The Journal of Pediatrics of Korean Medicine (대한한방소아과학회지)

The Association of Korean Oriental Pediatrics (대한한방소아과학회)
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The Analysis of Registration Status of Interventional Clinical Trials for Children and Adolescents with Chronic Cough - Focused on WHO ICTRP -

소아 청소년 만성기침 환자를 대상으로 한 중재 임상시험 등록 현황 분석 - WHO ICTRP를 중심으로 -

  • Jeong Yoon Kyoung (Department of Korean Pediatric, Graduate School, Kyung Hee University ) ;
  • Choi Seo Yeon (Department of Pediatrics of Korean Medicine, Kyung Hee University College of Korean Medicine, Kyung Hee University Hospital at Gangdong) ;
  • Bang Miran (Department of Pediatrics of Korean Medicine, Kyung Hee University College of Korean Medicine, Kyung Hee University Hospital at Gangdong) ;
  • Lee Jun-Hwan (KM Science Research Division, Korea Institute of Oriental Medicine ) ;
  • Lee Boram (KM Science Research Division, Korea Institute of Oriental Medicine ) ;
  • Chang Gyu Tae (Department of Korean Pediatric, Graduate School, Kyung Hee University )
  • 정윤경 (경희대학교 대학원 한방소아과) ;
  • 최서연 (강동경희대학교병원 한방소아과) ;
  • 방미란 (강동경희대학교병원 한방소아과) ;
  • 이준환 (한국한의학연구원 한의과학연구부) ;
  • 이보람 (한국한의학연구원 한의과학연구부) ;
  • 장규태 (경희대학교 대학원 한방소아과)
  • Received : 2023.07.25
  • Accepted : 2023.08.21
  • Published : 2023.08.31
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Abstract

Objectives We aimed to analyze the registration status of interventional clinical trials in children and adolescents with chronic cough. Methods All interventional clinical trials registered up to 3 July, 2023 on the international clinical trial registry platform (ICTRP) of the World Health Organization (WHO) were analyzed. Information was extracted including study design, interventions, inclusion and exclusion criteria, and outcome indicators. Results A total of 18 interventional clinical trials were analyzed. For study design, multicentre trials, randomized allocation, parallel group design and phase 4 trials were the most frequently reported. Blinding was used in 44.4% and informed consents were obtained from 61.1%. For intervention, drugs were used in 61.1%, using placebo control group in 27.8%. Quality of life questionnaires were most frequently reported in 50% as the primary outcome, and adverse events were the most as the secondary outcome. In most cases, the assessment timepoints were after two weeks. Conclusions Based on the characteristics of clinical trial design analyzed in this study, it is necessary to design traditional Korean medicine clinical trials with improved quality and accuracy of information.

Keywords

Ⅰ. Introduction

2013년 개정된 세계의사회 헬싱키 선언에 따르면 모든 인간 대상 연구는 최초 연구대상자 모집 전에 일반대중이 접근할 수 있는 레지스트리 데이터베이스에 연구정보를 공개하여야 한다1). 국제 임상시험관리기준(Good clinical practice of the international council for harmonisation, ICH GCP)에서도 헬싱키 선언을 원칙으로 명시하고 있고2), 국제의학학술지편집자협의회 (International committee of medical journal editors, ICMJE)에서는 2005년 7월 이후부터 임상시험 사전등록을 의무화함과 동시에 사전 등록되지 않은 임상시험에 대해서는 국제 학술지 논문 게재를 거부하고 있어 임상시험 등록의 중요성은 더욱 높아지고 있다3).

현재 보건의료분야에서는 의료서비스 제공 시 합리적 의사결정을 내리기 위해 과학적이고 체계적인 근거를 기반으로 하는 근거중심의료의 필요성이 끊임없이 제기되고 있다4). 근거중심의료의 대표적인 예로, 기존의 임상연구 결과들은 체계적 문헌 고찰 및 메타분석을 통해 객관적인 근거를 지닌 임상진료지침의 형태로 의료현장에 보급되고 있다. 하지만 이러한 체계적 문헌 고찰의 신뢰도를 높이기 위해서는 일련의 과정을 방법론적으로 잘 수행하는 것도 중요하지만 포함된 개별 연구들의 질적 수준과 근거수준을 일정 수준 이상으로 유지시키는 것도 중요하다5). 따라서 양질의 결과를 도출해내기 위해, 나아가 도출된 결과의 객관성에 방해요인으로 작용하는 출판 비뚤림 문제를 해결하기 위해 임상시험 등록의 필요성은 지속적으로 제기되고 있으며6), 전 세계적으로 등록된 무작위배정 비교 임상 시험의 수는 꾸준히 증가하여 2005년에 125건, 2017년에 4,973건으로 12년간 약 39.8배 증가하였다7).

그러나 임상시험 등록이 다수의 플랫폼에서의 중복 등록으로 이어지면서 임상시험의 현황을 파악하기가 어려워졌고 이에 국제보건기구 (World Health Organization, WHO)에서는 임상시험 등록 플랫폼 (International clinical trial registry platform, ICTRP)을 구축하여 여러 국가의 임상시험 데이터베이스를 통합하였다8). 현재 ICTRP의 primary registry로는 한국을 비롯한 유럽, 중국, 일본, 호주, 아프리카 등 17개국의 데이터베이스가 속해있으며8), 국내에서는 국립보건연구원의 임상연구정보서비스 (Clinical research information service, CRIS)를 통해 등록한 임상시험이 WHO ICTRP을 통해 국제적으로 공유되고 있다9).

