The Journal of Korean Obstetrics and Gynecology (대한한방부인과학회지)

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Research Trends of Animal Experiment on the Herbal Medicine Treatment for Endometriosis

자궁내막증의 한약 치료에 대한 동물 실험 연구 동향

  • Ji-Young, Lee (Dept. of Clinical Korean Medicine, Graduate School, Kyung Hee University) ;
  • Deok-Sang, Hwang (Dept. of Clinical Korean Medicine, Graduate School, Kyung Hee University) ;
  • Jin-Moo, Lee (Dept. of Clinical Korean Medicine, Graduate School, Kyung Hee University) ;
  • Chang-Hoon, Lee (Dept. of Clinical Korean Medicine, Graduate School, Kyung Hee University) ;
  • Jun-Bock, Jang (Dept. of Clinical Korean Medicine, Graduate School, Kyung Hee University)
  • 이지영 (경희대학교 대학원 임상한의학과) ;
  • 황덕상 (경희대학교 대학원 임상한의학과) ;
  • 이진무 (경희대학교 대학원 임상한의학과) ;
  • 이창훈 (경희대학교 대학원 임상한의학과) ;
  • 장준복 (경희대학교 대학원 임상한의학과)
  • Received : 2023.01.12
  • Accepted : 2023.02.24
  • Published : 2023.02.24
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Abstract

Objectives: The aim of this study is to investigate the research trends of animal experiment on the herbal medicine treatment for endometriosis over the past 10 years. Methods: We searched the databases (Pubmed, Embase, Science-on) with terms as endometriosis, Korean medicine, herbal medicine and Chinese medicine. Among the results, we reviewed studies published from 2013 to 2022. Results: 26 studies were selected and analyzed. 8 single herbs and 18 complex formula were used in these studies. The most commonly used herbal medicine for endometriosis was Paeoniae Radix. Each studies showed that herbal medicine had significant effect on treating endometriosis. Conclusions: These results suggest that treating endometriosis with herbal material is effective in inhibiting ectopic lesion and angiogenesis, increasing pain threshold and apoptosis. Further research should be conducted to verify its therapeutic mechanisms and effectiveness.

Keywords

Ⅰ. 서론

자궁내막증은 자궁내막 조직이 자궁 이외의 부위에 부착되어 증식하는 질환이다. 호발 부위는 난소, 직장질중격, 자궁인대 등이며 직장이나 방광을 덮는 복막에도 잘 발생한다. 가임기 여성의 최대 10%에서 발생하는 매우 흔한 질환이며1) 미국에서는 만성 골반통 환자의 50% 이상, 불임여성의 30~40%에서 자궁내막증이 발견된다는 보고가 있었다2). 2003년~2013년 국민건강보험공단 표본 코호트 자료에 따르면, 국내 자궁내막증 발생률은 15-19세 여성에서 2003년 1000명당 0.24명에서 2013년 1000명당 2.73명으로, 20-24세 여성에서 1000명당 1.29명에서 1000명당 2.71명으로 11년간 급격하게 증가하였다3).

