Analysis of experimental articles of Korean medicinal prescriptions on the diuretic effect

한방 처방에서 이뇨 효과에 대한 실험 논문 분석 및 고찰

Abstract

Objective : Diuretics are effective on the patients with hypertension and heart failure, as well as edema by regulating the function of kidney, which is key organ to maintain the balance of the different electrolytes in the body. The present review article is designed to review the diuretic effect of Korean medicinal prescription base on the experimental studies.Method : For this purpose, every article related to ‘diuresis’ and 'Korean medicinal prescription' were analysed from articles which published at domestic and international journals.Results : 1. Representative Korean medicine prescriptions showed diuretic effect along with electrolyte excretion were Oryeong-san, Paeryung-tang, Hwangryungbokryung-tang and Daeganghwal-tang. 2. Some Korean medicinal prescription including Oryeong-san, Jueryeong-tang, Sipcho-tang distribute diuresis through the inhibition of renin-angiotensin-system. 3. Oryeong-san, Bojungchiseup-tang had a diuretic effect on the down-regulation of aquaporin water channel in the renal collecting duct.Conclusion : Korean medicinal transcriptions have a diuretic effect through several types of mechanism such as along with electrolytes excretion, inhibition of renin-angiotensin system, and down-regulation of water channels.

I. 서론

이뇨의 의의는 여러 단백질 대사의 결과로 인한 질소 대사물과 노폐물을 배설하고 장기적인 혈압의 조절을 위해서이다. 그러나 더 중요한 이유는 체액의 양과 그 속에 함유된 전해질 구성성분을 항상 균형 있게 유지시키는 것이다1). 이뇨 과정은 네프론에서의 혈액 여과와 요세관에서의 재흡수·분비를 거친다. 토리, 토리주머니, 요세관으로 이루어지는 네프론을 기본 단위로 생성되는데 요세관에서 각 물질의 재흡수나 분비를 받아 소변이 형성된다.

이뇨제는 소변의 양을 증가시키는 작용뿐만 아니라, 소변 중의 용질과 수분의 배출을 말한다. 공통적으로 Na+의 배설을 증가시킨다2). 한의학에서는 이러한 이뇨효과를 보이는 한약을 利水滲濕藥이라고 하며, 水道를 通利시켜 水濕을 滲除시키는 주요 효능을 가지고 있어 소변이 통하고 소변이 증가하므로 利尿藥 除濕劑 라고도 부른다3).

利水滲濕藥은 水濕이 체내에 停畜 되어 일어난 水腫, 小便不利 및 濕邪로 인하여 된 질환 혹은 濕熱로 인한 諸症 즉 淋濁, 關節疼痛, 黃疸, 濕溫腹瀉, 痰飮, 瘡疹 등에 적용된다4). 이러한 약재들을 포함하는 대표 처방으로는 五苓散, 八正散, 柴苓湯, 猪苓湯, 導赤散 등이 있다5).

서양의학에서 이뇨제는 신장의 뇨세관에서 Na+의 흡수를 방해하여 소변을 통한 수분과 Na+ 배설을 촉진하는 약제이다. 이뇨제는 부종뿐만이 아니라 고혈압 치료, 신부전, 전해질 이상 등 다양한 질환에서 사용되고 있다.

체내 나트륨 균형에서 신장은 중요한 역할을 담당하고 있다. 신장에서의 나트륨이온 배설은 신경계 및 여러 호르몬에 의해 조절된다. 항이뇨 호르몬(ADH), 레닌, 안지오텐신, 알도스테론, 인슐린, β-adrenalic receptor 등은 나트륨의 재흡수를 촉진시키며, α-adrenalic receptor, 도파민, 프로스타글란딘 2, 심방성 나트륨 이뇨펩타이드(ANP) 등은 나트륨 배설을 촉진시킨다6).

