Recent Advances in Understanding the Mechanisms of Particulate Matter-mediated Ocular Diseases

미세먼지에 의한 안구질환 발병 연구 동향

Abstract

As one of the most serious health risk factors, air pollution can no longer be ignored. Particulate matter (PM) is an important and harmful component of air pollution that originates from a variety of sources. Numerous recent studies have linked PM to a range of conditions including cancer, cardiovascular, respiratory, and skin disease. The eye, despite being directly exposed to air pollution, has been investigated in very few of these studies. In this review, we describe the evidence from in vitro and in vivo studies, as well as epidemiological investigations, that supports the association between exposure to PM and the development of ocular conditions such as surface and retinal disease and glaucoma. Based on the results of previous studies, we suggest that PM exposure can lead to oxidative stress, inflammation, autophagy, and, ultimately, ocular surface disease. Nevertheless, almost no studies focus on ocular surface damage from PM while some epidemiological and clinical studies report on the posterior of the eye. However, the underlying pathological mechanisms in the posterior following PM exposure have yet to be identified, and further studies are therefore warranted of the ocular surface as well as the posterior part of the eye.

대기오염은 더 이상 무시할 수 없는 심각한 건강 위험요소 중 하나로 여겨지고 있다. 미세먼지는 각종 생화학적 오염물질, 유기 화합물, 무기 화합물 및 중금속 등의 유해성분을 포함한 대기오염의 주요 구성 미립자 성분이다. 최근 여러 연구에서 미세먼지가 암, 심혈관질환, 호흡기질환 및 피부질환 등을 이환율과 관련이 있다고 밝혀져 있다. 그러나 눈이 대기 오염에 직접 노출되는 기관 중 하나임에도 불구하고, 미세먼지에 의한 눈의 영향 평가는 소수에 그치고 있다. 본 총설에서는 역학 및 임상 결과, 생체 내 및 생체 외 실험 결과를 바탕으로, 미세먼지 노출과 안구표면질환, 망막질환 및 녹내장 등의 안구질환의 발달 사이의 연관성을 제시하였다. 또한 미세먼지 노출이 산화적 스트레스, 염증반응, 자가포식 등을 통해 안구 표면질환을 야기할 수 있다는 사실을 제시하였다. 그러나 현재까지 미세먼지에 대한 대부분의 안구 영향 평가가 안구 표면질환에 국한되어 이루어지고 있으며, 후안부의 병리학적 발생 기전은 아직 밝혀져 있지 않다. 따라서, 미세먼지 노출에 대한 안구 영향 평가는 안구 표면을 포함하여 후안부에 대한 지속적인 역학, 임상 및 기초 연구가 수반되어야 할 것으로 사료된다.

서론

현대 사회의 발전과 더불어 미세먼지(particulate matter, PM)를 포함한 대기오염은 인류의 건강을 위협하는 주요 환경 문제로 인식되고 있으며, 삶의 질에도 심각한 영향을 미치는 것으로 알려져 있다[4,32]. 미세먼지는 오존(O₃), 일산화탄소(CO), 이산화질소(NO₂), 이산화황(SO₂) 등 각종 생화학적 오염물질, 유기 화합물, 무기 화합물 및 중금속 등의 유해성분을 포함한 미립자로, 직경에 따라 총 먼지(Total suspended particles), 지름이 10 μm 이하인 미세먼지(PM₁₀)와  2.5 μm 이하의 초미세먼지(PM_2.5)로 구분된다[55,73]. 미세먼지는 꽃가루, 흙, 황사와 같은 자연적 발생원과 석탄, 목재 등 연료의 연소로 인한 인위적 발생원에서 유래할 수 있으며, PM_2.5의 경우 인위적 발생원에 기인하여 중금속, 이산화황, 이산화질소 등의 비율이 높아 건강에 더 유해하다고 알려져 있다[34]. 세계보건기구(World Health Organization)는 PM_2.5의 질량 농도를 기준으로 미세먼지에 대한 지침을 설정하였으며, 세계보건기구 산하 국제암연구소(International Agency for Research on Cancer)의 연구 결과를 바탕으로 2013년 미세먼지를 1군 발암 물질로 규정하고 있다[74]. 2020년 1월 경제협력개발기구(OECD)에서 발표한 우리나라의 평균 인구 당 PM_2.5 노출 농도는 25 μg/m³로 OECD국 중 가장 높게 나타났으며, 해가 거듭될수록 우리나라의 미세먼지로 인한 대기오염의 심각도가 증가하고 있는 추세이다[75]. PM_2.5는 기관지로 유입되어 폐포를 거쳐 혈액을 통해 체내 다른 기관으로의 이동이 용이하여 미세먼지보다 더 큰 독성을 나타낼 수 있다[13]. 많은 역학 및 독성연구 결과에 따르면, PM_2.5에 대한 인체 노출이 조기 사망률을 증가시키고[3,19], 암[67], 피부[71], 호흡기계[39], 신경계[72], 뇌혈관계[56] 및 심혈관계 질환[27]의 유병율 증가와 밀접한 관련성이 있다고 보고되었다. 최근에는 PM_2.5가 태반을 통과하여 임산부의 조산 및 저체중아 출산을 초래할 수 있음이 밝혀졌다[43].