본 연구에서 다루고자 하는 만성기침은 소아에서 흔히 나타나는 호흡기 증상으로10) 소아 유병률은 정확히 알려져 있지 않으나 5-10% 전후로 보고되고 있으며11), 알레르기 클리닉에 내원하는 신환의 20-40%에서 나타날 정도로 흔한 증상이다12,13). 현재 만성기침에 대한 한의치료의 효과를 입증하기 위해 많은 연구가 이루어지고 있으나 국내에서는 주로 성인 대상으로 연구가 시행되어왔으며, 소아를 대상으로 한 연구는 대한한방소아과학회지에 출판된 증례보고14)와 한의치료 이용 현황에 대한 후향적 차트리뷰13) 등의 연구가 대부분이다. 따라서 앞으로 다양한 임상시험을 계획하여 소아 만성기침에 대한 한의학 중재의 효능과 안전성을 밝히려는 노력이 필요하며, 향후 소아 청소년을 대상으로 새로운 임상연구를 설계하기 위해서는 기존의 만성기침 소아를 대상으로 한 중재 임상시험 등록 현황을 분석하여 그 특성을 파악할 필요가 있다. 본 연구는 ICTRP를 통해 만성기침 소아에 대한 중재 임상시험을 분석하여 임상시험에 쓰이는 연구 설계의 특징과 보완이 필요한 점들에 대해 고찰하고자 하는 목적이 있으며, 향후 만성기침 소아의 한의학적 중재에 관한 임상 시험 설계의 기초자료로 쓰이고자 하는 바이다.

Ⅱ. Materials and Methods

1. 연구 검색

검색은 WHO의 레지스트리 검색원인 ICTRP을 통해 시행하였다. 검색일인 2023년 7월 3일까지 등록된 모든 중재 임상시험을 대상으로 검색을 수행하였고, 검색어로는 ‘chronic cough’를 사용하였다.

2. 연구 선정 및 제외 기준

검색 결과에서 만성기침 증상이 있는 소아 청소년을 포함한 모든 중재 임상시험을 분석 대상으로 선정하였다. 소아 청소년의 연령 기준을 만 19세 미만으로 간주하였을 때, 만 19세 이상의 성인만을 대상으로 포함하고 있는 연구는 제외하였고, 소아 청소년 및 성인을 모두 대상으로 한 연구는 포함하였다. 관찰 연구, 진단 및 예방을 목적으로 하는 연구, 역학 연구 등 치료를 목적으로 하는 개입이 포함되지 않은 연구는 제외하였다. 그 외 중복 연구 및 참가자의 연령에 대한 언급이 없는 연구 또한 제외하였다. 검색 및 연구 선정은 연구자 한 명 (YKJ)에 의해 이루어졌으며 타 연구자들이 검색 결과에 대해 최종 검토하였다.

3. 자료수집 및 추출항목

WHO ICTRP에서 검색된 연구는 Comma Seperated Value (CSV) 파일 형태로 Excel 2019 (Microsoft Corporation, Redmond, WA, USA)를 통해 추출되었으며 1차로 제목과 포함기준, 제외기준을 통해 적합한 중재 연구를 선별하였고 2차로 레지스트리 전문 검토를 통해 최종 포함 연구를 선정하였다.

자료 추출은 연구 설계에 따라 기본 정보 (연구 제목, Main ID, Source register, 임상시험 등록 연도, 시행 국가, 시행 기관 (단일/다기관) 및 후원자, 모집 현황, 결과 보고서 출판 여부, 출판 연도), 연구 정보 (연구 디자인, 연구 종점 유형 (Type of clinical endpoint), 연구 단계, 할당, 눈가림, 치료군 및 대조군의 중재, 대상자수, 치료 기간, 평가지표, 윤리위원회의 사전 승인 획득 여부, 사전 동의서 작성 여부, 연구 자금 출처, 안전성 평가, 보상 여부), 연구 대상자 정보 (대상자의 성별 및 연령대, 주요 건강상태, 포함기준 및 제외기준)의 분류로 나누어 이루어졌다.

Ⅲ. Results

1. 연구 선정 결과

총 406건의 임상시험이 ICTRP에서 검색되었다. 그 중 중복된 연구 4건을 제외한 402건의 연구를 대상으로 제목, 선정기준 및 제외기준에 따라 1차 검토를 시행하였다. 만성기침 증상을 다루지 않은 104건의 임상 시험이 제외되었고, 치료 목적인 아닌 연구들 또한 제외되었다. 그중 관찰연구는 74건이었고, 진단을 목적으로 한 연구는 6건, 역학 목적의 연구는 1건이었다. 이후 남은 217건의 임상시험을 대상으로 레지스트리 전문 검토를 실시하였고 소아 청소년을 포함하지 않고 성인만을 대상으로 하는 191건의 연구, 연령을 제시하지 않은 4건의 연구, 예방과 진단 등을 목적으로 하는 연구 4건을 제외하여 총 18건의 중재 임상시험이 최종 분석 대상 연구로 선정되었다. 그중 19세 미만의 소아 청소년만을 대상으로 하는 임상시험은 총 10건이었으며, 소아 청소년 및 성인을 모두 대상으로 포함하고 있는 임상시험은 총 8건이었다 (Fig. 1).

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Figure 1. Flow chart of clinical trial research selection process

ICTRP: International Clinical Trial Registry Platform, WHO: World health organization

2. 포함된 임상시험 분석

1) 임상시험 실시국가, 기관 또는 후원자

(1) 소아 대상

19세 미만의 만성기침 소아 청소년만을 대상으로 한 10건의 임상시험을 분석한 결과, 단일기관에서 이루어진 임상시험은 총 3건 (30%), 다기관 임상시험은 7건 (70%)이었다. 또한 실시된 국가는 호주 5건 (50%), 중국 2건 (20%), 일본 1건 (10%), 영국 1건 (10%), 보고된 바 없음 1건 (10%)으로 나타나 호주에서 만성기침 소아 청소년 대상으로 가장 많은 임상시험이 이루어지고 있음을 알 수 있었다. 임상시험 의뢰자인 후원자는 10건 (100%)의 임상시험에서 모두 명시되어 있었고, 퀸즈랜드 공과대학교 (Queensland University of Technology)가 2건, 호주 소재의 개인 후원자 Professor Anne Chang이 2건으로 공동으로 최다 보고되었다 (Table 1).