자궁내막증의 양의학적 치료로는 비스테로이드성 항염증제(NSAID) 등의 기대요법, 호르몬제 등의 내과적 약물요법, 자궁내막증의 병변을 제거하는 수술요법 등이 있다4). 최근 발표된 유럽 인간 생식 및 발생학 학회(ESHRE) 지침5)에서는 자궁내막증 관련 통증을 감소시키기 위하여 dienogest, Medroxyprogesterone Acetate(MPA) 등의 프로게스틴, leuprorelin acetate, tryptorelin 등의 Gonadotropin-releasing hormone(GnRH) agonist으로 대표되는 여성 호르몬 치료를 권장하고 있다. 프로게스틴은 프로게스테론 수용체에 결합하여 자궁 내막 세포사멸을 증가시키며 혈관신생을 억제시키는 효능이 있는 것으로 알려져 있으며, GnRH agnoist는 Luteinizing hormone(LH), Follicle stimulating hormone (FSH) 등 성선 자극 호르몬의 분비를 억제하여 성호르몬의 혈중농도를 낮게 유지시킨다4). 호르몬 요법은 자궁내막증 관련 통증 치료에 효과적인 것으로 보고되었으나4), 중단 시 일반적으로 통증 증상이 재발되는 경향이 있다6). 또한, 장기적으로 호르몬 요법을 사용 시 난소 호르몬 결핍으로 인한 가성폐경 상태를 유발하여 골밀도 손실, 안면홍조, 월경불순 등의 부작용을 발생시킬 수 있고, 이에 대한 연구 또한 활발하게 이루어지고 있다6). Dienogest는 비정상적인 자궁 출혈, 체중 증가, 두통, 우울한 기분 및 현기증을 유발한다고 보고되었다6). MPA의 가장 흔한 부작용은 돌발출혈(breakthrough bleeding)과 반점이다. The US Food and Drug Administration(FDA)에서는 다른 적합한 치료 방법이 존재하지 않고 치료 기간이 2년 이내로 제한된 경우에만 Depo MPA 사용을 허가하였다7). 테스토스테론 유도체 성분의 다나졸은 안드로겐과 관련된 다모증, 체중 증가, Low Density Lipoprotein (LDL) 증가 및 High Density Lipoprotein (HDL) 감소로 인한 지질 조절 장애 등의 부작용을 발생시킬 수 있다. 수술적 요법은 자궁내막증과 관련된 통증 완화에 효과적인 것으로 입증되었지만, 수술 후 45~70%의 경우에서 재발하는 것으로 보고되었다8).

따라서 부작용을 최소한으로 하고, 재발 가능성이 낮은, 보완 대체 가능한 한방 치료법의 필요성이 대두되고 있다. Park 등9)의 증례 보고에서는 자궁내막증 수술 후 GnRH-agonist 투여 중인 환자에서 나타난 전신발한, 얼굴 화끈거림 등 저에스트로겐 부작용을 補虛湯 가감방 복용과 침 치료를 통해 개선하였던 사례가 보고되기도 하였다. 최근 5년 이내에 국내외에서 수행된 자궁내막증 한약치료에 관한 연구들은 Tang 등10)의 무작위 대조군 실험 연구(Randomized Controlled Trial, RCT)에 대한 체계적 문헌고찰, Dong 등11)의 자궁내막증으로 발생한 불임 한약치료에 대한 체계적 문헌 고찰, Park 등12)의 자궁내막증 주기요법 임상 연구에 대한 고찰 등이 있었으나 분석 대상에 동물실험은 포함되지 않았다.

2022년에 국내에서 Song 등13)의 자궁내막암과 자궁내막증의 인삼 치료 효과에 대한 연구, Cho 등14)의 자궁내막증의 하고초 치료 효과에 대한 연구, 총 2편의 동물실험 연구가 발표되었다. 하지만 이 2편의 연구 이전까지 2010년 발표된 Lim 등15)의 자궁내막증의 補陽還五湯의 효과에 관한 연구 이후로 국내에서 발표된 자궁내막증에 관한 동물실험 논문은 없었다. 국외 논문 검색 결과 국외에서는 지속적으로 동물실험에 관한 연구가 진행되고 있었다. 이에 저자는 2013년부터 2022년까지 최근 10년 동안 국내외에 출간된 자궁내막증의 한약치료에 대한 동물실험 연구의 최신 동향을 분석하여 향후 임상 연구에 필요한 기초적 자료 제공에 도움이 되고자 하였다.

Ⅱ. 대상 및 방법

1. 문헌 검색

연구의 자료 검색은 2022년 10월 21일부터 10월 25일까지 진행하였고, 2013년 1월 1일부터 2022년 10월 20일까지 국내외 학술지에 발표된 논문을 대상으로 하였다. 언어는 국문, 영문으로 제한하였다. 논문을 검색하기 위한 데이터베이스로는 국내 문헌은 전통의학정보 포탈(Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System, OASIS), 학술연구정보 서비스(Research Information Sharing Service, RISS), 한국 전통지식포탈, 한국 학술정보(Korean studies Information Service System, KISS), 과학기술지식 인프라(Science-on)를 이용하였고 국외 문헌은 Excerpta Medica dataBASE(EMBASE)와 Pubmed를 이용하였다.

