The Journal of Korean Medicine Ophthalmology and Otolaryngology and Dermatology (한방안이비인후피부과학회지)

The Society of Korean Medicine Ophthalmology, Otolaryngology & Dermatology (대한한방안이비인후피부과학회)
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Comparison between domestic and foreign Clinical guidelines and previous researches on Korean medicine for psoriasis to develop the clinical trial guideline of psoriasis using Korean medicine

건선 한약제제 임상시험 가이드라인 개발을 위한 관련 국내외 가이드라인과 기존 건선치료 한약제제 연구와의 비교

  • Kang, Se Hyun (Department of Ophthalmology, Otolaryngology and Dermatology of Korean Medicine, College of Korean Medicine, Kyung Hee University) ;
  • Moon, Young-Kyun (Department of Ophthalmology, Otolaryngology and Dermatology of Korean Medicine, College of Korean Medicine, Kyung Hee University) ;
  • Jeong, Woo-Yeol (Department of Ophthalmology, Otolaryngology and Dermatology of Korean Medicine, College of Korean Medicine, Kyung Hee University) ;
  • Nam, Hae-Jung (Department of Ophthalmology, Otolaryngology and Dermatology of Korean Medicine, College of Korean Medicine, Kyung Hee University) ;
  • Kim, Yoon-Bum (Department of Ophthalmology, Otolaryngology and Dermatology of Korean Medicine, College of Korean Medicine, Kyung Hee University) ;
  • Lee, Jun-Hee (Department of Sasang Constitutional Medicine, College of Korean Medicine, Kyung Hee University) ;
  • Kim, Kyuseok (Department of Ophthalmology, Otolaryngology and Dermatology of Korean Medicine, College of Korean Medicine, Kyung Hee University)
  • 강세현 (경희대학교 한의과대학 안이비인후피부과) ;
  • 문영균 (경희대학교 한의과대학 안이비인후피부과) ;
  • 정우열 (경희대학교 한의과대학 안이비인후피부과) ;
  • 남혜정 (경희대학교 한의과대학 안이비인후피부과) ;
  • 김윤범 (경희대학교 한의과대학 안이비인후피부과) ;
  • 이준희 (경희대학교 한의과대학 사상체질과) ;
  • 김규석 (경희대학교 한의과대학 안이비인후피부과)
  • Received : 2016.04.04
  • Accepted : 2016.04.25
  • Published : 2016.05.25
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Abstract

Objectives : The objective of this study is to develop the strategies of the psoriasis clinical trials guideline on Korean medicine by comparison between Clinical guidelines and domestic and foreign clinical trials papers of psoriasis on Korean medicine. Methods : This study is based on analysis of papers on Clinical trials guidelines, Clinical practice guideline and clinical trials about Korean medicine. The papers were searched from Pubmed, Medline, Oasis(Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System), Korean Traditional Knowledge Portal and Google portal database. Results : A total 8 Clinical practice guidelines and 2 Clinical trials guidelines were found. Moreover, there were 15 foreign papers about clinical trials and 29 internal articles about case studies. They suggested the diagnostic strategy, classification, effective outcome measure, severity measure, precaution of combination therapy, precaution and treatment period of clinical trials, safety evaluation, patterns of Korean Medicine, clinical specific features on psoriasis.Conclusions : The criteria of every item to provide the clinical trials guideline using Korean medicine on psoriasis were developed by apply the results. If we accumulate the more clinical articles on Korean medicine, it will be great help to develop the reliable standard of that guideline.

Keywords

Ⅰ. Introduction

건선은 은백색의 비늘로 둘러싸인 홍반구진과 판이 특징으로 하는 면역학적 다유전자성 만성질환이다. 일종의 유전적, 전신적, 염증성, 만성 질환으로 환경적인 요인에 영향을 받을 수 있는 질환을 말한다. 이 질환은 비늘로 덮인 듯 하며 구진, 홍반 종종 소양감이 같이 나타나는 판을 특징적으로 보인다1).

