가속기에 비해 크기가 작아 공간적 활용도가 높고 유지비가 저렴하고, Ga-68 표지 방사성의약품의 생산방식이 간편하기 때문에 세계적으로 사용빈도가 급격히 증가하고 있다. 이에 본 연구에서는 제작비용이 낮으며 사용이 쉽고 유지보수가 용이한 Ga-68 표지 방사성의약품 전용 자동합성장치를 개발하고자 하였다. 본 연구에서 개발한 자동합성장치에 사용된 부품들은 대부분 국내에서 생산된 제품들을 사용하여 생산 단가를 낮추었고, 자체 구동프로그램을 개발하여 사용자 편의성을 높였다. 또한, 자동합성장치의 시스템 평가를 통해 작동에 이상이 없음을 확인하였고, 68Ga-DOTA-[Tyr3]-octreotide 합성 프로그램을 사용하여 조제 시 안정된 표지 수율과 임상적용 기준을 만족하는 품질관리 결과를 획득하였다. 최근 다양한 Ga-68 표지 방사성 의약품이 개발되고 있어 본 연구를 통해 개발한 방사성의약품 전용 자동합성장치는 추후 보다 유용하게 사용될 것으로 사료된다.
Seelam, Sudhakara Reddy;Lee, Yun-Sang;Jeong, Jae Min
대한방사성의약품학회지
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제2권1호
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pp.22-36
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2016
$^{68}Ga$ is a promising radionuclide for positron emission tomography (PET). It is a generator-produced ($^{68}Ge/^{68}Ga$-generator) radionuclide with a half-life of 68 min. The employment of $^{68}Ga$ for basic research and clinical applications is growing exponentially. Bifunctional chelators (BFCs) that can be efficiently radiolabeled with $^{68}Ga$ to yield complexes with good in vivo stability are needed. Given the practical advantages of $^{68}Ga$ in PET applications, gallium complexes are gaining increasing attention in biomedical imaging. However, new $^{68}Ga$-labeled radiopharmaceuticals that can replace $^{18}F$-labeled agents like [$^{18}F$]fluorodeoxyglucose (FDG) are needed. The majority of $^{68}Ga$-labeled derivatives currently in use consist of peptide agents, but the development of other agents, such as amino acid or nitroimidazole derivatives and glycosylated human serum albumin, is being actively pursued in many laboratories. Thus, the availability of new $^{68}Ga$-labeled radiopharmaceuticals with high impact is expected in the near future. Here, we present an overview of the different new classes of chelators for application in molecular imaging using $^{68}Ga$ PET.
본 연구에서는 소동물의 심근에서 $^{68}Ga$-BAPEN PET 영상분석을 통해 심혈 영상 추적자로서의 적용가능성을 보고자 하였다. 소동물용 PET/CT에서 쥐 9마리를 대상으로 120분간의 $^{68}Ga$-BAPEN PET/CT 스캔을 시행하였다. 특별히 킷트를 통해 간편하고 저비용으로 $^{68}Ga$-BAPEN을 합성이 가능하였다. PET 영상은 쥐의 몸통부분에서 $^{68}Ga$-BAPEN의 생체 동적분포를 나타낸다. $^{68}Ga$-BAPEN PET 영상은 처음 수분간 대동맥과 간에서의 섭취가 나타났고 점차 심근에서의 섭취가 이루어졌다. 관심영역은 좌심근, 심혈, 폐, 간에 그렸고 시간-방사능 곡선을 얻었다. 시간-방사능 곡선에서 $^{68}Ga$-BAPEN이 쥐 심근에 잘 결합하는 것을 확인 할 수 있었다. 정확한 약동학적 파라미터 도출을 위한 최소 PET 스캔시간은 타장 기와의 영상 대조도가 일정비에 이르는 주사 후 60분이 적합하였다. 이때 심근의 섭취를 심혈, 간, 폐에서의 섭취로 나누어 얻은 영상 대조도는 각각 1.66, 0.60, 2.82였다. 결론적으로 $^{68}Ga$-BAPEN은 심근 혈류 질환을 진단하기 위한 추적자로서 적합하며 지속적인 연구가 이루어진다면 임상에서의 진단활용에 도움이 될 것이라 예상된다.