눈은 미세먼지를 포함한 대기오염에 지속적으로 노출되는 1차 접촉 기관으로, 일부 역학 조사에 따르면 심각한 대기오염에 단기 또는 장기간 노출된 사람들에게서 종종 눈의 가려움, 자극감, 이물감 등의 증상이 나타난다고 보고되었다[34, 38, 48]. 또 다른 연구들은 대기오염과 안과 외래 환자 수 증가가 밀접한 관련이 있다고 보고하였다[28,58]. 따라서 본 총설에서는 현재까지 규명된 미세먼지에 의한 안구질환의 연구 동향과 발병 기전 관련 내용들을 정리함으로써, 미세먼지에 의한 안구질환의 병리 기전을 이해하고, 미세먼지 대응 안과 질환 치료 전략을 수립하는 기초 자료를 제공하고자 한다.

본론

눈의 해부학적 구조 및 기능

눈은 직경 24 mm의 구체로, 독특한 생리학적, 해부학적 기능을 가진 인체에서 가장 복잡한 기관 중 하나이다[36]. 안구는 각막(cornea), 결막(conjunctiva), 공막(sclera)의 외막과 홍채(iris), 모양체(ciliary body) 및 맥락막(choroid)으로 구성된 중간막(포도막), 맥락막 안을 덮고 있는 내막인 망막(retina)으로 이루어져 있으며, 안구 내부는 수정체(lens), 유리체(vitreous humor)와 방수(aqueous humor)로 채워져 있다[12].

각막은 전안부의 1/6을 덮고 있는 투명한 무혈관성 조직으로, 상피(epithelium), 기질(stroma), 내피(endothelium)의 3개의 세포층과 2개의 경계막(Bowman membrane 및 Descemet membrane)으로 구성된다. 각막은 빛의 굴절과 전달에 중요한 기능을 하며, 외부 오염원 및 감염원에 대한 1차 방어막 역할을 수행한다[21,26]. 공막은 흰자위라고도 불리며, 안구의 5/6을 감싸는 섬유 조직으로 외안근을 부착하는 부위이다[12]. 결막은 눈꺼풀 안쪽과 공막을 감싸고 있는 조직으로 점액(mucus)을 분비하는 배상세포(goblet cells)를 포함한 상피층과 혈관 및 림프조직이 발달한 기질층으로 구성된다. 결막은 또한 배상세포에서 생성된 점액을 통해 눈물층을 안정화시켜 눈의 윤활유 역할을 하며, 면역반응에 관여한다고 알려져 있다[7]. 홍채는 동공의 크기를 조절하여 눈에 들어오는 빛의 양을 조절하며, 모양체는 수정체의 형태를 변경시키며, 뇌척수액과 동일한 방수를 생성하는 기능을 한다. 방수는 각막과 수정체에 영양을 공급하며, 안내압(intraocular pressure)을 조절하는 역할을 한다[12]. 포도막의 후부를 형성하는 맥락막은 고도로 혈관화된 색소성 결합조직으로, 신경망막에 인접하여 중앙 망막 동맥과 맥락막 혈관을 통해 망막에 영양분 및 대사물질을 공급한다[12]. 망막은 광수용체세포(photoreceptor cells), 성상세포(astrocytes), 뮬러세포(Müller cells), 신경절세포(ganglion cells), 신경아교세포(glia cells), 무축삭세포(amacrine cells), 양극성세포(bipolar cells) 및 망막 색소상피세포(retinal pigment epithelial cells)를 포함한 특수한 세포 유형으로 구성된 10개의 층으로 이루어져 있다[66](Table 1). 망막은 뇌와 많은 유사점을 공유하는 신경막으로, 빛 에너지를 전기 신호로 변경하여 시신경(optic nerve)을 통해 뇌로 전달하는 역할을 수행한다. 망막은 망막혈관과 맥락막의 모세혈관을 통해 영양분 및 산소를 공급받으며, 가장 바깥층인 색소상피층(retinal pigment epithelium)을 통해 대사물질을 배출한다[66].