이뇨제는 부종 조절을 위하여 가장 널리 사용되지만, 고혈압, 산염기 및 전해질 균형 이상 등 다른 질환에서도 흔히 사용된다. 그러나 고혈압, 울혈성 심부전에 사용되는 티아자이드 계열의 약물은 Na+/Cl-공동운반체의 작용을 억제하기 때문에 고칼슘혈증, 저칼륨혈증, 고지질혈증, 고요산혈증 등의 부작용이 나타나게 된다1). 또한 임상에서 현재 가장 많이 사용되고 있는 고리 이뇨제의 경우 저칼슘혈증, 대사알칼리증, 고요산혈증 등의 부작용을 가진다. 또한 이뇨제를 사용할 때 최고 용량으로 투여하여도 이뇨효과가 충분하지 않는 이뇨제 저항성이나 처음 이뇨제에 반응한 후에 점진적으로 이뇨효과가 감소하는 이뇨제 내성이라는 현상을 흔히 접하게 된다7). 따라서 이러한 부작용으로 인해 새로운 이뇨제에 대한 필요성이 대두되고 있는 실정이다.

현재까지 한의학 처방의 이뇨효과를 규명하기 위한 실험연구는 많이 이루어져 왔다. 그러나 한의학분야에서 생리학적인 이뇨기전에 따른 한의학 처방의 분류에 관한 연구는 이루어진 바가 없다. 해외에는 Wright8)의 연구와 같이 개별 본초에 대한 이뇨효과를 정리한 리뷰논문만이 있으며 한의학 처방에 대한 리뷰논문은 없다.

이에 저자는 이뇨효과가 입증된 처방은 어떠한 것이 있으며, 그 생리학적인 기전을 분류해 보았다. 이에 본 연구를 통해 한의학 처방의 이뇨 효과 및 기전의 객관적 근거제공을 통해 한의학 치료의 과학적 토대 마련 및 가치를 제고하고자 한다.

 

II. 연구대상 및 방법

1. 연구대상

국내 학위논문 및 국내외 학술지 논문을 대상으로 한방처방 중 이뇨효과를 나타낸 處方에 관한 논문 및 이뇨효과와 관련된 요인들을 변화시키는 처방에 관한 논문들로 정하였다. 논문 검색 기간은 검색엔진이 지원하는 개시일부터 2015년 9월 29일까지 검색된 논문으로 하였다. 논문의 선정 기준은 실험논문에서 尿量을 유효하게 증가시킨 실험논문을 대상으로 하였다. 처방이외의 치료가 병용된 경우, 본초 이외의 화학성분이 들어간 경우, 한방 처방이 아닌 개별 본초를 대상으로 한 실험논문는 제외하였다. 중복 검색된 논문 또한 제외하였다.

2. 연구방법

1) 국내 DB로는 학술연구정보서비스(http:// www.riss.kr), 국가과학기술정보센터(http:// www.ndsl.kr/), 한의학연구원 전통의학정보포털시스템(http://oasis.kiom.re.kr), 한국전통지식포탈(http://www.koreantk.com/)에서 검색하였다.

2) 국외 DB로는 MEDLINE (http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/), EMBASE (http://www.embase.com), sciencedirect(http://www.sciencedirect.com), cochran(http://www.cochran.org)에서 검색하였다.

3) 검색어로는 “diuretics, diuresis, urinary volume, urine, aquaporin” AND “TCM, TJ, KAMPO, Chiniese medicine, herbal medicine, tang, etc”을 사용하였고, 언어는 제한하지 않았다.

4) 검색 이후 제목과 초록을 검토하여 선정하였고, 논문의 전문을 검토하여 최종적으로 52개의 논문이 선정되었다. 뇨량의 증가를 나타낸 한방 처방중 In vivo, In vitro를 통하여 검증된 이뇨기전을 확인하였다. 이후 생리학적인 이뇨기전에 따라 한방처방을 분류하였다.

3. 결과

실험결과에 尿量의 증가가 나타난 처방들을 이뇨관련 Bio-marker로 분류하여 정리하였다. 尿量 증가를 나타낸 처방은 다음과 같다(Table 1).

Table 1※ - : 명확한 이뇨기전 확인되지 않음

尿量의 증가를 가져오는 처방 중 31개가 전해질 배출량의 변화를 보였다. 그 내용은 다음과 같다(Table 2).