국내 데이터베이스 검색어는 주제어 및 초록에서 ‘자궁내막증’ 혹은 ‘Endometriosis’와 ‘한약’, ‘한방’ 혹은 ‘Korean Medicine’, ‘herbal Medicine', ‘Chinese Medicine'을 연산자 AND로 조합한 결과를 사용하였다. 국외 데이터베이스에서는 ‘Endometriosis'와 ‘Korean Meidicine', ‘herbal Medicine' ‘Chinese Medicine'를 연산자 AND로 조합하여 검색하였다.

국외 문헌은 Embase와 Pubmed 1차 검색 결과 방대한 양의 자료가 검색되었다. 정확한 선별을 위해 추가적인 제한을 두었다. Pubmed에서는 추가적으로 ‘rat'과 ‘mouse'를 연산자 AND로 조합하여 검색하였고, Embase에서는 검색어 설정에 in vivo, animal model, animal experiment 항목을 추가하여 검색하였다.

2. 자료추출

상기 검색 기준으로 추출된 논문은 총 1779편이었다. 이 중 논문 제목을 검토하여 동물 실험 연구가 아니거나 중복된 논문을 제외하여 40편의 논문을 선별하였다. 1차로 선정된 모든 논문의 초록을 읽고 자궁내막증이나 한약과 관련성이 없거나 주제에 맞지 않는 논문, 중재로 국내에서 사용되지 않는 약재를 이용한 논문을 제외하여 26편의 논문을 선정하였다. 최종적으로 국내 2편, 국외 24편의 논문이 선정되었다(Fig. 1).

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Fig. 1. Flow chart of study selection process.

1) 선정 기준

① 동물(mouse, rat)을 대상으로 한 실험연구 ② 대한민국약전/대한민국약전 외 한약(생약) 규격집에 수록되어 있는 한약을 중재로 이용한 경우

2) 배제 기준

① 실험연구가 아닌 경우 ② 대상이 사람인 경우 ③ 논문 주제가 약침인 경우

Ⅲ. 결과

1. 연구경향

선정된 논문 26편을 나라별로 분류해 보면, 국내에서 수행된 연구는 2편13,14)이었고, 국외 연구가 24편이었다. 이 중에 중국 논문이 21편으로 다수를 차지하였고, 대만 연구 1편18), 일본 연구 2편22,26)이 포함되었다. 선정된 논문을 출판연도를 기준으로 분석한 결과, 2022년도 6편13,14,16-9), 2021년도 1편20), 2020년도 5편21-5), 2019년도 2편26,27), 2018년도 2편28,29), 2017년도 4편30-3), 2016년도 1편34), 2015년도 1편35), 2014년도 2편36,37), 2013년도 2편38,39)이었다.

2. 자료분석

1) 연구 대상 동물 특성

선정된 논문의 연구 대상 동물은 mouse 또는 rat이었다(Table 1). 모든 논문에서 대상 동물의 종류를 밝혔다. 26편의 논문 중 5편은13,14,18,21,26) mouse, 나머지 21편은 rat을 이용하여 연구를 수행하였다. mouse의 종류는 C57BL/6 3편13,14,18), BALB/c 2편21,26)이었다. rat의 종류는 Wistar rat 2편27,28), SCID rat 1편37), Lewis rat 1편39)을 제외한 나머지 17편의 논문에서 SD rat이 사용되었다. 자궁내막증에 관한 연구이므로 성별은 모두 암컷이었다. 연구 대상의 특성은 주령이나 체중으로 언급되었다. 13편의 논문에서 주령이 언급되었는데, 5주령 1편21), 6주령 3편13,14,26), 6-7주령 1편18), 6-8주령 5편16,19,24,25,37), 8주령 2편18,22), 8±1 주령 1편20)이었다. 20편의 논문에서 동물의 체중이 언급되었고, 3편의 논문1,8,24)을 제외하고 140-240 g에 분포하였다. 180-200 g을 사용한 논문이 3편23,31,36)으로 가장 많았다. 연구 대상 동물의 수는 언급되지 않은 2편24,31)의 논문을 제외하고, 평균 46.75마리였으며 30마리 이하 6편13,14,16,22,23,25), 31~40마리 7편17-9,20,28,29,33), 41~60마리 6편18,26,27,32,38,39), 61마리 이상 5편30,34-7)이었다(Table 1).

