Preventive Effects of Dairy Products on Dementia and Cognitive Decline

유제품의 치매 및 인지기능 저하 예방 효과

Abstract

The prevention of cognitive decline and dementia is an increasingly important global public health priority due to an increase in the percentage of the elderly population. Dementia, a severe cognitive disorder, not only negatively impacts the patients' quality of life but also creates a substantial burden for caregivers. This review introduced recent advances regarding the protective effects of dairy product intake against dementia and cognitive decline. Recent epidemiological studies have suggested that specific components of dairy products including bioactive peptides, colostrinin, proline-rich polypeptides, α-lactalbumin, vitamin B₁₂, calcium, and probiotics might promote healthy brain function during aging. Additionally, oleamide and dehydroergosterol in Camembert cheese have been suggested as agents capable of reducing microglial inflammatory responses and neurotoxicity. The intake of neuroprotective and anti-inflammatory compounds in meals is safe and easy, hence nutritional approaches, including dairy product consumption, serve as a promising intervention for the prevention of neurodegenerative disorders.

서론

세계적으로 빠른 고령화와 함께 인지 저하와 치매는 환자와 가족뿐만 아니라, 국가 의료체계에도 부담을 증가시키고 있다. 치매는 기억 상실과 일상 생활에 지장을 줄 정도의 정신 능력을 말하는 일반적 용어로, 뇌에서 신체적 변화에 의해 발생된다. 가장 일반적인 형태의 치매는 알츠하이머병으로 치매 환자의 50%–70%를 차지한다. 알츠하이머병은 베타 아밀로이드(Aβ) 플라그와 과인산화 타우(tau) 단백질로 구성된 세포내 신경원섬유매듭(NFTs)의 존재하는 조직병리학적 특성이 있다. 노인성의 베타 아밀로이드 플라그와 NFTs는 불용성의 밀집한 단백질 섬유를 형성한다. 베타 아밀로이드 플라그와 NFTs의 축적은 알츠하이머병의 증상과 관련이 있고, 신경 손상과 사망에 이르게 된다[1–4]. 다른 일반적 형태의 치매에는 혈관성 치매[5], 루이 소체(Lewy body) 치매 [6], 그리고 전측두엽 치매[7]가 있다. 많은 보고에서 뇌에 베타 아밀로이드 플라그 형성 후 염증이 따르는데, 이는 NFTs와 밀접한 관련이 있고, 알츠하이머병의 진전을 가속한다[2, 4, 8, 9]. 베타아밀로이드 플라그, NFTs, 그리고 염증을 조절하는 기작은 알츠하이머병의 치료 및 예방을 위한 중요한 목표이다. 그런데, 치매에는 근본적인 치료법이 부족하기 때문에 식이, 운동, 그리고 능동학습 같은 예방적 접근이 탐색되고 있다. 게다가 고혈압, 흡연, 당뇨, 그리고 비만은 치매의 위험요인들이다[10]. 최근 연구는 스트레스도 알츠하이머병의 위험 요인이라고 제안하였다[11]. 그러므로, 적절한 생활 습관을 통해 이러한 위험 요인을 줄이는 것이 중요하다. 식이요인이 치매 위험을 변경할 수 있다는 실질적 증거가 있다. 다수의 역학적 조사 결과에 기초하여, 지중해식 식사가 치매 위험을 낮추는 영양적 접근법으로서 관심이 증대되고 있다[12–14]. 게다가, 어유 유래 DHA[15–18], 적포도 유래 resveratrol[19–21], 그리고 울금 유래 curcumin[22–24]을 포함하는 특정 식이 성분이 치매나 인지 저하에 대한 잠재적 보호 효과에 대해 여러 임상실험으로 평가되었다. 최근의 역학 및 임상적 연구는 발효유제품과 유산균뿐만 아니라, 발효중 생산되는 펩타이드와 지방산을 포함하는 성분들도 치매나 인지 저하에 효과가 있음을 나타내었다. 본 원고에서는 발효유제품 섭취가 치매 위험에 미치는 영향 및 기작에 관한 최근 연구들을 소개하고자 한다.