Table 2.Korean medicinal prescription resulting in changes in electrolyte excretion

尿量에서 Na+을 증가를 보인 處方은 五苓散9)10)12)14)15), 加味五苓散12), 敗苓湯, 加味敗苓湯18), 木防己湯20), 淸腸湯, 加味淸腸湯21), 柴苓湯, 加味柴苓湯24), 八味丸25), 大羌活湯29), 芩柏樗皮丸31), 導赤降氣湯36), 黃連茯苓湯37), 五積散39), 澤瀉湯40), 補中益氣湯41), 控涎丹42), 防己茯苓湯44), 赤茯苓湯45), 八正散57), 五味白朮散, 澤蘭散50), 導赤散51), 六味地黃丸58)이었다.

尿量에서 K+의 증가를 보인 處方은 五苓散14)15), 加味五苓散12), 敗苓湯, 加味敗苓湯18), 大羌活湯29), 黃連茯苓湯30), 五積散39), 補中益氣湯41), 控涎丹42), 防己茯苓湯44), 赤茯苓湯45)이었다.

尿量에서 Cl-의 증가를 보인 處方은 五苓散12)14)15, 加味五苓散12), 敗苓湯, 加味敗苓湯18), 八味丸25), 大羌活湯29), 導赤降氣湯36), 黃連茯苓湯37), 五積散39), 澤瀉湯40), 補中益氣湯41), 防己茯苓湯44), 赤茯苓湯45), 瀉濕湯53)이었다.

그 외에 五苓散, 猪苓湯56)에서는 尿量에서 Mg2+의 증가를 보였다. 반면 六味地黃丸58)의 경우 K+배출량이 감소했다.

전해질 배설량의 증가만 언급된 처방으로는 苓桂朮甘湯43), 濟生腎氣丸52), 十棗湯55)이 있었다.

尿量 증가를 나타내는 處方 중 레닌-안지오텐신시스템(RAS)에 영향을 미치는 處方은 10개가 있었다. 尿量 변화가 실험결과에 언급되지 않았지만 RAS에 영향을 미치는 處方은 3개가 있었다. 그 내용은 다음과 같다(Table 3).

Table 3.Korean medicinal prescription resulting in changes in Renin-angiotensin system

五苓散11)13)은 RAS을 억제하였다. 黃連解毒湯63)은 RAS의 전환효소인 안지오텐신전환효소(ACE)의 활성도를 억제시키는 결과와 함께 알도스테론을 감소시키는 결과도 나타냈다. 猪苓湯46)은 알도스테론 수용체에 결합하여 알도스테론의 작용을 억제하였다. 八正散57)도 알도스테론의 농도를 감소시켰다. 十棗湯55)은 레닌 활성도, 알도스테론 농도를 감소시켰다. 六味地黃丸58)은 쥐 복용 실험에서 안지오텐신2의 감소시키는 결과를 나타냈다. 五苓散去猪苓59)은 소량 투여 시 알도스테론의 농도를 감소시켰다. 加味導赤散은 알도스테론을 감소62)시키는 결과를 나타냈다. 甘遂半夏湯60)은 레닌, 알도스테론의 감소시켰다. 十棗湯加附子61) 역시 레닌활성도와 알도스테론 농도를 감소시켰다.

尿量 증가를 나타내는 처방 중 수분통로(아쿠아포린 단백질)에 영향을 미치는 처방은 2개가 있었다. 그 내용은 다음과 같다(Table 4). 아쿠아포린은 세포막에서 물의 수동수송을 담당하는 단백질이다. 五苓散9)10)11)은 아쿠아포린2(AQP2) 단백질을 감소시킨다. 補中治濕湯64)은 아쿠아포린3(AQP3) 수분 채널의 발현을 억제한다.

Table 4.Korean medicinal prescription resulting in changes in Aquaporin Protein

尿量 증가를 나타내는 處方 중 그 외 다양한 기전을 나타낸 處方은 10개가 있었다. 그 내용은 다음과 같다(Table 5).