Table 1. DataofAnimalModel andTreatment inStudy

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*SD : sprague dawley, †BW : body weight, ‡d : day, §SCID : severe combined immunodeficiency

2) 연구설계

한약 중재 기간은 언급되지 않은 1편22)의 연구를 제외하고, 25편의 연구에서 언급하였으며, 14일~35일에 분포하였다(Table 1). 2주는 2편26,33), 3주는 7편14,23,24,31,32,34,38) 4주는 10편17,18,20,21,25,29,30,35,37,39), 30일은 4편16,19,28,36), 5주 1편27)으로 4주 동안 한약 처치를 한 연구가 가장 많았다. 약물 중재 빈도는 4편1,5,9,12)을 제외한 모든 논문에서 언급되었다. 이 중 일주일에 5일을 투여한 1편2)을 제외하고는 모두 매일 연속적으로 약물을 투여하였다. 하루 투약 횟수를 언급한 논문은 7편3,6,7,13,15,20,21)이었다. 7편의 논문 중 하루 2번 투여한 1편20)을 제외하고 모두 하루 1번씩 약물을 투여하였다. 중재 약물 복용량은 일일 복용량으로 표현한 연구가 3편으로 각각 20 mg/0.2 ml26), 1 mL29), 86.4 mg39)으로 나타났다. 그 외의 연구에서는 대상 동물의 체중(kg) 대비 복용량을 언급하였다. 복용량은 체중 1 kg 당 0.6 mg부터 21 g까지 다양하게 분포하였다(Table 1).

26편의 연구 중 양성대조군을 설정한 논문은 13편14,18,23,24,27,28,31-4,37-9)이었다(Table 2). 이 중에서 세 가지 종류의 양성대조군을 설정한 논문 2편18,39), 두 가지 종류의 양성대조군을 설정한 논문 2편24,32)이 있었다. 양성대조군으로 가장 많이 설정된 약물은 gestrinone으로, 5편의 논문18,24,31,32,38)에서 사용되었으며 Medroxyprogesterone Acetate(MPA)와18,23) danazol이27,28) 각각 2편의 논문에서 사용되었다. 그 외 dienogest14), Cyclooxygenase-2(COX-2) inhibitor인 celecoxib24), Vascular Endothelial Growth Factor Receptor 2(VEGFR2) inhibitor인 API32), c-Jun N-terminal Kinase(JNK) inhibitor인 SP6001533), leuprorelin acetate34), tryptorelin37), aromatase inhibitor인 anastrozole39), loureirin A39), ginsenoside Re39)가 각각 1번씩 사용되었다(Table 2).

Table 2. Analysis of Effect on Ectopic Lesion in Study

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*KRG-L : Korean red ginseng-low dosage, †KRG-H : Korean red ginseng-high dosage, ‡GZFL : guizhi fuling decoction, §DW : distilled water, ∥SXS : shixiao san, ¶MPA : medroxyprogesterone acetate, **ELC : eleng capsule, ††ELC-M : eleng capsule-middle dosage, ‡‡SC : sodium chloride, §§NS : normal selaine, ∥∥CCS : carboxymethyl cellulose sodium, ¶¶CS : caulis sargentodoxae, ***SFZY : shaofu zhuyu decoction, †††TSS : tokishakuyakusan, ‡‡‡TQD : taoren quyu decoction, §§§SZD : shaofu zhuyu decoction, ∥∥∥HYXZ : hua yu xiao zheng decoction, ¶¶¶DDW : double distillez water, ****Rg3 : ginsenoside Rg3, ††††API : apatinib, ‡‡‡‡PCJNF : ping chong jiang ni formula, §§§§SP60015 : c-jun n-terminal kinase inhibitor, ∥∥∥∥KTC : kuntai capsule, ¶¶¶¶RLX : raloxifene hydrochloride, *****CMC : sodium carboxymethyl cellulose, †††††SJZTC : sanjie zhentong capsule