The purpose of this study is to compare PET imaging performance with Fluorine-18 ($^{18}F$) and Gallium-68 ($^{68}Ga$) for influence of physical properties of PET tracer. Measurement were performed on a Siemens Biograph mCT64 PET/CT scanner using NEMA IEC body phantom and Flangeless Esser PET phantom containing filled with $^{18}F$ and $^{68}Ga$. Emission scan duration(ESD) was set to 1, 2, 3, 4 and 5min/bed for $^{68}Ga$ and 1min/bed for $^{18}F$. The PET image were evaluated in terms of contrast, spatial resolution. Under same condition, The percentage of contrast recovery measured in the phantom ranged from 16.88% to 72.56% for $^{68}Ga$ and from 27.51% to 74.43% for $^{18}F$ and The FWHM value to evaluate spatial resolution was 10.96 mm for $^{68}Ga$ and 9.19 mm for $^{18}F$. For this study, $^{18}F$ produces better image contrast and spatial resolution than $^{68}Ga$ due to higher positron yield and lower positron energy ($^{18}F$: 96.86%, 633.5 keV, $^{68}Ga$: 88.9%, 1899 keV), The physical properties of PET tracer effect on the PET image. $^{68}Ga$ image applying ESD of 3, 4, 5min/bed were showed similar to $^{18}F$ image with ESD of 1min/bed. This study suggests that increasing ESD for acquiring $^{68}Ga$ PET image seem to be similar to $^{18}F$ image.
$^{68}Ga$ has emerged as a promising candidate for non-invasive diagnostic imaging within Positron Emission Tomography (PET) because of its advantageous radiochemical characteristics ($t_{1/2}=68min$, ${\beta}^+$ yield ~89%). $^{68}Ga$ forms a stable chelation with various ligands and it is possible to be quickly and easily study using a $^{68}Ge/^{68}Ga$ generator. Commercial $^{68}Ge/^{68}Ga$ generators are chromatographic system using the inorganic materials such as alumina and tin dioxide which are employed as column matrixes for $^{68}Ge$. In this study, we tried out to make $^{68}Ge/^{68}Ga$ generator system with the $^{68}GeO_2$ microstructures for column matrix. $^{68}Ge$ tends to have stable bond with oxide as $^{68}GeO_2$ microstructures. The $^{68}GeO_2$ has been synthesized by hydrolysis of $GeCl_4$ (sol-gel method) and characterized by X-ray diffraction and scanning electron microscope for geometrical analysis. The stability of $GeO_2$ was tested using eluents with diverse solvents(water, ethanol and 0.1 N HCl). The radioactivity of $^{68}Ga^{3+}$ in eluate through $GeO_2$ was measured to prove a function as column material for a generator.