Table 1. Characteristics of Included Interventional Clinical Trials for Children

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Abbreviations: CG: control group, d: day, ECA: Ethics committee approval, mo: month, NR: Not reported, RSV: respiratory syncytial virus, TCM: Traditional Chinese medicine, TG: treatment group, wk: week, y: year.

(2) 소아, 성인 대상

연구대상자로 19세 미만의 만성기침 소아 청소년과 성인을 모두 포함하는 8건의 임상시험을 분석한 결과, 다기관 임상시험은 총 7건 (87.5%)으로 대부분을 차지하고 있었으며 단일기관에서 이루어진 임상시험은 1건(12.5%)이었다. 실시국가는 중국이 2건 (25%)으로 가장 많았고 뒤이어 불가리, 인도, 이란, 이탈리아, 네덜란드, 영국이 각 1건 (12.5%)을 차지하고 있었다. 실시기관 또는 후원자는 연구철회된 1건을 제외한 7건에서 모두 명시되어 있었으며, 각 후원기관은 모두 상이하였다 (Table 2).

Table 2. Characteristics of Included Interventional Clinical Trials for Both Children and Adults

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Abbreviations: CG: control group, ECA: Ethics committee approval, min: minute, mo: month, NR: Not reported, TCAs: Tricyclic antidepressants, TG: treatment group, wk: week, y: year.

2) 모집 현황 및 연구 결과 보고

(1) 소아 대상

10건의 임상시험을 분석한 결과, 모집 현황은 연구 종결이 5건 (50%), 모집 시작안함 2건 (20%), 모집중 1건 (10%), 모집중단 1건 (10%), 연구철회 1건 (10%)으로 나타났다. 모집중단 (1건)의 원인은 자금 부족이었으며 연구철회 (1건)의 원인은 서술되어 있지 않았다. 연구종결된 5건 중 연구 결과가 논문으로 출판된 경우는 오직 1건 (20%)이었으며 레지스트리에는 부분 출판 (partially published)15)으로만 보고되어 있었다(Table 1).

(2) 소아, 성인 대상

8건의 임상시험을 분석한 결과, 모집 현황은 연구종결이 5건 (62.5%), 모집 시작안함 2건 (25%), 보고없음 1건 (12.5%)으로 나타났으며 연구종결된 5건 중 3건16-18)(60%)에서 연구 결과가 논문으로 출판되었음을 보고하였다 (Table 2).

3) 중재 분석

(1) 소아 대상

10건의 임상시험에서 사용된 중재를 분석한 결과, 약물치료 (의약품)가 6건 (60%)으로 가장 많이 사용되었으며, 그중 항생제 단독치료가 3건 (30%), 류코트리엔억제제와 점액용해제 복합치료가 1건 (10%), 흡입용 스테로이드, 양성자펌프억제제 (Proton pump inhibitor, PPI) 단독치료가 각 1건 (10%)의 연구에서 보고되었다. 3건에서 보고된 항생제 종류는 모두 경구용 아목시실린/클라불란산 (amoxycillin/clavulanic acid)이었으며, 흡입용 스테로이드제로는 프로파노산 플루티카손(Fluticasone propionate)이, 류코트리엔억제제의 종류는 상세 보고되지 않았다. 약물치료 연구 6건 모두에서 비교군이 설정되어 있었으며 위약 대조군과 비교한 연구는 3건(50%), 동일 약물을 중재기간을 달리하여 투여한 연구 2건 (33.3%), 약물 단독치료와 병용치료를 비교한 1건(16.7%)이 있었다. 약물의 이름과 투여용량, 빈도, 치료 기간에 대해 모두 명확히 제시되어 있는 연구는 6건 중 3건 (50%)이었다. 그 외 중재로는 한의치료가 2건(20%) 있었으며 2건 모두 평행설계로 디자인되어 한약 단독치료군과 한약과 혈위자극의 병용치료군을 비교한 연구였다. 한약 처방명 및 구성, 혈위명, 치료 빈도 및 치료기간 등을 포함한 한의치료의 상세 내용은 레지스트리 상 언급되어 있지 않았다. 다른 중재로는 전문의 진료와 일반의 진료를 비교한 1건 (10%), 표준화된 임상경로 (Clinical pathway, CP)를 적용한 진료와 일반 진료를 비교한 1건 (10%)이 있었다 (Table 1).

(2) 소아, 성인 대상

8건의 임상시험에서 사용된 중재를 살펴보면, 양방 약물치료가 5건 (62.5%)으로 가장 많이 보고되어 있었는데 항생제 단독치료가 1건 (12.5%), 스테로이드와 기관지확장제 복합치료가 1건 (12.5%), 류코트리엔억제제 단독치료가 2건 (25%), 단일군 내에서 항히스타민제와 PPI의 병용치료와 경구철분제를 교차설계한 연구가 1건 (12.5%) 존재하였다. 그중 단일군 중재연구 2건 (25%)을 제외한 3건 (37.5%)의 연구에서 비교군이 설정된 평행설계 (Parallel assignment) 모형을 가지고 있었으며, 약물의 이름과 용량, 빈도, 투여기간에 대해 상세히 제시한 임상연구는 5건 중 3건 (60%)이 있었다. 의약품 외 중재로는 인도의 전통의학인 아유르베다 (Ayurveda)가 1건 (12.5%), 물리치료와 언어치료가 병행된 행동요법이 1건 (12.5%), 3단계로 이루어진 전신요법이 각 1건 (12.5%)의 연구에서 보고되었다(Table 2).