3. 결과분석

1) 자궁내막증 이소성(ectopic) 조직의 변화

26편의 연구 중 12편의 연구13,14,17,19,20,23,25,29,30,31,37,39)에서 치료 전후의 이소성 조직의 크기(volume)을 평가지표로 사용하였다(Table 2). 13개 연구 모두에서 한약 처치 후 이소성 조직의 크기가 감소하였다. 5편의 연구16,18,24,32,34)에서 치료 전후의 이소성 조직의 억제율(inhibition rate)을 평가 지표로 사용하였다. 5편의 연구 모두에서 한약 처치 후 이소성 조직의 억제율이 증가하였다(Table 2). 각각 1편의 연구에서 이소성 조직의 수27) 또는 이소성 조직의 무게35)를 평가 지표로 사용하였다. 2편의 연구21,26)에서는 이소성 조직의 수와 무게를 함께 평가 지표로 활용하였다. 4편의 논문21,26,27,35) 모두에서 한약 처치 후 이소성 조직의 무게 혹은 수가 감소하였다. 이 외에 자궁내막 조직의 cell proliferation index를 평가 지표로 사용한 논문이 1편 있었으며33), 한약은 이소성 조직에서 세포 증식을 억제하였다(Table 2).

3편의 연구18,24,32)에서 gestrinone군의 이소성 병변 억제율이 한약 중재군보다 우수한 것으로 나타났다(Table 2). 반면에 Chen 등18)의 연구에서 MPA, visanne 단독 투여 시에는 한약 중재군의 억제율이 더 높은 것으로 보고되었고, 한약과 gestrione, MPA 각각을 병행 투여 시 오히려 이소성 병변 억제율이 감소하는 것으로 나타났다(Table 3). ZHONG 등34)의 연구에서는 한약 중재 고용량 군에서 leuprorelin acetate군보다 이소성 병변 억제율이 우수한 것으로 보고하였다(Table 2). Jin 등27)의 연구에서 한약중재군보다 danazol군의 이소성 병변의 억제효과가 우수한 것으로 보고되었다(Table 2).

2) 항염증 작용과 혈관신생 억제의 효과

13편의 논문13,16,17-9,21,22,24-8,30,32,39)에서 VEGF 또는 IL-1β TNF-α, IL-6 IL-1 등의 전염증성 사이토카인을 지표로 하여 한약 중재가 자궁내막 환경의 염증과 혈관신생에 미치는 영향을 조사하였다. 13개 논문 모두에서 1개 이상의 지표들이 한약 중재 이후 유의하게 감소하였다(Table 3).

Table 3. Analysis of Effect on Inflammatory Factor and Angiogenesis in Study

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 *TLR5 : toll-like receptor 5, †Cox2 : cyclooxygenase-2, ‡VEGF : vascular  endothelial growth factor, §IL : interleukin, ∥TNF : tumor necrosis factor, ¶AG490 : janus kinase 2 specific antagonist, **act-MT1-MMP : activated-membrane-type 1 matrix metalloproteinase, ††CA-125 : cancer antigen-125, ‡‡HYXZ : hua yu xiao zheng decoction, §§Ang-2 : angiopoietin-2, ∥∥XCHT : xiaochaihu-tang

2편의 연구18,32)에서 VEGF 감소 효과는 gestrinone군보다 한약 중재군에서 더 효과적으로 나타났으며, 1편의 연구25)에서 COX-2의 감소 효과는 letrozole군이 한약 중재군보다 더 우수하게 나타났다(Table 3).

3) 통증 역치에 대한 효과

26개의 논문 중 4편의 논문16,17,23,26)에서 처치 전과 처치 후의 통증 정도를 비교하였다. 통증 측정 방법은 3편의 논문16,23,26)에서 hot plate test를 사용하였고 2편의 논문17,23)에서 von frey test를 사용했으며 inflammatory pain test16), tail-flick analgesia meter17)가 각각 1편의 논문에서 사용되었다. 4가지 연구 모두에서 대조군과 비교하였을 때 통증 역치가 유의미하게 증가하였다(Table 4).