Table 5.Korean medicine prescription having various other mechanisms

五苓散11)은 사구체 여과율이 증가되고 소변삼투압을 감소시켰다. 五苓散14)15)은 뇨의 삼투질 농도를 감소시키며 ANP를 증가시킨다. 柴苓湯46)은 단백뇨와 복수가 감소하며 柴苓湯 내 구성물질인 saikosaponin H는 알도스테론을 방해한다. 濟生腎氣丸52)은 유리수분 배설량이 증가된다는 실험결과가 있었다. 瀉濕湯53)은 유리수분 배설량이 증가되며 사구체 여과율을 증가시켰다. 柴苓湯54))은 요소 배출량이 증가되며 Urinary levels에서 NO2, NO3-이 증가된다. 十棗湯55)은 유리수분 배설량을 증가시키며 ANP를 감소시키고 사구체 여과율을 증가시켰다. 十棗湯加附子60)는 혈장ANP농도를 증가시키나 五苓散去猪苓59)은 혈장ANP농도를 감소시킨다.

 

III. 고찰

[症因脈治] <小便不利論>에는 ‘소변이 통하지 않는 예는 하나가 아니다. 外感五運에는 運氣加臨이 있고 傷寒門에는 열이 방광에 맺힌 경우, 濕熱로 인해 누렇게 된 경우, 땀을 내거나 설사시켜 津을 잃는 경우가 있으며, 陰證에는 寒濕이 안에 맺힌 증상이 있고, 內傷門에는 肺熱, 心熱, 腎熱, 水液偏滲, 氣化不及, 眞陰不足 등의 여러 증상이 있다.’ 라고 하였다65). 한의학에서도 다양한 원인에 따라 소변이 나오지 않는 병을 진단, 분류 하였고 그에 따라 다양한 처방을 이용하여 병을 치료하였다

인체의 수액대사는 주로 肺, 脾, 腎과 三焦의 작용에 의한다. 체내에 들어 온 수분은 脾의 運輸作用과 肺의 宣發, 肅降作用에 의하여 전신으로 운송되어 각 조직을 滋潤한다. 대사 후의 수액은 膀胱으로 전수되어 腎과 三焦의 氣化작용을 통하여 땀이나 소변의 형태로 배설된다. 脾는 이 과정에서 수액의 運化에 관여하여 체내 수액대사의 평형을 유지시켜주며 水濕의 과다나 정체를 방지한다. 腎氣의 開闔作用은 방광으로 下注되는 요액을 주도하여 방광으로 하여금 요액을 저장하고 알맞은 떄에 일정량을 배설하게 한다66).

이러한 수액대사에 문제가 생겼을 때 浮腫, 小便不利 등 濕과 관련된 여러 증상들이 발생한다. 이때 水道를 通利시켜 水濕을 滲劑시키는 利水滲濕藥을 사용한다3).

현대 의약학의 이뇨제는 소변의 생성 또는 배설의 양을 증가시키는 작용을 갖는 약물로 주로 전신성 부종, 고혈압의 치료에 사용한다67).

이뇨량에 변화를 미치는 인자는 크게 생체 내 신장에 영향을 미치는 호르몬 혹은 이뇨제로 나눌 수 있다. 생체 내 신장에 영향을 미치는 호르몬으로는 안지오텐신Ⅱ, ANP, 부갑상선호르몬(PTH), 알도스테론, ADH가 있다68). 안지오텐신Ⅱ호르몬은 신장근위 세뇨관의 Na/H의 안지오텐신Ⅱ작용 중탄산재흡수에 결합하여 나트륨 재흡수를 촉진하여 이뇨효과를 초래한다69).

ANP는 세뇨관에서 물, 나트륨의 재흡수를 통해 이뇨작용을 한다. 알도스테론 호르몬은 나트륨이온의 재흡수를 증가시키고 오줌을 통한 칼슘이온의 배설을 증가시켜 수분 평형조절에 영향을 미친다. 항이뇨 호르몬은 신장의 집합관에서 물의 재흡수를 증가시켜 尿量을 감소시킨다70).