4) 연구 단계 및 디자인

18건의 임상시험 중 연구 단계에 대해 명시되어 있는 연구는 총 7건 (38.9%)이었다. 그중 Phase 4가 4건(22.2%)으로 다수를 차지하고 있었으며 Phase 1과 Phase 3이 각 1건 (5.6%)씩, Phase 2-3으로 명시된 연구도 1건 (5.6%) 존재하였다. 연구 종점이 명시된 연구는 총 11건 (61.1%)이었으며, 그중 8건에서 효능을 단독 종점으로 제시하고 있었고, 2건에서는 효능과 안전성을 복합 종점으로 제시, 1건에서는 치료 (Therapy)와 안전성을 복합 종점으로 제시하고 있었다. 할당(Allocation)으로는 할당을 언급하지 않은 연구 3건을 제외한 연구 15건 (83.3%) 중 무작위 할당 (Random allocation)이 13건 (72.2%)으로 가장 많았으며 비무작위 할당 (Non-randomized allocation)은 2건 (11.1%)을 차지하였다. 임상시험 중재 모델로는 평행설계 (Parallel assignment)가 14건 (77.8%)으로 가장 많이 보고되어 있었고, 단일군 배정 (Single group assignment)이 3건(16.7%), 보고없음이 1건 (5.6%)을 차지하고 있었다. 총 14건의 평행설계 임상시험 중 대부분인 11건 (78.6%)이 2개군으로 진행된 연구였으며, 보고없음이 2건 (14.3%), 3개군으로 진행된 연구는 1건 (7.1%)이었다. 눈가림은 18건 중 8건 (44.4%)의 연구 (삼중 눈가림 1건 (5.6%), 이중 눈가림 4건 (22.2%), 단일 눈가림 1건 (5.6%), 상세 보고없음 2건 (11.1%)에서 시행되었고, 5건 (27.8%)에서는 연구참여자와 시험자가 모두 할당에 대해 인지하고 있는 오픈라벨 (open label)로, 나머지 5건 (27.8%)에서는 눈가림에 대해 해당 사항이 없거나 보고된 바가 없었다 (Table 3).

Table 3. Study Design of Included Clinical Trials

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Abbreviations: RCT: Randomised controlled trial, NA: Not applicable, NR: Not reported

5) 윤리위원회 사전 승인 및 사전 동의서

(1) 소아 대상

소아 대상 임상시험 10건 중에서, 윤리위원회의 승인을 받았음을 명시한 연구는 7건 (70%)이었으며, 승인을 받지 않은 연구는 1건 (10%), 승인에 관한 내용을 언급하지 않은 연구는 2건 (20%)이었다. 임상시험 진행 시, 소아 혹은 부모 (법정대리인)의 사전 동의에 대해 명시한 연구는 6건 (60%)이 존재하였으며 그중 소아와 부모 (법정대리인) 모두에게 동의받은 임상연구는 2건 (20%), 부모에게만 동의받은 연구는 3건 (30%), 동의는 받았으나 정확히 누구에게 받았는지 상세한 내용이 없는 연구는 1건 (10%)이 있었다. 소아와 부모 모두에게 동의받은 2건의 연구를 살펴보면, 12세 이상의 소아에게 동의서를 받은 연구 1건, 8세 이상의 소아에게 동의서를 받은 연구 1건으로 동의를 받는 소아의 나이 기준이 상이하게 나타났다 (Table 1).

(2) 소아, 성인 대상

전체 8건의 임상시험 중 7건 (87.5%)이 윤리위원회의 승인을 받은 것으로 나타났고 나머지 1건에서는 윤리위원회 승인 신청이 철회되어 임상연구가 실시되지 않았다. 사전 동의에 관해서는 8건 중 5건 (62.5%)에서 참여자의 동의를 얻었음을 명시하고 있었으며 5건 모두 적어도 12세 이상의 소아 청소년을 대상으로 하고 있었고 본인 외 부모의 동의에 관해 언급한 연구는 없었다. 5건을 제외한 나머지 연구 3건 (37.5%)에서는 동의 여부에 대해 명시되어 있지 않았다 (Table 2).

6) 연구 자금 출처

전체 18건의 임상시험 중 16건 (88.9%)에서 연구 자금 출처가 명시되어 있었고, 자금을 제공받지 않은 연구 1건 (5.6%), 해당내용이 명시되어 있지 않은 연구 1건 (5.6%)이 있었다 (Table 1, 2).

7) 보상 및 안전성 평가

임상시험 참가자들에게 보상여부에 대해 언급한 연구는 없었으며, 안전성 평가를 시행한 연구 또한 없었다. 안전성 평가에 관해서는 2건의 연구에서만 아직 시행하지 않은 상태라고 보고하였고, 관련하여 언급이 없는 연구는 16건이었다 (Table 1, 2).

3. 만성기침 임상시험 특성

1) 모집의 특징

18건의 임상시험 중 연구대상자의 남, 여 성별에 제한을 두지 않은 연구는 17건 (94.4%)이었으며 여성으로만 한정한 연구는 1건 (5.6%)이었다. 모집 연령은 18건 모두에 명시되어 있었고 19세 미만 소아 청소년만을 대상으로 하는 연구는 10건, 소아 청소년과 성인을 모두 포함하는 연구는 8건이었다. 대상자의 주요 건강 상태에 만성기침 혹은 3주 이상 지속되는 기침을 명시한 연구는 14건 (77.8%)이었으며, 기침 증상만 언급한 연구 3건, 안정형 만성기관지염 (stable chronic bronchitis)을 언급한 연구 1건이 있었다. 기침 이외의 다른 동반 질환을 언급한 연구는 6건 (33.3%)이었으며 각각 기생충, 안정형 만성기관지염, 호흡기세포융합바이러스 (respiratory syncytial virus, RSV), 급성 호흡기 감염, 후두 기관지 질환 및 철분 결핍, 위식도역류로 보고되었다 (Table 1, 2).