Table 4. Analysis of PainThreshold inStudy

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4) 세포사멸(apoptosis) 유도에 대한 효과

26개의 논문 중 8개의 논문에서 한약 중재의 세포 사멸에 대한 효과를 관찰하였다. 분석 방법으로는 5편의 논문20,29,31,34,36)에서 Terminal deoxynucleotidyl transferase biotin-dUTP Nick-End Labeling(TUNEL) assay, 2편의 논문19,33)에서 flow cytometric assay, 1편의 논문14)에서 3-(4,5-dimethylthiazol -2-yl)-2,5-diphenyltetrazolium bromide(MTT) assay가 사용되었다(Table 5). 한약 중재 후 8개 논문 모두에서 세포사멸의 수, 영역, 사멸률, 사멸 지수 등 세포사멸의 지표가 향상되었다(Table 5).

Table 5. Analysis ofApoptosis inStudy

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CAO 등31)의 연구에서 자궁내막 이소성 병변의 사멸 지수는 gestrinone군보다 한약중재군에서 더 높게 나타났다. Liang 등33)의 연구에서 SP60015군보다 한약중재군에서 세포사멸률이 더 우수하게 보고되었다. ZHONG 등34)의 연구에서 사멸세포의 수는 leuprorelin acetate군보다 한약 중재군에서 더 우수하게 나타났다(Table 5).

5) 한약 치료

26편의 문헌에서 총 47종류의 한약재가 사용되었다(Table 6). 8편의 연구13,14,21,23,31,32,35,37)에서 단일 약재가 사용되었고 나머지 18편에서는 복합 처방이 사용되었다. 복합 처방으로 2회이상 사용된 처방은 계지복령환 (4회)16,18,28,36), Caulis sargentodoxae(2회)24,32), 당귀작약산(2회)22,26) 소복축어탕(2회)25,29)이 있었다(Table 6). 각 연구에 사용된 한약재의 사용빈도를 조사한 결과 작약이 10회로 가장 많이 사용되었고, 육계와 복령이 각각 7회, 도인, 당귀, 포황이 각 6회, 목단피가 5회, 단삼, 천궁, 현호색, 오령지가 각각 4회, 혈갈, 황금, 수질이 각각 3회, 봉출, 계혈등, 인삼, 택사, 백출, 의이인, 감초, 건강, 몰약, 하고초, 절패모, 소회향이 각각 2회, 삼릉, 자초, 모려, 구맥, 맥문동, 숙지황, 별갑, 지각, 반하, 향부자, 시호, 파극천, 대조, 편축, 황련, 대황, 삼칠근, 침향, 갈근, 생강, 익모초가 각각 1회 사용되었다(Table 7).

Table 6. SummaryofHerbal Intervention inStudy

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Table 7. FrequencyofHerbalMaterials inStudy

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Ⅳ. 고찰

최근 10년간 발표된 국내외 자궁내막증의 한약치료에 관한 26편의 동물실험 논문을 대상으로 연구 경향, 연구 대상의 특성, 연구 설계, 중재 방법, 실험 결과, 한약처방의 효과에 관하여 분석하였다.

선정된 논문 26편 중 중국 논문이 21편으로 다수를 차지하였고, 국내 논문은 2편이었다. 연구 대상 동물로는 SD rat이 가장 많이 사용되었으며, 동물의 체중은 180-200 g 사이에 가장 많이 분포하였다. 한약 중재 기간은 4주 동안 처치를 한 연구가 10편으로 가장 많았다. 이소성 병변의 변화에 대한 평가 지표로 병변의 크기, 무게, 억제율 등이 사용되었고, 항염증 작용과 혈관신생억제의 평가 지표로 전염증성 사이토카인과 VEGF의 수치가 측정되었다. 또한, 중재 전후의 통증 비교를 위해서 von frey test, hot plate test 등의 평가 방법이 사용되었다. 양방 호르몬 요법과의 비교에 있어서는 각 연구에서 다양한 결과가 도출되었다. 이소성 병변 억제율의 경우 3편의 연구18,24,32)에서 gestrinone군이 한약중재군보다 더 높게 나타났으나, 각각 1편의 연구에서 MPA18), visanne18), leuprorelin acetate34), danazol27)보다 한약의 이소성 병변 억제율이 더 높은 것으로 나타났다. 혈관신생 억제의 효과는 1편의 연구25)에서 letrozole군이 한약중재군보다 더 우수하게 보고되었으나, 2편의 연구18,32)에서 gestrinone군보다 한약 중재군에서 더 효과적으로 보고되었다. 세포 사멸 유도의 효과는 각각 1편의 연구에서 gestrinone군31), SP60015군33), leuprorelin acetate군34)보다 한약중재군에서 더 우수하게 나타났다.