이뇨기전에 따른 이뇨제들은 세뇨관의 여러 해부학적 분절에 따라 보이는 물질의 수송기능을 그 작용기전의 근간으로 한다. 이와 같은 이뇨제의 종류로는 탄산무수화효소 억제제, 삼투압성 이뇨제, 티아자이드계 이뇨제, 칼륨보존성 이뇨제, 알도스테론길항제 등이 있다. 탄산 무수화효소 억제제는 탄산탈수효소의 활성을 억제, 나트륨의 재흡수를 감소하여 이뇨효과를 나타낸다71). 대표적인 탄산무수화효소 억제로는 아세타졸라마이드가 있다. 삼투압성 이뇨제는 물 투과성이 자유로운 네프론 즉, 근위세뇨관과 헨레고리 하행각에서 물 재흡수를 제한하여 요량을 증가시킨다72). 티아자이드계 이뇨제는 신장의 원위세뇨관에서 나트륨의 재흡수나 염소 이온억제를 통해 이뇨효과를 나타낸다. 칼륨보존성 이뇨제는 소변에 칼륨의 분비를 촉진하지 않는 이뇨약물로 크게 알도스테론 길항제와 상피 나트륨 채널(ENaC) 차단제가 있다. 알도스테론 길항제는 알도스테론의 작용을 억제, 나트륨 이온의 재흡수를 감소시켜 이뇨량을 증가시킨다. 상피 나트륨 채널(ENaC) 차단제는 나트륨 이온의 재흡수와 칼륨이온의 배출을 감소시켜 이뇨작용을 촉진한다73).

이러한 현대 생리학적인 이뇨기전에 각각 작용하는 이뇨제가 개발되어 고혈압, 부종, 심부전, 간 복수, 신증, 요붕증, 고칼슘혈증 등의 질병에 다양하게 사용되고 있다. 그러나 현재 시판 중인 이뇨제는 고혈당증, 고요산혈증, 전해질 불균형, 두통, 현기증, 오심, 구토, 알레르기 반응, 어지러움증, 발기부전등의 부작용이 있어 시판되고 있는 이뇨제를 보완할 수 있는 새로운 제재가 필요한 실정이다.

이러한 이유로 현대 한의약 제제들이 이뇨효과를 가지고 있으며 이 이뇨효과가 어떠한 기전을 통해 이루어지는지는 상당수 실험 논문을 통해 입증되었다. 그러나 이러한 실험논문을 현대양방생리의학의 이뇨기전으로 분류, 정리한 논문은 없었다.

이에 저자는 국내 및 국외의 전자데이터베이스를 검색하여 한방제제들 중 실험논문에서 이뇨효과를 나타낸 처방들을 모았고 그 처방들이 어떻게 이뇨효과를 나타내는지 정리하였다. 이를 통하여 한방제제들이 이뇨제로서 어떻게 쓰일 수 있는지 그 근거를 찾고자 하였다.

이뇨효과를 나타내는 한방처방 중 46개는 이온배설량의 증가를 나타내었다. 이중 26개의 처방은 Na+의 배출을 증가시켰으며 11개의 처방은 K+의 배출량을 증가시켰다. 14개의 처방의 Cl-의 배출량을 증가시켰다.

또한 이뇨효과를 나타내는 한방처방중 11개는 레닌-안지오텐신 시스템에 영향을 미쳐 이뇨효과를 유도하였다. 그 외 2개의 처방이 아쿠아포린2, 아쿠아포린3에 영향을 미쳐 尿量의 배출을 증가시켰다. 그 외 사구체여과율의 증가, 혈장 ANP의 감소를 통해 이뇨효과를 나타내는 한방처방이 있었다.

또한 62개의 한방처방 중 상당수가 방제학에서 利水滲濕藥으로 분류되었다. 따라서 利水滲濕藥이 실제 이뇨효과가 있음을 확인하였으며 또한 이뇨관련 바이오마커들에 작용하는 것을 확인 할 수 있었다.