2) 포함 기준 및 제외 기준

임상시험의 포함기준에 연구대상자의 나이를 제시한 연구는 11건 (61.1%), 성별을 제시한 연구는 5건 (27.8%)이 있었다. 만성기침 증상을 포함기준에 언급한 연구는 18건 중 총 17건 (94.4%)이었으며 나머지 1건에서는 단순 기침 증상만을 언급하였다. 그중 만성 기침의 지속 기간에 대해 언급한 연구는 총 13건 (72.2%)이었고 만성기침으로 정의하는 기간은 연구마다 상이하였는데 8주 이상의 기간을 언급한 연구가 6건 (33.3%), 4주 이상은 5건 (27.8%), 3주 이상을 언급한 연구는 2건 (11.1%) 존재하였다. 만성기침 가래 동반 여부에 관해 언급한 연구는 6건 (33.3%)이 있었으며 그중 가래 섞인 습성기침이 4건 (22.2%), 건성기침이 2건 (11.1%)에서 보고되었다. 만성기침의 종류에 관해 언급한 연구는 2건 (11.1%)이 있었으며, 모두 과거 약물치료에 반응하지 않았던 난치성 기침에 관한 것이었다. 만성기침의 원인 혹은 동반 질환을 명시한 연구는 6건 (33.3%) 있었고, 기관지과민성이 2건 (11.1%)으로 가장 다수를 차지하고 있었으며, 만성 기관지염과 RSV 감염으로 인한 세기관지염, 철분 결핍, 미란성 식도염이 각 1건 (5.6%)씩 언급되었다. 또한 흉부 X선 검사상 정상 소견을 제시한 연구는 7건 (38.9%), 폐기능검사 정상 소견을 제시한 연구는 4건 (22.2%), 사전 동의 획득에 관해 제시한 연구는 3건 (16.7%) 보고되었다(Table 4).

Table 4. Inclusion Criteria of Included Clinical Trials

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Abbreviations: FEV1: Forced expiratory volume in one second, FVC: Forced vital capacity, RSV: Respiratory syncytial virus

임상시험의 제외기준을 살펴보면, 과거 특정 약물치료 경험을 언급한 연구는 총 12건 (66.7%)이 있었다. 그중 환자에게 일시적으로 만성기침을 유발할 수 있는 안지오텐신전환효소 억제제 (Angiotensin converting enzyme inhibitor, ACEI)11)와 기존의 치료 중재인 스테로이드제가 각 5건 (27.8%)으로 최다 보고되었고, 항생제 2건 (11.1%), 기관지 확장제 약물 2건 (11.1%), 항우울제와 베타 아드레날린성 차단제 약물이 각 1건 (5.6%)에서 언급되었다. 약물 알레르기를 언급한 연구는 11건 (61.1%)이었고, 특정 질환 혹은 상태를 제외기준으로 제시한 연구는 16건 (88.9%)이었다. 그중 결핵, 폐렴, 기관지 확장증, 낭포성섬유증, 만성폐쇄성폐질환 등과 관련된 중증 호흡기 질환은 16건 모두에서 언급되어 있었고, 4건 (22.2%)은 상기도 감염을 특정하고 있었다. 이 외 흡연과 임신이 각각 4건 (22.2%)과 3건(16.7%)에서 보고되었으며 의사의 판단에 따라 연구에 참여하기 어려울 것 같은 자를 제외기준으로 명시한 3건 (16.7%), 최근 다른 임상시험에 참여했던 자를 제외한 1건 (5.6%)을 찾아볼 수 있었다 (Table 5).

Table 5. Exclusion Criteria of Included Clinical Trials

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Abbreviations: ACEI: Angiotensin converting enzyme inhibitor

3) 결과지표

주요 결과지표에서는 삶의 질 설문지 점수가 18건 중 9건 (50%)으로 최다 보고되었다. 그중 소아만을 대상으로 한 연구에서는 전체 10건 중 4건이 해당되었으며, 그중 부모 대리 기침 삶의 질 (parent proxy cough specific quality of life, PC-QoL) 설문이 2건, 소아용 삶의 질 검사 (Pediatric Quality of Life inventory, PedsQL)가 1건, 상세 설문지 종류를 명시하지 않은 연구가 2건 언급되었다. 성인을 포함하는 소아 연구에서는 전체 8건 중 5건에서 삶의 질 설문지를 주요 결과지표로 제시하였고 5건 모두 레스터 기침 설문 (Leicester cough questionnaire, LCQ)을 제시하였다. 기침 중증도 점수를 보고한 연구는 전체 연구 중 7건 (38.9%)이 있었으며 기침 증상 점수 (Cough symptom score, CSS)가 5건 (27.8%), 언어 범주 설명 (verbal category descriptive, VCD) 점수가 2건 (11.1%)의 연구에서 존재했다. 주요 결과지표로 시각아날로그척도 (Visual analog scale, VAS)를 제시한 연구는 3건 (16.7%)이었고, 특정 검사를 제시한 연구도 3건 (16.7%) 있었다. 검사는 폐기능 검사와 기관지폐포세척술 (Bronchoalveolar lavage, BAL), 호흡기 감염을 일으키는 원생동물인19) 로포모나스블라타룸 (Lophomonas blattarum) 도말표본검사를 제시한 연구가 각 1건씩 보고되었다.

주요 결과지표의 평가는 평가시점이 명시된 14개 연구 중 시험 시작 2주 후에 이뤄진 경우가 4건 (22.2%)으로 가장 많았으며, 매일 하루 한 번 이루어진 경우도 3건으로 두 번째로 많았다 (Table 6).