본론

1. 발효유제품 섭취와 인지 기능 관계에 대한 역학 연구

최근의 임상 연구는 요구르트와 저지방 치즈를 포함하는 유제품 섭취가 노인의 인지 저하 위험을 감소시키고, 알츠하이머병을 예방할 수 있다고 제안했다. Camfield 등[25]은 생리활성 펩타이드, colostrinin, proline-rich polypeptides, α-lactalbumin, 비타민 B12, 칼슘, 그리고 프로바이오틱스를 포함하는 유제품의 특정 성분들이 노화하는 동안 뇌 건강 기능 증진 가능성이 있다고 제안하였다. 그들은 또한 균형 잡힌 식이의 일부로 저지방 유제품 섭취는 노화 동안 신경인지 건강에 여러가지 유익한 결과를 가져올 수 있다고도 하였다. 그런데, 인지 기능에 유익한 기작은 기술되지 않았다. Crichton 등[26]은 요구르트와 치즈를 포함하는 저지방 유제품을 일주일에 한 번 소비하는 사람들은 그렇지 않은 사람들보다 인지 기능이 높음을 보였다. 이전의 보고들은 저지방 유제품이 인지 저하 및 치매 위험[27–29]과 관련 있는 비만[30–32], 2형 당뇨[33,34], 그리고 심혈관 질환의 위험을 낮출 수 있다고 제안했다. 그들은 1,183명 참여자의 기존 자료를 분석하여 유제품 섭취와 자기 진단 인지 및 기억력, 자존감, 스트레스, 불안, 감정, 그리고 정신적 안녕과의 관계를 설명했다. 유제품 섭취는 정량화된 식품 빈도 질문서(quantified food frequency questionnaire, FFQ)와 우유, 치즈, 아이스크림, 크림, 요구르트, 그리고 디저트 유제품의 자세한 정보뿐만 아니라, FFQ로부터 분석된 각각의 지방함량으로 계산되었다. 그 결과, 유제품 섭취는 정식적 건강 척도와 유의적으로 관련이 있음을 보였다. 남성에서 높은 단백질 섭취는 낮은 스트레스 인지와 관련이 있었다. 개인 유제품 분석에서 저지방 요구르트의 섭취는 남성에서 기억능력과 양의 관계를 보였다. 여성에서 저지방 치즈의 섭취는 사회 기능과 양의 상관 스트레스 인지와 음의 상관을 보였다. 치즈의 섭취는 늦은 중년부터 노년에서 인지 손상 감소와 관련이 있었다[35]. Ozawa 등[36]은 지방에 사는 치매가 없는 60–79세 일본인 1,000명을 대상으로 식이와 치매 위험 사이의 가능한 관련을 설문조사하였다. 그들의 식이 형태는 70개 항목의 반 정량적 식이빈도 설문을 사용하여 조사하였고, 평균 일일 영양 섭취는 다양한 식품의 주당 빈도 및 1회 제공량으로부터 계산하였다. 건강상태는 신경정신과적 시험을 포함하여 여러가지 방법으로 측정하였다. 치매 위험과 관련한 식이 형태는 감소 순위 회귀분석으로 평가되었다[37]. 이 분석으로 원인 변수로 선정된 7가지 영양소 섭취에 있어 전체 변이의 87.1%를 설명하는 7가지 식이형태를 추출했다. 7가지 영양소는 포화지방산, 단일 불포화지방산, 다중 불포화지방산, 비타민C, 칼륨, 칼슘, 그리고 마그네슘이다. 7가지 식이 요인은 20% 이상 치매 위험을 예방하는 효과와 관련이 있다. 이들 보호 요인들은 대두 및 대두 제품, 녹색 야채, 다른 야채, 해조류, 그리고 우유 및 유제품이다. 반대로, 높은 쌀 섭취는 치매 위험 20% 이상 증가와 관련이 있다. 그러므로, 대두 및 대두 제품, 야채, 해조류, 그리고 우유 및 유제품을 많이 섭취하고, 쌀을 적게 섭취하는 것이 치매 위험 감소와 관련이 있다. 이러한 결과는 우유 및 유제품을 많이 섭취하는 것이 인지 저하예방을 돕는다는 주장을 지지한다. Ozawa 등의 이후 연구[38]는 우유 및 유제품 섭취가 일본 노년 인구에서 모든 원인의 치매 및 특수형 치매 발달에 미치는 효과에 집중하였다. 처음에 치매가 없는(N=1081) 60세 이상 노인을 17년 동안 조사하였는데, 303명에 치매가 발생했다. 나이 및 성별에 대해 보정한 모든 치매, 알츠하이머병, 혈관성 치매 발생 모두 우유 및 유제품 섭취와 유의적인 역의 상관을 보였다. 가능한 교란변수의 보정 후에는 우유 및 유제품 섭취와 알츠하이머 병 진행과 직선적 역의 상관이 유의적이었으나, 모든 치매와 혈관 치매와의 관계는 유의하지 않았다. 연구결과는 일본인에 있어 더 많은 우유 및 유제품 섭취가 치매, 특히 알츠하이머병 위험 감소와 관련이 있음을 보였다.