연구에 사용된 한약재 중 3회 이상 사용된 약재를 분석해보면, 작약은 淸熱凉血, 補血, 육계는 溫裏, 복령은 利水退腫, 당귀는 補血, 목단피는 淸熱凉血, 황금은 淸熱燥濕, 포황은 化瘀止血, 도인, 단삼, 천궁, 오령지, 혈갈, 수질은 活血祛瘀의 효능이 있는 것으로 알려져 있다40). 다빈도로 사용된 14가지 약재 중 6가지의 약재가 祛瘀, 化瘀하는 효능을 나타낸다. 이는 자궁내막증을 한의학적으로 瘀血, 癥痂의 범주로 보는 기존의 관점과 일치한다. 자궁내막증의 임상증상인 월경 주기에 따른 골반 통증, 월경과다, 부정출혈 등은 한의학적으로 痛經, 崩漏, 月經不調 등의 범주와 연관 지을 수 있다. 본초 효능의 분석을 통해서 凉血, 破血, 活血, 祛瘀 등의 방법으로 자궁강 내의 혈행을 개선하고 자궁내막증의 증상을 경감시킬 수 있는 한약재들이 다수 사용된 것을 확인할 수 있었다.

가장 많이 사용된 처방은 계지복령환으로 4편의 논문에서 활용되었다. 이전의 연구에서 Jang 등41)은 실험연구의 분석을 통하여 계지복령환의 IL-6, IL-8, TNF-α를 감소시키는 항염증 효과를 보고하였다. Park 등42)의 증례 보고에서는 계지복령환의 자궁내막 용적과 VEGF를 감소시키는 효과가 확인되었다.

자궁내막증은 에스트로겐 의존성 질환으로 가임기 여성에게서 주로 발생한다. 현재까지 자궁내막증의 원인은 정확하게 밝혀지지 않았으며, 다양한 원인 가설이 존재한다2). 가임기 여성의 70~80%에서 생리혈의 역류가 발견되기 때문에 생리 기간 중 자궁내막조직의 이소성 착상으로 인해 발생한다는 가설이 대표적이다2). 면역학적 가설로는 복강내 대식세포, 사이토카인, 성장인자, 혈관생성인자의 증가, 자연살해세포의 활성 저하 등으로 인해 자궁 이외의 부위에 침입한 자궁내막 조직이 체내 면역반응을 통해 제거되지 않고 복강에 침윤하여 성장할 수 있는 환경이 조성된 경우에 자궁내막증이 진행될 수 있다2).

자궁내막의 혈관 생성과정에 관여하는 인자 중 VEGF는 혈관 내피세포의 증식을 유발하는 성장인자이다. 수용체에 결합하여 혈관신생에 있어서 결정적인 역할을 한다43). 역류된 월경혈 내 자궁내막 세포의 비정상적인 혈관신생(angiogenesis) 혹은 비정상적인 세포증식이 자궁내막증 발병에 결정적인 인자라는 주장들이 제기되었고 관련된 연구들이 활발하게 이루어지고 있다43).

세포사멸은 자궁내막의 기능 층에서 노화 세포를 제거함으로써 월경 주기 동안 세포 항상성을 유지하는 데 필수적인 요소이며 세포사멸의 감소 또한 자궁내막증의 원인이 될 수 있다36). 26편의 동물실험 연구 분석을 통해 자궁내막증 쥐의 한약 투여가 자궁내막증의 이소성 병변의 크기를 감소시키는 효과를 확인하였다. 이러한 한약의 효과는 VEGF를 감소시켜 혈관신생을 억제하고 세포 사멸을 증진시키는 메커니즘과 관련이 있는 것으로 보인다.