Table 6. Primary Outcome Measurements of Included Clinical Trials

HHSSB3_2023_v37n3_75_t0004.png 이미지

Abbreviations: FEV1: Forced expiratory volume in one second, FVC: Forced vital capacity, LCQ: Leicester Cough Questionnaire, PC-QoL: Parent proxy cough specific quality of life, PedsQL: Pediatric Quality of Life inventory, GINA: Global Initiative for Asthma, VAS: Visual analog scale, VCD: Verbal category descriptive

이차 결과지표로는 부작용과 삶의 질 설문지 점수가 각 4건 (22.2%)으로 최다 보고되었고 뒤이어 치료 비용에 대한 경제성 평가와 혈액 검사상 염증 수치를 제시한 연구도 각 3건 (16.7%)씩 존재하였다. 이차 결과지표의 평가 시점은 주요 결과지표와 동일하게 시험 시작 2주 후에 이루어진 경우가 시점이 명시된 전체 12건 중 6건 (33.3%)으로 가장 많았다 (Table 7).

Table 7. Secondary Outcome Measurements of Included Clinical Trials

HHSSB3_2023_v37n3_75_t0005.png 이미지

Abbreviations: FEV1: Forced expiratory volume in one second, FVC: Forced vital capacity, LCQ: Leicester Cough Questionnaire, PC-QoL: parent proxy cough specific quality of life, PCR: Polymerase Chain Reaction, PEF: Peak expiratory flow, GINA: Global Initiative for Asthma, SF-36: Short Form 36, SGRQ: Saint George's Respiratory Questionnaire, VAS: Visual analogue scale, FeNO: Fractional exhaled nitric oxide

Ⅳ. Discussion

본 연구에서는 만성기침 소아 청소년만을 대상으로 하는 10건의 임상연구 뿐 아니라 소아 청소년 및 성인을 모두 대상으로 하는 8건의 임상연구를 선별하여 총 18건의 임상연구를 선정하였고, 향후 만성기침 소아 청소년 환자를 대상으로 하는 한의 임상연구 설계를 위한 기초자료로 사용하고자 WHO ICTRP에 등록된 기존의 만성기침 소아 청소년을 대상으로 한 모든 중재 임상연구의 특성을 분석하였다.

18건의 연구 중 대부분에 해당하는 14건 (77.8%)이 다기관 임상시험으로 진행되었으며 단일기관 임상시험은 오직 4건 (22.2%) 존재하였다. 이는 다기관 임상시험으로 진행할 경우 여러 기관에서 신속하게 연구대상자를 모집할 수 있어 연구기간을 단축할 수 있는 장점이 있고 편향 (bias)를 감소시켜 연구결과의 일반화에 유리20)하기 때문에 선호되는 것으로 보인다.

연구종결된 전체 10건의 연구 중 레지스트리상 연구 결과를 보고한 임상시험은 오직 4건15-18) 존재하였고, 연구등록 시점이 2005년에서 2020년 사이에 분포하는 것으로 보아 이미 종결된 지 오랜 시일이 지난 연구가 많음에도 불구하고 결과가 보고되어 있지 않음을 알 수 있었다. 하지만 main ID 검색을 통해 확인해 본 결과, 연구 결과와 출판 여부에 대해 보고하지 않은 나머지 6건의 연구 중 5건21-25)이 이미 연구 결과가 출판되었으나 레지스트리에 그 여부를 업데이트하지 않은 것으로 나타났고, 1편의 연구는 출판 여부를 확인할 수 없었다. 연구철회된 1건을 제외한 연구 상태를 모집 중, 모집 시작안함, 연구 중단, 보고없음으로 명시한 나머지 연구 7건에 대해서도 검색을 시행한 결과, 7건 중 1건26)이 연구종결되어 출판물로 연구결과를 보고한 상태였으나 레지스트리에는 여전히 연구 상태를 모집 중으로 명시해 놓은 것으로 나타났다. 따라서 연구자들은 임상시험등록에서 멈추지 않고 연구 진행 상태에 대해 지속적으로 업데이트하여 타 연구자들과 연구 진행을 공유하는 것이 필요하며, 출판 비뚤림 문제 해결을 위해 연구종료 후 일정기간 안에 긍정적인 결과 뿐아니라 부정적이고 확정되지 않은 결과에 대해서도 출판을 하거나 레지스트리에 보고할 필요성이 있다.

전체 연구에서 사용된 중재를 분석한 결과, 18건 중 11건 (61.1%)에서 약물치료 (의약품)를 사용하였으며 그중 항생제 단독치료가 4건 (22.2%)으로 다수를 차지하고 있었다. 4건 중 3건에서는 기침의 성상으로 습성 기침을 명시하고 있었으며 1건에서는 호흡기 증상의 원인이 되는 Lophomonas Blattarum21) 감염을 동반질환으로 명시하고 있었다. 위식도역류와 동반되는 기침 증상에 PPI를 단독 약물중재로 사용한 연구는 소아만을 대상으로 한 연구에서 2008년 등록된 1건이 있었지만 등록 후에 연구철회되어 실제로는 시행되지 않은 상태였다. 이와 관련해서는 성인에 있어서는 위식도역류가 만성기침의 중요 원인이지만 소아에서는 인과 관계에 대한 연구가 희소하고11), 최근 발표된 어린이의 만성기침과 위식도역류 관계를 다룬 미국흉부외과의사협회 (The American college of chest physicians, CHEST)의 가이드라인에 따르면 14세 이하 만성기침 소아에게는 위식도역류 증상이 있더라도 위산억제제 단독 치료를 하지 않도록 강력하게 권고27)하고 있는 것과 연관지어볼 수 있었다.