2. 유제품에 의한 인지 기능 발달에 대한 임상실험

임상실험에서 Ogata 등[39]은 유제품의 섭취가 더 나은 단기 기억과 관련이 있음을 발견했다. 쌍둥이 시료를 사용하여 유전적 및 가족 환경 요인에 대한 보정에 상관없이 유의하였다. 단기기억은 Wechsler 기억 척도를 개정한 일본판 LM-I 점수(logical memory I score)를 사용하여 평가하였다. 참여자들은 두 개의 짧은 이야기를 잘 듣고 세부사항을 즉시 기억하도록 요구되었다. 최종 분석은 남성 78명과 여성 278명의 자료를 분석하였다. 일반화된 평가식을 사용한 개인 수준 분석결과, 남성에서 유제품 섭취는 LM-I 점수와 유의적인 상관을 보였다. 게다가, 일란성 쌍둥이와 이란성 쌍둥이 차이 점수를 사용하여 쌍둥이내 분석결과, 남성에서 유제품 섭취와 LM-I 점수 간에 유의적인 상관을 보였다. 남성에서 가능한 공변량의 보정 후에도 높은 유제품 섭취가 더 나은 단기 기억과 유의적 관련이 있다. 저자들은 유제품 섭취가 남성에서 유전 및 가족 환경 요인과 상관없이 인지 저하를 예방한다고 결론지었다. Markus 등[40,41]은 알파락트알부민이 풍부한 유청단백질 섭취가 스트레스에 취약한 대상에서 인지능력을 개선했음을 보였다. 그들은 트립토판이 풍부한 유청단백질 섭취에 의한 높은 스트레스 취약 대상의 혈장 트립토판과 다른 다량 중성 아미노산의 합과의 비율(Trp-LNAA ratio)과 인지 능력에 미치는 효과를 평가하였다. 그들의 이중맹검, 위약 통제, 교차연구는 29명의 높은 스트레스 취약 대상과 29명의 낮은 스트레스 취약 대상을 포함하였다. 대조 식이보다 알파락트알부민이 풍부한 식이를 섭취한 후에 혈장 Trp-LNAA 비율이 유의적으로 더 많이 증가하였다. 인지능력 측정결과는 스트레스 취약 정도의 고저에 따라 평균 반응 시간에 유의한 차이를 보였다. 게다가, 높은 스트레스 취약 대상의 반응 시간은 알파락트알부민 식이 섭취후에 유의적으로 감소하였다. 혈장 Trp-LNAA 비율의 증가는 인지기능을 개선하는 뇌 세로토닌 기능 증가의 간접적 지표로 고려될 수 있다. 저자들은 알파락트알부민이 풍부한 식이 섭취가 뇌의 트립토판과 세로토닌 수준을 증가시켜 스트레스 취약 대상의 인지 기능을 개선한다고 제안하였다. 최근의 역학 및 임상 연구는 유제품을 많이 섭취하는 것이 인지 저하와 알츠하이머병에 예방효과가 있다고 제안하였다. 이러한 발견 후에 관련 물질 성분과 기작을 설명하는 것이 중요하다. 형질전환 모델 마우스를 이용하여 Ano 등[42]은 발효유제품인 까망베르 치즈 섭취가 알츠하이머병의 예방효과가 있음을 보였다. 