Table 1. Layers of the retina

미세먼지 관련 안과 질환

미세먼지에 의한 안구 표면질환

안구 표면은 외부 환경과 접촉하는 각막, 결막, 각공막 윤부(corneoscleral limbus) 및 눈물층을 포함한 구조로 다양한 해부학적, 생리학적, 면역학적 보호기능을 제공한다[33]. 이러한 안구표면은 외상, 감염 및 환경 요인의 영향으로 통증, 가려움, 이물감, 시력 감소 및 실명과 같은 다양한 각막 및 결막 기능 장애가 발생할 수 있다[1].

안구건조증(dry eye syndrome)은 눈물막의 항상성 상실, 눈물층의 불안전성, 눈물의 삼투압 및 염증반응을 특징으로 하는 다인성 안구 표면질환이다[17,33]. 몇몇 역학 연구에 따르면, 10 μg/m³의 PM_2.5 및 PM₁₀에 노출된 사람들에게서 눈물층의 불안전성을 의미하는 눈물 분해 시간(Tear break up time)과 눈물량을 측정하는 Schirmer 검사 값의 변화, 안구 표면질환 지수의 증가, 결막 배상세포의 감소를 유도하며, 이물감, 따가움, 충혈, 가려움 등의 증상을 동반하는 알레르기성 각·결막염과 안구건조증이 악화된다고 보고하고 있다[28, 34, 38, 48, 58]. 또한 마우스를 이용한 미세먼지 안구 영향 평가에서, 5 mg/ml PM₁₀과 100 μg/ml PM_2.5를 점안한 눈에서 각막 상피층의 상처 치유(wound healing)가 지연되며, 눈물막의 파괴, 눈물샘(lacrimal gland)의 염증반응 등 안구건조증이 유발된다고 보고되었다[20,59]. 보다 최근에는 100 μg/ml PM_2.5에 대한 국소 단기 노출이 각막 상피세포(corneal epithelial cell, CEC)에 독성을 나타내며, C57BL/6 마우스에 5 mg/ml PM_2.5를 6개월간 장기 투여하였을 시 안구건조증과 유사한 안구 표면 변화를 초래한다는 것이 밝혀졌다[70]. 2013년 Tau 등[61]은 디젤 미세먼지(10~500 μg/ml)에 노출된 각막 상피세포에서 세포독성이 관찰되며, 염증성 사이토카인의 발현 증가와 mucin (MUC)1및 MUC6의 발현이 감소됨을 확인하였다. 이 연구에서 점액성분의 감소는 눈물층 불안전성의 원인으로, 미세먼지에 노출되는 안구 표면적의 증가를 초래함으로써 각막 상피층의 손상을 일으킨다고 보고하였다. 또 다른 연구는 100 μg/ml 이상의 PM_2.5 노출이 각막 상피세포 내 활성 산소종(reactive oxygen species, ROS)의 생성을 증가시켜 DNA 손상과 세포 노화를 일으키며[31], PM_2.5 50 μg/ml 농도에서는 각막 상피세포의 자가포식(autophagy)을 유발함으로써 세포 독성을 나타낸다고 보고하였다[29].