소아 만성기침 대상 한의 중재 연구는 오직 2건으로 그 수가 적었고, 모두 중국에서 설계된 평행설계 연구였으나 2건 모두 한약명, 한약 구성, 혈위명, 치료 빈도나 기간 등과 같은 중재에 대한 상세 정보가 언급되어 있지 않아 분석이 어려웠다. 또한 결과지표로는 기침 증상 점수와 VAS, 삶의 질 설문지를 언급하고 있었으나 설문지의 상세 종류와 평가시점에 관한 정보는 찾아볼 수 없었다. 향후 한의 임상시험을 등록할 때에는 정확도와 정보의 질을 높여 편향을 최소화하고 연구가 진행됨에 따라 진행 상황을 정기적으로 업데이트하여 데이터 활용도를 높여야 할 필요가 있다.

임상시험 단계는 전체 임상연구 중 7건 (38.9%)에서 만 보고되어 있었으며 그중 Phase 4가 4건 (22.2%)으로 가장 많이 차지하고 있었다. 이는 소아 특이 질환에 해당하지 않고, 생명을 위협하는 질환이 아닌 기타 질병 및 증상 치료를 위한 의약품의 경우, 대부분 성인에서 먼저 시판되어 많은 정보가 모아진 이후 소아에게 임상시험이 수행28)되기 때문에 후기 단계에 속하는 임상연구가 많이 포함된 것으로 사료된다.

또한 약물중재 (의약품)가 사용된 11건 (61.1%) 중에서는 평행설계 연구가 9건 있었고 그중 활성대조군과 비교한 연구가 4건, 위약대조군과 비교한 연구가 5건으로 나타나 위약대조군을 사용한 연구가 없었던 성조숙증 소아의 임상 중재연구29) 설계와 차이를 나타냈다. 위약대조군을 사용한 연구 5건을 살펴보면, 연구철회되어 임상연구가 수행되지 않은 1건을 제외한 4건은 신체 검사상 정상 소견이나 기존 치료에 반응이 없었던 만성기침 1건, 기관지과민을 보이나 임상평가를 요하는 이상소견은 보이지 않는 만성기침 1건, 만성 호흡기, 폐 질환 및 중증질환을 배제한 습성 만성기침 1건과 단순 만성기침 1건에 관한 것이었다. 위약대조군의 경우, 위약군에 배정되어도 심각하고 비가역적인 위해가 가해지지 않을 것으로 예상되는 경우에는 윤리적으로 정당화30)되어 중증 질환 및 만성 폐질환이 배제된 만성기침 연구에서 고려될 수 있었을 것으로 사료된다. 또한, 원인이 명확하지 않아 효과적인 치료 방법이 알려지지 않은 경우에는 동반 증상에 근거하여 경험적 치료를 시행하며, 표준 치료제 개발을 위해서는 위약을 기반으로 한 효능 근거가 필요하므로 위약대조군을 사용할 수 있다31). 더불어 치료기간을 언급한 4건 모두에서 2주의 기간을 명시하고 있었다는 점에서, 단기 위약 대조 시험일 경우 상황에 따라 위약대조군의 사용이 윤리적으로 수용 가능하다31)는 점과도 연관지어 볼 수 있었다.

그 밖에 사전 동의를 명시한 연구는 전체 18건 중 11건 (61.1%)이었으며 그중 소아만을 대상으로 한 연구에서는 소아, 부모 모두에게 동의받은 연구가 2건, 부모의 동의만 명시한 연구가 3건, 동의는 받았으나 대상을 언급하지 않은 연구가 1건 있었으며, 성인을 포함한 소아 연구에서는 부모 동의에 대한 언급 없이 연구 참여자인 소아 본인의 동의만 명시한 연구가 5건 있었다. WHO에서 권장하는 임상시험에 관한 국제윤리기준에 따르면 소아를 대상으로 하는 연구에서는 소아의 부모 혹은 법정대리인에게 반드시 동의를 받아야 하며 소아의 동의는 소아가 수용할 수 있는 범위 내에서 얻도록 명시되어 있다32). 하지만 법적으로 소아가 동의할 수 있는 나이는 각 국가의 입법기준에 따라 상당히 다르고32), 국내 기준을 살펴보면 식품의약품안전처에서 발표한 소아 대상 임상시험 가이드라인에서는 만 7세 이상의 소아부터 임상시험에 대한 동의 능력이 있는 것으로 간주하고 있었다28). 하지만 시행 국가가 동일함에도 불구하고 동의를 얻는 소아 연령 기준을 12세 이상으로 언급하거나 아예 소아 동의에 대해 명시하고 있지 않은 등 통일적으로 나타나고 있지 않았기 때문에 향후 소아 대상의 임상시험을 계획할 경우, 반드시 법정대리인의 동의를 언급하고 동의받은 객체의 기준에 대해서도 명확히 명시할 필요가 있다.

보상 및 금전적 대가에 관한 내용은 소아임상시험 내용에서 반드시 언급되어야 하는 내용28)이지만 ICTRP에 필수적으로 기재해야 하는 20개 항목에는 포함되어 있지 않기 때문에 모든 연구에서 관련 내용을 확인할 수 없었다.

포함기준으로는 만성기침 증상이 17건 (94.4%), 연령이 11건 (61.1%), 기침 지속기간이 13건 (72.2%), 흉부 X선 검사 정상 소견이 7건 (38.9%), 기침과 동반되는 질환이 6건 (33.3%), 성별이 5건 (27.8%), 폐기능검사 정상 소견과 사전 동의가 각 4건 (22.2%)으로 다빈도 보고되어 있었다. 소아의 기침은 보통 지속기간에 따라 4주 이내의 급성기침과 4주 이상의 만성기침으로 구분되는데, 3주 이상에서 8주 이내의 기침을 아급성 기침으로 정의하여 만성기침의 범주로 분류하기도 한다11,13). 본 연구에서도 8주 이상의 지속 기간을 언급한 연구가 6건, 4주 이상은 5건, 3주 이상을 언급한 연구가 2건 찾을 수 있어 분류 기준을 확인할 수 있었다. 또한 소아 만성기침의 치료를 위해서는 지속성 세균성 기관지염 (Protracted bacterial bronchitis, PBB), 천식 등 호산구성 기도 질환, 후비루 등 상기도 질환, 위식도역류 등의 원인질환 감별이 중요하여 흉부 X선과 폐기능 검사를 대부분의 환자에게 권장하고 있다11). 이에 해당 임상시험의 연구 대상에 맞는 참가자를 모집하기 위해서는 적합한 진단 검사를 통해 배제 질환을 rule-out 하는 것이 필요하므로 진단 검사가 포함기준에 다빈도 보고된 것으로 보인다.