결론적으로 한약은 기존의 자궁내막증의 진행 정도를 늦추고 증상을 완화시킬 뿐만 아니라 자궁내막증을 유발하는 면역학적인 원인을 감소시켜 자궁내막증의 병변 발생을 억제하는 예방적 효과가 있는 것으로 생각된다. 하지만 논문에 포함된 연구들은 자궁내막증이 이미 유발된 쥐를 대상으로 시행되었기 때문에 한약의 예방적 효과에 대해서는 추가적인 논의가 필요할 것으로 보인다.

또한, 자궁내막 병변의 성장은 복강 내에서 interleukin-1β(IL-1β), interleukin-6 (IL-6), interleukin-8(IL-8), tumor necrosis factor-alpha(TNF-α) 등의 전염증성 사이토카인, 성장인자의 농도를 증가시키며 염증 환경을 조성한다44). 염증반응은 말초 신경 민감성을 자극하여 신경인성 통증을 유발한다45). 기존의 국외 선행연구에서 자궁내막증의 신경인성 통증이 여성의 삶의 질을 저하시키는 것으로 보고되었다46). 26편의 동물실험 연구 분석을 통해 자궁내막증 쥐의 한약 투여가 전염증성 사이토카인들을 감소시켜 염증을 억제하며, 통증 역치를 증가시켜 통증 민감도를 저하시키는 효능을 확인하였다.

저자는 국내외 동물실험 연구 26편의 분석을 통하여 자궁내막증의 한약치료가 자궁내막증의 원인을 억제하고, 병변을 감소시키며 통증을 완화하는 효과적인 대안이 될 수 있음을 제시하였다. 자궁내막증 한약치료에 대한 국내 최초의 동물실험 연구 동향 논문으로, 향후 자궁내막증 치료의 한약 효능과 기전 연구를 진행하는 데 있어서 유용한 기초 자료가 될 수 있을 것으로 보인다. 다만 양방 호르몬 요법과의 비교에 있어서 일관된 결과가 도출되지 않았기 때문에 명확한 결론을 내릴 수 없다는 한계점이 있었다. 1편의 연구18)에서 한약과 양약의 병행 투여시 오히려 자궁내막증의 억제 효과가 감소한 것으로 나타났으며 이에 대해서 후속 연구가 필요할 것으로 사료된다.

Ⅴ. 결론

최근 10년 동안의 자궁내막증 한약치료에 대한 동물실험 연구 26편을 분석하여 다음과 같은 결론을 얻었다.

1. 국내외 데이터베이스에서 검색된 논문은 총 1779편이었고, 선별 과정을 통해 26편의 논문이 선정되었다. 이 중 국내 논문이 2편, 일본 논문이 2편, 대만 논문이 1편이었으며, 나머지 21편은 중국 논문이었다.

2. 연구 대상으로 Sprague Dawley을 가장 많이 사용하였고, 동물의 주령은 6-8주, 체중은 180-200 g 사이에 가장 많이 분포하였다.

3. 한약 중재 방법으로 총 47종류의 한약재가 사용되었고, 8편에서는 단일 약재가, 나머지 18편에서는 복합 처방이 사용되었다.

4. 가장 다용된 본초는 작약으로 10편의 논문에서 활용되었으며, 이어서 육계, 복령이 7회, 도인, 당귀, 포황이 6회, 목단피가 5회, 단삼, 천궁, 현호색, 오령지가 4회, 혈갈, 황금, 수질이 3회 사용되었다. 효능별로는 祛瘀, 化瘀하는 본초의 비중이 가장 높았다.

5. 가장 다용된 처방은 계지복령환으로 4편의 연구에서 사용되었으며, Caulis sargentodoxae, 당귀작약산, 소복축어탕이 각각 2편의 연구에서 사용되었다.

6. 모든 연구에서 이소성 병변의 감소, 항염증 작용과 혈관신생 억제, 자궁내막 조직의 세포사멸 유도, 통증 역치의 증가 4가지 측면 중 1가지 이상에서 한약 중재군의 유의한 효과가 관찰되었다.

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