알레르기성 결막염(allergic conjunctivitis)은 꽃가루, 부유 먼지, 곰팡이, 음식물, 포자 등의 다양한 원인물질에 대한 면역세포의 알레르기 반응으로, 대표적인 염증성 안구 표면질환 중 하나이다[25,60]. 임상적 증상은 가려움, 충혈, 작열감, 결막 및 눈꺼풀 부종 등이 있다. 몇몇 역학 연구에 따르면, 대기중 10 μg/m³ 이상의 미세먼지에 의해 유발된 알레르겐이 안구 표면에 접촉하여 잠재적으로 급성 및 만성 결막염을 유발할 수 있으며, 미세먼지가 알레르기성 결막염 환자의 이환율을 증가시켰다[28,58]. Tang 등[60]은 18일간 PM_2.5 (3.2~12.8 mg/ml)를 ICR 마우스 눈에 점안하여 눈꺼풀 부종과 안구 표면 손상, 상안검결막(upper palpebral conjunctiva) 부위의 배상세포 과증식, 전체 결막과 meibomian gland에서 광범위한 호산구의 침윤을 확인하였다. 한편, Fujishima 등[30]은 정상인으로부터 분리, 배양한 초대 결막 상피세포에서 디젤 미세먼지(100 μg/ml) 처치가 intercellular adhesion molecule-1 (ICAM-1)과 interleukin-6 (IL-6)의 발현을 증가시키며, 결막의 염증 반응을 매개함을 규명하였다. 또 다른 연구에서는 디젤 미세먼지(10~500 μg/ml)에 의해 결막 상피세포인 IOBA-NHC의 세포 증식이 억제되고, 세포사멸(apoptosis)이 유의하게 증가하였으며, IL-8의 발현 감소 및 IL-6의 발현이 증가됨을 보고하였다[61].

익상편(군날개, pterygium)은 날개모양의 섬유성 혈관 조직이 결막에서 각막 중심부를 향해 자라는 안구 표현질환의 하나이다[6]. 익상편의 정확한 병인은 아직 알려져 있지 않지만, 자외선-B, 낮은 습도 및 먼지에 의해 유발된 ROS가 만성 염증 및 혈관신생(neovascularization)을 유발하는 것으로 간주되고 있다[6,45]. 2017년 Lee 등[41]은 23,276명의 성인을 대상으로 2008~2011년 대기오염과 익상편의 상관관계를 조사한 결과, 미세먼지의 노출 증가가 익상편의 유병율을 증가시킨다고 보고하였다. 이에 반해, 2018년 Ramirez 등[55]이 보고한 사례 대조군 연구(case-control study)는 미세먼지 노출과 익상편 발생 사이의 관련성을 찾지 못하였다. 그러나 이 연구는 안과 연구를 위한 총 흡입성 미세먼지에 대한 정량화가 이루어지지 않았으며, 안과 전문의가 아닌 주치의에 의해 진단된 한계점이 있다.

미세먼지 관련 망막질환

망막은 내경계막(inner limiting membrane, ILM), 신경섬유층(nerve fiber layer, NFL), 신경절세포층(ganglion cell layer, GCL), 속얼기층(inner plexiform layer, IPL), 속핵층(inner nuclear layer, INL), 바깥얼기층(outer plexiform layer, OPL), 바깥핵층(outer nuclear layer, ONL), 바깥경계막(outer limiting membrane, OLM), 시세포층(photoreceptor layer, PL)과 망막세소상피층(retinal pigmented epithelium, RPE)을 포함한 10개 층으로 구성 되어있다[66](Table 1). Kim 등[37]은 1시간 동안 200 mg/ml 디젤 미세먼지에 대한 급성 호흡기 노출이 Sprague Dawley 쥐의 망막 구조 중, OPL, INL과 ONL의 두께를 증가시켜, 저산소증-매개 망막 부종을 일으킨다고 규명하였다. 보다 최근에는 51,710명의 성인(40세-69세)을 대상으로 한 cohort 연구에서 대기 오염원(PM_2.5, PM_2.5-10, PM₁₀, NO₂)에 따른 망막 구조 변화를 Spectral Domain Optical Coherence Tomography로 촬영한 결과를 보고하였다[16]. 이 연구는 더 높은 농도의 PM_2.5에 노출된 사람에게서 망막 NFL 층의 두께 증가와 GCL, IPL, INL, OPL, ONL 층의 감소가 두드러짐을 보고하였으며, 결과적으로 미세먼지가 망막 구조의 변형을 유도한다고 제시하였다. RPE는 혈액-망막 장벽(blood-retinal barrier)의 외벽을 구성하며, 식균작용, 성장인자의 생성 및 산소와 영양소 등을 상층의 광수용체 세포로 수송하는 역할을 수행한다[5]. 따라서 RPE의 손상은 망막 신경 및 광수용체의 사멸을 유도하며, 궁극적으로 망막 기능 장애 및 시력상실을 초래할 수 있다[53]. 최근, 저자들은 ARPE-19 세포에서 50 μg/ml의 PM_2.5 처리가 미토콘드리아 손상을 일으키며, 상피-중간엽 이행(epithelial-mesenchymal transition, EMT)을 촉진함으로써 망막 기능 이상을 초래한다고 규명하였다[40]. 한편, Chang 등[8]의 연구에 따르면, 대기오염 물질인 NO₂와 CO에 대한 만성 노출이 노인성 황반변성(age-related macular degeneration)의 발생 위험을 증가시킨다고 보고하였다. 비록 미세먼지와 질병 이환율과의 관련성을 평가하지는 않았으나, 대기오염에 의해 망막질환이 발생할 수 있다는 가능성을 제시하여 후속 연구가 기대된다.