주요 결과지표로는 삶의 질 설문지가 9건 (소아 연구 4건, 성인 포함 연구 5건)으로 최다 보고 되었고, 나아가 소아만을 대상으로 한 연구에서는 부모가 대신 설문에 참여하는 PC-QoL이 4건 중 2건에서 주로 사용되었고 성인을 포함한 소아 연구에서는 5건 모두 LCQ가 사용되었다는 점을 발견할 수 있었다. 두 번째로 많이 언급된 기침 점수는 총 7건 중 6건 (CSS가 4건, VCD 점수 2건)이 소아만을 대상으로 한 연구에서 나타났다.

본 연구는 WHO ICTRP만을 검색원으로 사용하여 전 세계 모든 임상시험연구를 포괄하지 못했다는 한계가 있으나, ICTRP는 중국, 한국, 일본, 호주, 아프리카, 유럽 등 17개국의 주요 데이터베이스를 primary registry로 포함하고 있으며 미국 국립보건원의 데이터베이스인 ClinicalTrials.gov에 등록된 임상연구까지 함께 볼 수 있다33)는 점에서 단일 검색원임에도 분석을 시행한 의의가 있다. 향후 본 연구에서 분석한 소아 청소년의 만성기침에 대한 중재 임상시험의 특성을 기초자료로 활용하여 다양한 한의임상연구가 시행될 수 있는 초석이 되기를 바라며, 임상연구 등록 이후에도 지속적인 연구 정보 업데이트를 통하여 국제적으로 임상시험 현황에 대한 파악이 용이하도록 개선 방안이 필요할 것으로 생각한다.

V. Conclusion

임상시험 레지스트리 플랫폼인 WHO ICTRP에서 2023년 7월 3일까지 등록된 소아 청소년 만성기침 환자 대상 중재 임상시험을 검토한 결과 총 18건이 선정되었고 분석 결과는 다음과 같다.

1. 총 18건의 임상시험 중 19세 미만의 소아 청소년만을 대상으로 하는 임상시험은 10건, 성인과 소아 청소년을 모두 포함하고 있는 임상시험은 8건 존재하였다.

2. 사용된 중재를 분석한 결과, 약물치료가 11건으로 최다 보고되었으며 그중 항생제 단독치료가 4건으로 가장 많은 수를 차지하고 있었다. 한의치료 관련 중재는 오직 2건의 임상시험에서만 찾아 볼 수 있었지만 한약명, 처방 구성 혹은 혈위, 치료기간 및 빈도 등 중재 상세정보에 대해 명시되어 있지 않아 추후 한의치료 임상시험 계획 등록시 보완이 필요하다.

3. 연구 디자인에 대해 분석한 결과, 연구 단계를 명시한 연구는 7건 있었으며 그중 Phase 4가 4건으로 최다 보고되었다. 연구 종점으로는 효능을 종점으로 제시한 연구가 10건으로 최다 보고되었다. 무작위 할당은 13건에서 이루어졌고, 설계 모형으로는 평행 설계가 14건으로 가장 많았으며 대부분 2개군 연구 (11건)였다. 눈가림은 8건의 연구에서 시행되었고 이중 눈가림 (4건)이 다수 채택되었다.

4. 윤리위원회의 승인을 받고 진행한 연구는 14건이었으며 사전 동의에 대해 보고한 연구는 11건이었는데, 소아, 부모 모두에게 동의받은 2건, 부모에게만 동의받은 3건, 소아 본인 (12세 이상)에게 동의받았으나 부모 동의에 대해서는 명시하지 않은 5건, 동의는 받았으나 정확히 대상을 언급하지 않은 1건의 연구가 있었다.

5. 포함기준으로 만성기침의 증상 및 기간을 제시한 연구는 13건 있었다. 만성기침의 기준은 연구 별로 상이하였으나 8주 이상의 기침 기간과 4주 이상의 기침 기간을 명시한 연구가 각 6건과 5건으로 다빈도 보고되었다. 제외기준으로 특정 질환을 언급한 연구는 16건이었으며, 그중 중증 호흡기 질환 혹은 감염이 16건 모두에서 언급되었다. 과거 특정 약물치료 경험을 제외기준으로 언급한 연구는 12건으로 ACEI와 스테로이드제가 각 5건으로 다빈도 보고되었다.

6. 주요 결과지표로는 삶의 질 설문지가 9건으로 최다 보고되었고, 설문지 종류로는 LCQ 5건, PC-QoL 2건이 언급되었다. 이차 결과지표로는 부작용과 삶의 질 설문지 점수가 각 4건으로 최다 보고되었고, 치료 비용에 대한 경제성 평가와 혈액 검사상 염증 수치가 각 3건으로 제시되었다. 가장 많이 보고된 결과지표의 평가시점은 주요 결과지표와 이차 결과지표 모두에서 2주 후로 나타났다.

Ⅵ. Acknowledgement

본 연구는 보건복지부의 재원으로 한국보건산업진흥원의 보건의료기술연구개발사업 지원에 의하여 이루어진 것임 (과제고유번호: HF22C0011).

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