$^{68}Ga$ 방사성 핵종은 $^{68}Ge/^{68}Ga$ 제너레이터에서 생산되는 양전자 방출핵종으로서 PET 검사에 이용되는 방사성 핵종이다. $^{68}Ga$은 67.8분의 반감기를 가지고 88.9 %의 ${\beta}$+ 붕괴와 11.1 %의 전자포획으로 $^{68}Zn$으로 붕괴된다. ${\beta}$+ 붕괴 과정에서 87.7 %는 기저상태의 $^{68}Zn$로 붕괴되며, 1.2 %는 여기상태의 $^{68}Zn$로 붕괴된다. 여기상태의 $^{68}Zn$은 1.077 Mev의 ${\gamma}$선을 방출하며 기저상태의 $^{68}Zn$가 된다. 이때 방출되는 1.077 Mev의 ${\gamma}$선을 Prompt Gamma라 하며, Prompt Gamma-ray가 환자와 상호작용하게 되면 저에너지 ${\gamma}$선의 산란선이 발생되게 되는데 이 산란선이 PET의 동시계수 회로에 검출되어 질 수 있다. 이 연구의 목적은 $^{68}Ga$을 이용하는 PET검사 중 신경내분비 종양진단에 사용되는 $^{68}Ga$-DOTATOC PET/CT영상에 Prompt Gamma-ray 보정 전 후의 표준섭취계수(SUV)를 평가해 보고자 하였다. $^{68}Ga$-DOTATOC PET/CT를 시행한 15명의 환자에 대해서 병변부위(Pancreas, Liver, Thoracic Spine, Brain)와 정상으로 섭취되는 조직(Pituitary, Lung, Liver, Spleen, Kidney, Intestine)의 SUVmax와 SUVmean을 비교하였으며, 임상영상의 정량적 평가를 위해 Target to Background Ratio(TBR)을 산출하여 비교하였다. Prompt Gamma-ray 보정 후 Thoracic Spine을 제외한 병변부위와 Pituitary를 제외한 정상조직에서 SUVmax, SUVmean은 높은 값을 나타내었으며, TBR은 Prompt Gamma-ray 보정 전 후 각각 $51.51{\pm}49.28$, $55.50{\pm}53.12$로 보정 후 높은 값을 나타냈다. (p<0.0001)
Objective: 68Ga-NGUL is a novel prostate-specific membrane antigen (PSMA)-targeting tracer based on Glu-Urea-Lys derivatives conjugated to a 1,4,7-triazacyclononane-N,N',N''-triacetic acid (NOTA) chelator via a thiourea-type short linker. This phase I clinical trial of 68Ga-NGUL was conducted to evaluate the safety and radiation dosimetry of 68Ga-NGUL in healthy volunteers and the lesion detection rate of 68Ga-NGUL in patients with prostate cancer. Materials and Methods: We designed a prospective, open-label, single-arm clinical trial with two cohorts comprising six healthy adult men and six patients with metastatic prostate cancer. Safety and blood test-based toxicities were monitored throughout the study. PET/CT scans were acquired at multiple time points after administering 68Ga-NGUL (2 MBq/kg; 96-165 MBq). In healthy adults, absorbed organ doses and effective doses were calculated using the OLINDA/EXM software. In patients with prostate cancer, the rates of detecting suspicious lesions by 68Ga-NGUL PET/CT and conventional imaging (CT and bone scintigraphy) during the screening period, within one month after recruitment, were compared. Results: All 12 participants (six healthy adults aged 31-32 years and six prostate cancer patients aged 57-81 years) completed the clinical trial. No drug-related adverse events were observed. In the healthy adult group, 68Ga-NGUL was rapidly distributed, with the highest uptake in the kidneys. The median effective dose coefficient was calculated as 0.025 mSv/MBq, and cumulative activity in the bladder had the highest contribution. In patients with metastatic prostate cancer, 229 suspicious lesions were detected using either 68Ga-NGUL PET/CT or conventional imaging. Among them, 68Ga-NGUL PET/CT detected 199 (86.9%) lesions and CT or bone scintigraphy detected 114 (49.8%) lesions. Conclusion: 68Ga-NGUL can be safely applied clinically and has shown a higher detection rate for the localization of metastatic lesions in prostate cancer than conventional imaging. Therefore, 68Ga-NGUL is a valuable option for prostate cancer imaging.
Park, Hyun Sik;Lee, Hong Jin;An, Hyun Ho;Moon, Byung Seok;Lee, Byung Chul;Lee, Won Woo;Kim, Sang Eun
대한방사성의약품학회지
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제3권2호
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pp.85-90
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2017
$^{68}Ga-PET$ is of growing importance in the practice of nuclear medicine diagnostic imaging for neuroendocrine tumors as well as prostate cancers. Following this interests, we herein present the radiosynthesis process of [$^{68}Ga$]edotreotide ([$^{68}Ga$]DOTA-TOC) based on the fully automated procedure for clinical doses that can be provided the reduction of radiation exposure and high reproducibility. The quality controls of clinical doses in compliant with European Pharmacopoeia are also discussed.
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