현재 사용되는 현대 약학의 이뇨제들은 단일 이뇨 기전을 대상으로 하고 있다. 그러나 본 연구를 통하여 이뇨 효과를 가진 한방 처방들 중 2개 이상의 이뇨 기전에 작용하는 경우가 있다는 것을 확인할 수 있었다. 五苓散이 그 대표적인 예로 전해질의 배설량 증가, 레닌-안지오텐신 시스템의 억제, 아쿠아포린2 단백질 억제, 사구체 여과율의 증가 등을 통한 이뇨기전을 나타내었다. 또한 柴苓湯은 알도스테론의 작용을 억제하며 또한 소변에서 NO2-, NO3-을 증가시켰다. 六味地黃丸은 안지오텐신2를 감소, 전해질 배설량 증가를 통해 각기 다른 기전으로 이뇨효과를 나타내었다.

일부 처방은 양방 생리학적 관점으로는 함께 분류되지만 한의학적 관점으로는 다른 기전으로 분류할 수 있었다. 대표적인 補益劑인 補中益氣湯과 祛濕劑인 五苓散은 한의학적 관점으로는 다르게 분류되지만 현대 생리학적인 관점으로는 전해질배출량 증가라는 동일한 효과를 나타내었다. 따라서 양방생리학적 기전과 한의학적 기전을 함께 고려한다면 이 처방들은 각각 다른 병증에 대한 효과를 설명할 수 있었다.

이 논문의 한계 또한 분명하다. 양방생리학적인 기전으로 분류된 한방처방들은 대부분 쥐를 대상으로 한 실험을 통해 얻어진 실험결과 값 이였다. 때문에 실제 임상에서 이뇨제로 사용하기 위해서는 사람을 대상으로 한 많은 이뇨효과를 지닌 한방처방에 대한 임상실험이 선행되어야 한다. 또한 이 논문에서는 특정 양방기전에서 가장 좋은 이뇨효과를 가지는 처방이 무엇인지에 대해서는 조사할 수 없었다. 또한 이뇨효과를 지닌 경혈과 이뇨효과를 지닌 한방제제의 성분에 대해 고찰하지 못했다. 따라서 이에 대한 후속 연구가 진행된다면 한방 이뇨제에 대한 근거성립에 중요한 영향을 미칠 것으로 사료된다.

 

IV. 결론

본 연구는 실험적으로 이뇨효과가 규명된 한방 처방들을 현대생리학적 이뇨기전으로 재정리하여 한방제제들이 이뇨제로서 쓰이기 위한 기초적인 자료를 만들고자 하였다.

1. 이뇨효과가 규명된 한방처방 62개를 찾아 전해질 배설량 변화, 레닌-안지오텐신 시스템, 아쿠아포린, 그 외 기타 양방 생리 이뇨 기전으로 분류, 재정리하였다. 전해질 배설량 변화를 통해 이뇨효과를 보인 처방이 31개, 레닌-안지오텐신 시스템을 통해 이뇨효과를 보인 처방이 10개, 아쿠아포린 단백질의 변화를 통해 이뇨효과를 보인 처방이 2개, 그 외 생리기전으로 이뇨효과를 보인 처방이 10개 있었다.

2. 이뇨효과가 규명된 한방처방중 31개가 전해질 배설량 변화를 통해 이뇨효과를 나타내었다. 이중 26개의 처방이 Na+이온 배설증가를 통한 이뇨효과를 나타내었다. 주요 처방으로는 五苓散, 敗苓湯, 淸腸湯, 柴苓湯 등이 있었다.

3. 이뇨효과가 규명된 한방처방중 10개가 레닌-안지오텐신 시스템의 변화를 통해 이뇨효과를 나타내었다. 주요 처방으로는 五苓散, 柴苓湯, 八正散, 六味地黃湯등이 있었다.

4. 이뇨효과가 규명된 한방처방중 五苓散, 補中治濕湯은 아쿠아포린 단백질을 통한 이뇨효과를 나타내었다.

5. 그 외 이뇨효과가 규명된 한방처방 중 五苓散, 十棗湯은 사구체 여과율 증가, 濟生腎氣丸, 瀉濕湯은 유리수분 배설량 증가를 통한 이뇨효과를 나타내었다.

따라서 이와 같이 양방생리학적 이뇨기전과 한방생리학적인 이뇨기전을 동시에 고려한다면 더욱 많은 의료적 대안을 제시할 수 있을 것이라 사료된다.