흥미롭게도, 망막혈관은 관상 혈관과 해부학적, 생리학적 특징을 공유하며, 망막 혈관의 직경이 심혈관질환에 대한 독립적인 위험 인자로 여겨지고 있다[24,44]. 몇몇 역학 연구는 3 μg/m³ PM_2.5의 2년간 장기 노출이 망막 동맥 직경을 좁혀 망막 동맥경화를 유발하며, PM_2.5 (3 μg/m³)와 PM10 (10 μg/m³)에 단기 노출 시, 망막 미세혈관 이상이 심혈관질환과 관련성이 있음을 제시하였다[2,46]. 2017년에는 221명의 학령기 아동을 대상으로 당일 PM_2.5 농도가 10 μg/m³ 증가할 경우, 망막 미세혈관(microvasculature) 직경이 0.35 μm 감소된다는 결과가 보고되었다[54]. Pan 등[49]은 혈관질환인 당뇨성 망막병증(diabetic retinopathy)에 대한 미세먼지 노출의 영향 연구 결과를 2020년 발표하였다. 이 사례 대조군 연구는 5,790명의 당뇨환자를 대상으로 신규진단 1년 후, 당뇨성 망막병증의 증상을 보이는 환자군에서 미세먼지 평균 노출과의 상관성을 조사한 결과, PM_2.5와 PM_2.5-10의 노출이 많은 환자에서 당뇨성 망막병증의 발병 위험이 유의적으로 높게 나타났다고 보고하였다.

미세먼지-매개 기타 안과 질환

녹내장은 시신경의 기능 장애에 따른 시야 결손을 유발하는 질환으로, 안압 상승과 시신경 혈류 장애에 의한 시신경 손상이 원인일 수 있으나, 아직까지 정확한 병인은 규명되지 않았다[42]. 111,370명의 영국 바이오뱅크 참가자를 대상으로 한 역학 연구 결과에 따르면, 평균 10 μg/m³ PM_2.5에 대한 노출이 안압 상승과는 무관한 기전으로 신경 독성 및 혈관 장애를 통해 녹내장을 유발할 수 있었다[15]. 같은 해 Wang 등[64] 또한 PM_2.5와 녹내장의 상관성을 규명하였으며, Min 등[47]은 PM₁₀에 대한 단기 및 장기 노출이 소아 녹내장을 유발할 수 있음을 보고하였다. 그러나 현재까지 미세먼지와 녹내장의 상관성에 대한 연구는 이상의 소수 역학 보고에 제한적이다.

백내장(cataract)은 유전적 요소, 노화, 외상, 전신질환 등의 원인에 의해 수정체가 혼탁해지면서 발생하는 시력 장애 질환이다[62]. 40세 이상의 한국인 18,622명을 대상으로 PM_10, O₃, NO₂, SO₂의 대기 농도와 백내장의 연관성을 조사한 결과, O₃ 농도 의존적으로 백내장의 이환율이 증가한데 반해 미세먼지와 백내장과의 상관성은 규명되지 않았다[14]. 그러나 이 연구는 PM_2.5와 백내장의 상관관계를 검토하지 않았다는 한계점이 있으나, 대기오염 물질이 백내장의 발생에 관여할 수 있다는 가능성을 제시한 유일한 보고이다.