3. 발효유제품 분리 성분의 작용 기작

뇌에서 베타 아밀로이드(Aβ) 플라그와 신경원섬유매듭의 형성 후에 염증이 알츠하이머병의 진전과 밀접하게 관련되어 있다는 보고가 많이 있다[4, 8, 9]. 뇌에서 염증은 주로 사멸 세포와 Aβ같은 폐기물을 식세포작용을 통해 제거하고, 중추신경계에서 바이러스 감염에 대항하는 숙주 방어에 기여하는 소신경 교세포(microglia)에 의해 주로 조절된다[43,44]. 소신경 교세포는 알츠하이머병를 조절하는 Aβ 청소하는데 중요한 역할을 한다[45]. 최근의 연구에서 소신경 교세포가 뇌 환경과 인지 기능 유지에 중요한 역할을 한다는 것이 밝혀졌다. 그런데, 알츠하이머병 환자의 뇌조직에서는 소신경 교세포가 Aβ 플라그 주변으로 침투하고, 과도하게 활성화되어 TNF-α, macrophage inflammatory protein 1α, 활성 산소류, 그리고 nitric oxide 같은 염증 매개물질들은 뉴론에 독성이 있어 뉴론 세포 사멸로 인한 Aβ 침적을 유발한다[46]. 정상 신체 조건하에서 소신경 교세포는 뇌 환경 유지에 중요하다. 그런데, 병적 상태하에서는 소신경 교세포가 과도하게 활성화되어 뇌 환경에 부정적으로 작용한다. 많은 보고들이 소신경 교세포의 활성 조절이 급성 알츠하이머병과 인지 저하 예방 및 치료에 기여할 수 있다고 제안한다. 역학연구에서는 일반약품인 이부프로펜(ibuprofen)을 포함하는 비스테로이드성 항염증제의 사용이 알츠하이머병 발병 위험을 유의적으로 감소한다고 제안한다[47–50]. 이러한 결과와 일치하게, 장기간 이부프로펜 처리는 알츠하이머 질환 형질전환 마우스 모델에서 소신경 교세포 염증과 Aβ 플라그 발달을 유의적으로 억제되는 것이 발견되었다[51,52]. Ano 등[42]은 5xFAD 형질전환 알츠하이머 모델 마우스를 사용하여 다양한 발효유제품이 소신경 교세포에 미치는 효과를 평가하였다. 그들의 결과는 Penicillium candidum과 Penicillium roqueforti로 발효한 유제품이 일차 소신경 교세포의 염증 반응 억제를 보였다. 그들의 발견은 Penicillium 곰팡이 발효가 항염증 활성에 필수적임을 제안했다. 형질전환 마우스에서 까망베르 치즈 추출물의 섭취는 뇌 유래 및 소신경 교세포 유래의 향신경 물질의 생산을 증가시킨 반면, 해마에서 Aβ 생산과 염증반응을 감소시켰다. 다양한 지방산과 펩타이드가 페니실린 곰팡이에 의한 유제품 발효동안 생산되었다. Ano 등[42,53]은 소신경 교세포 염증을 억제하는 까망베르 치즈의 2가지 성분으로 oleamide와 dehydroergosterol을 동정하였다. Oleamide는 올레익산의 아마이드(amide) 형태로[54,55] 자연적으로 동물의 신체에 형성되며, 유제품의 Penicillium 곰팡이 발효중 합성된다[56]. 알츠하이머병 진행을 예방하는 까망베르 치즈 성분을 탐색하였다. 동물이 깨어있는 동안 뇌 척수액에 oleamide가 축적되어 수면을 유발한다. 그러므로, 수면 장애 치료에 응용될 수 있다[57,58]. Oleamide는 염증성 싸이토카인(cytokines)과 케모카인(chemokines)의 생산을 억제할 뿐만 아니라, 소신경 교세포의 Aβ 제거를 증가시킨다. 게다가, 소신경 교세포가 항염증성 M2 형태로 분화를 유발한다. 또한, Oleamide는 면역세포(monocytes, macrophages, 그리고 B 세포)의 표면에서 주로 발현되는 cannabinoid receptor 2(CB2)와 결합하는 내인성 물질로 알려졌다. 다수의 연구에서 CB2의 작용제(agonist)로써 oleamide는 소신경 교세포 염증을 억제하고, Aβ 제거를 증진하여 알츠하이머병 예방에 도움이 된다. CB2는 알츠하이머병의 치료 표적으로 주목받고 있다[59–61].Ano 등[42,53]은 oleamide의 유제품내 농도는 유제품 형태와 발효 공정에 따라 다른 것을 발견했다(Fig. 1). 그러므로, oleamide의 식이섭취는 특정 유제품을 소비하여 증진할 수 있다.

Fig. 1. Modulation of microglial activation by dairy products (Modified from Ano, 2018) [71].

Dehydroergosterol도 소신경 교세포 염증을 억제하는 까망베르의 성분으로 발견되었다. Dehydroergosterol은 에르고스테롤의 유사체로 곰팡이의 세포막에서 발견되는 스테롤이다[62,63]. Dehydroergosterol은 발효중 곰팡이에 의해 생성되며, 일차 소신경 교세포의 LPS-유발 염증 반응(TNF-α 생산을 포함하는)을 농도 의존성으로 억제하는 반면 에르고스테롤은 이러한 활성을 보이지 않았다. Dehydroergosterol로 처리한 소신경 교세포는 항염증 M2형으로 분화되었다. 소신경 교세포와 함께 배양했을 때 LPS 단독 처리보다 dehydroergosterol과 LPS를 함께 처리했을 때 사멸된 뉴론 세포가 감소하였다. 이러한 결과는 dehydroergosterol이 소신경 교세포의 염증반응을 억제하고, 시냅스 연장 및 뉴론 생존 증진을 통한 신경 보호 효과를 나타낸다[64]. 발효중 생산되는 dehydroergosterol의 양은 Pencillium 스트레인에 따라 달라서, 발효공정 최적화에 의해 유제품내 dehydroergosterol 양을 증가시킬 수 있다.

Oleamide와 dehydroergosterol이 뇌에서 염증을 조절하는 기작은 신경 염증이 치매뿐만 아니라, 우울[65], 불안장애[66], 그리고 만성 피로[67]와 같은 다른 신경 장애[68,69]와도 관련되어 있기 때문이다. 최근의 연구는 마우스에서 oleamide 섭취가 cannabinoid 리셉터의 활성화를 통해 항우울 효과를 보였다[70]. 소신경 교세포의 M1 염증전 형태와 M2 항염증 형태사이의 분화 균형이 중추신경계의 항상성 유지에 중요하다. Oleamide는 여러가지 뇌 장애 진행에 예방 효과를 보일 수 있다. 영양, 수면, 그리고 운동을 포함한 일상 습관은 소신경 교세포 균형 유지와 신경 장애 예방과 밀접하게 관련되어 있다.

결론

유제품 섭취에 의한 치매 및 인지 저하 예방 효과와 관련한 최근 연구를 소개하였다. 이들 문제와 관련한 보고들은 치매 예방을 위한 새로운 접근법 개발에 도움이 될 것이다. Oleamide와 dehydroergosterol이 유제품내 효과 물질로 논의되었다. 그런데, 발효중 생산되는 다양한 지방산과 펩타이드의 기능은 밝혀지지 않았다. 현재의 증거에 기초하여, 유제품의 규칙적인 섭취와 그 분자 물질 또는 미생물 성분이 치매와 인지 저하 예방에 기여할 것으로 보여진다. 까망베르치즈에서 동정된 oleamide와 dehydroergosterol은 소신경 교세포가 M2 항염증 형태로 분화되어 신경보호 작용을 일으킨다. 알츠하이머병에서 소신경 교세포의 활성화 및 염증 조절은 질병예방에 중요한 표적이다. 일상 습관을 통한 소신경 교세포의 조절에 대한 관심이 증가하고 있다. 식이로 oleamide와 dehydroergosterol을 포함하여 신경보호 및 항염증 물질의 섭취는 안전하고 간편하므로 영양적 접근이 신경퇴화 장애의 예방법으로 유망하다.

Conflict of Interest

The authors declare no potential conflict of interest.

감사의 글

본 연구는 농촌진흥청 연구사업(세부과제명: 항산화 유산균주 선발 및 유제품 적용 연구, PJ01480301)에 의해 이루어진 것임.