미세먼지에 의한 안구 손상의 병리 기전

산화적 스트레스(Oxidative stress)

미세먼지는 heterocyclic polycyclic aromatic hydrocarbons (PAHs), nitro-PAHs 및 다양한 금속(철, 구리, 크롬 및 바나듐 등)을 포함하고 있으며, PAHs와 nitro-PAHS가 흡착된 입자의 표면이나 Fenton 반응을 촉매하는 전이 금속에 의해 ROS를 생성할 수 있다[50,51]. 이렇게 생성된 ROS는 지질, 단백질 및 RNA, DNA와 같은 거대 분자의 손상을 초래한다고 알려져 있다[18,50]. Cui 등[20]은 PM_2.5에 의해 유도된 마우스 안구 표면 손상이 CEC의 FAK/paxillin/Rho A 신호 경로를 차단함으로써 세포의 이동성을 억제하고, 결과적으로 상처 치유를 지연시킴을 확인하였다. 또한 그들은 이러한 PM_2.5-매개 상처 치유의 지연에 ROS가 주요한 역할을 한다는 것을 규명하였다. 또 다른 연구에서는 PM2.5에 노출된 CEC에서 DNA 이중나선 파괴, γH2AX 발현 증가 및 세포 노화(cell senescence)가 일어남을 확인되었다. 이러한 세포 내 변화는 잠재적인 ROS scavenger로 알려진 N-acetyl-l-cysteine 처리에 의해 회복됨을 통해, PM_2.5에 의해 생성된 ROS가 CEC의 DNA 손상 및 세포 노화를 유발함이 밝혀졌다[29]. Somayajulu 등[57]은 PM_2.5를 처리한 CEC에서 생성된 ROS가 산화손상에 대한 보호 기전 활성화를 통해 항산화 효소들(heme oxygenase-1, catalase, superoxide dismutase, glutathione S-transferase 등)의 발현을 유의적으로 증가시킨다고 보고하였다. 이와는 대조적으로, Xiang 등[69]은 미세먼지를 포함한 집먼지가 CEC에서 ROS에 기인한 세포독성을 나타내고, 이러한 산화적 손상이 malondialdehyde (MDA), 8-hydroxy-2-deoxyguanosine (8-OHdG)의 증가, 항산화능 및 항산화 효소들의 생성 억제와 mitochondrial membrane potential (MMP∆Ψ)을 감소시킨다고 밝혔다. 한편, Yang 등[70]의 연구에 따르면, CEC에서 PM_2.5 처리는 용량 및 시간-의존적인 경향으로 ROS의 생성을 현저히 증가시키고, 동시에 세포사멸을 유도하였다. 아울러 저자들은 ARPE-19 세포에서 PM_2.5에 의해 생성된 ROS가 미토콘드리아 손상을 초래하고, transforming growth factor-β (TGF-β)/Smad/extracellular signal-activated kinase (ERK)/p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) 신호 경로를 촉진하여 EMT를 통한 망막 장애에 기여한다고 규명하였다[40]. EMT는 RPE 장애의 주요 원인 기전 중 하나로, 노인성 황반변성, 당뇨성 망막병증 및 증식성 유리체 병증과 같은 다양한 안구 내 섬유성 장애에 관여한다[68]. 또한 누적된 연구 결과들을 통해, 미세먼지의 노출이 폐 상피세포, 암세포 등에서 EMT를 유도하여 세포 침윤 및 이동성을 향상시킴으로써 병리반응을 야기함을 알 수 있다[11,65]. 그러나 현재까지 미세먼지에 대한 망막 손상에 있어 산화적 스트레스-매개 EMT를 통한 병리 기전을 규명한 것은 본 저자들의 연구가 유일하다[40].

염증반응(Inflammation)

몇몇 선행 연구들에서 PM_2.5와 PM₁₀을 점안한 마우스의 각막 조직에서 tumor necrosis factor (TNF) α 발현의 증가, 염증성 세포의 침윤 및 nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-κB) p65 단백질의 발현이 증가되었고, 동물 모델에서 안구건조증과 유사한 임상 증상이 나타남을 보고되었다[43,59]. 많은 연구들에서 NF-κB가 염증반응에 관여하는 다양한 cytokine 및 adhesion molecule 들의 발현을 조절함으로써 염증반응과 밀접한 관련이 있으며, NF-κB의 활성화는 안구 건조증에서 중요한 메커니즘의 하나로 여겨지고 있다[9]. 비록 작용 기전은 규명하지 못하였으나 Tau 등[61]은 미세먼지에 노출된 CEC에서 IL-6의 발현 증가 및 MUC1과 MUC16의 발현이 감소함을 확인하였으며, Fujishima 등[30]은 결막 상피세포에서 미세먼지에 의해 ICAM-1 및 IL-6와 같은 염증 인자의 발현이 증가한다고 보고하였다. Yang 등[70]의 연구 결과 또한 미세먼지를 국소 처치한 마우스 안구 표면에서 IL-18, IL-22, IL-23, monocyte chemoattractant protein-1 (MCP-1)의 생성이 유의하게 증가하며, 안구건조증에 대한 임상적 소견이 관찰됨을 확인하였으나, 명확한 작용 기전을 규명하지는 못하였다.

자가포식(Autophagy)

자가포식은 세포질의 노폐물, 퇴행성 단백질 혹은 기능이 저하된 세포 소기관들을 제거하는 과정으로, 발달, 노화, 세포 항상성 및 다양한 생리학적, 병리학적 과정에 결정적인 역할을 한다[52]. 일부 연구에 따르면, 자가포식이 침입 미생물의 분해, 각막의 항상성 및 투명성을 유지하는데 관여한다고 알려져 있다[35,63]. 최근, PM_2.5에 의해 유도된 심혈관 및 호흡기 질환에 자가포식의 관련성을 제시되었으며, 자가포식 저해제가 PM_2.5에 의해 유도된 증상을 완화할 수 있다고 제안된 바 있다[10, 22, 23]. Fu 등[29]은 PM_2.5에 노출된 CEC에서 처치 초기에 자가포식 관련 인자들의 발현이 경미하게 감소하는 반면, 지속 노출 시 microtubule-associated protein light chain 3 (LC3) I/II, ATG5 및 BECN1과 같은 자가포식 관련 인자들의 발현이 현저히 증가함을 통해, 자가포식이 PM_2.5에 의한 세포 생존율 감소에 관여하며, 궁극적으로 미세먼지에 의해 매개되는 안구표면질환 치료를 위한 잠재적인 치료 타겟이 될 수 있다고 제안하였다.

결론

눈은 외부 환경에 지속적으로 노출되는 몇 안되는 기관 중 하나이다. 미세먼지는 직접적인 노출이나 흡입을 통한 간접 노출로 안구의 모든 부위에 진입하여 궁극적으로 다양한 안과 질환을 유발한다. 본 총설에서는 선행 연구들의 결과를 기반으로 안구의 병리를 유발하는 미립자 물질의 대표적인 기전을 정리하였으며(Table 2), 미세먼지에 의한 안과 질환이 산화적 스트레스, 염증반응 및 자가포식 등의 분자생물학적 병리 기전에 기인함을 제시하였다(Fig. 1). 그러나 현재까지 미세먼지에 의한 안구 영향평가는 대부분 역학 및 임상 연구에 국한되어 있으며, 안구 표면 질환에 제한적으로 소수의 기초 연구가 이루어지고 있는 실정이다. 더욱이 망막질환과 녹내장 등의 안구 질환에 대한 미세먼지의 유해성 관련 역학적, 기초 과학적 연구는 여전히 미흡한 실정이다. 따라서, 미세먼지에 의한 안과 질환의 병리 기전의 이해와 미세먼지 대응 안과 질환 치료 전략을 수립을 위해서는 안구 영향 평가를 위한 지속적인 역학 연구 및 기초 연구가 요구된다.

Fig. 1. Schematic diagram showing the proposed mechanism based on causing ophthalmic diseases by particulate matter.

Table 2. Mechanism of particulate matter inducing pathology in the eye

감사의 글

본 논문은 한국연구재단의 개인기초연구지원사업(NRF-2019 R1C1C1008623)의 지원을 받아 수행되었으며, 이에 감사드립니다.

The Conflict of Interest Statement

The authors declare that they have no conflicts of interest with the contents of this article.