건선은 전 세계 인구의 대략 2% 정도가 호소하는 피부과 질환으로 국민건강보험공단에서 발표한 건강보험 진료비 지급자료를 분석해보면 건선 진료에 지출된 건강보험 진료비도 2009년 279억 9천여 만원에서 2014년 425억 만원으로, 건선의 건강보험 진료 인원은 2009년 155,995명에서 2014년 164,372명으로 상당한 증가추세를 보이고 있다2).

증가추세를 보이는 건선에 현재 사용 빈도가 높은 치료제로는 국소치료제, 전신치료제, 광선치료, 생물학적 제제가 있으나 대한건선협회는 환자들을 대상으로 한 설문조사를 통해 전체 환자의 67%가 현재의 치료가 불만족스럽다고 응답한 반면 만족스럽다는 응답은 8%뿐이었다고 발표한 바 있다. 이들 중 58%가 불만족의 이유로 효과부족을 23%가 비용 문제를 들었다.

앞으로 건선 치료제의 효과를 높이고 비용을 낮추기 위한 여러 연구가 이루어질 것이라고 예상 되지만 현재 한국의 건선 관련 한약 제제 임상 연구는 많이 부족한 것이 현실이다. 한국의 건선 관련 RCT 연구는 없는 실정이며 건선 관련 임상 증례 연구는 29개 정도이지만 아직 그 근거 수준이 미약한 것이 현실이다.

앞으로 건선에 효과 있는 한약제제를 알리고 이를 시장화하기 위해서 한약제제의 임상시험은 절실히 필요하다. 건선에 관련된 한약제제의 임상 연구를 진행하고자 하나 임상 시험 가이드라인조차 존재하지 않는 것이 현실이며 이에 따라 임상시험가이드라인의 개발의 중요성이 매우 강조되고 있다. 따라서 기존에 개발되어 있는 국외 건선 임상시험가이드라인 및 건선 임상진료지침과 국내외 한약제제 관련 임상연구, 증례 연구 및 전문가의 자문 결과를 건선 한약제제 임상시험 가이드라인 개발이라는 주제 하에서 고찰하고자 한다.

 

Ⅱ. Methods

1. 국내외 건선 임상시험가이드라인 및 임상진료 지침 조사방법

국내외 건선과 관련된 임상시험가이드라인 및 임상진료지침의 각 항목 분석을 위하여 임상가이드라인을 검색 및 분류하였다. 구체적인 방법으로 Google portal에서 ‘Psoriasis Guideline', 'Psoriasis trial guideline' 'Psoriasis investigation guideline'이라는 검색식을 이용하였다.

2. 국외 건선 대상 한약제제 관련 임상연구 및 국내 증례 연구 조사방법

국내외에서 건선을 대상으로 한약제제 관련 임상연구를 진행한 논문과 증례 연구를 고찰하였다. 국외 논문 검색은 pubmed와 medline에서 시행하였으며 실험논문, 한약제제 대상이 아닌 것은 제외하였다. pubmed 검색식은 다음과 같다.

((("clinical trial"[Publication Type]) AND "english"[Language]) AND psoriasis[Title/Abstract] AND ("complementary medicine" OR "herb" OR "herbs" OR "herbal" OR "botanical" OR "traditional chinese medicine" OR "TCM" OR "Korean medicine" OR "kampo medicine" OR "complementary alternative medicine" OR "CAM" OR "herbal medicine"[Title/Abstract])

건선 대상 한약제제 관련 국내 논문 검색은 오아시스와 한국전통지식포털을 이용하였다. 한국전통지식포탈에서는 ‘건선 임상’, ‘건선 치험’, ‘건선 치료’이라는 검색어를 이용하였으며 오아시스에서는 ‘건선’이라는 검색어를 이용하였다.

3. 주제 선정 방법

1차로 본 연구진이 국외 임상 진료 가이드라인을 선행 조사한 내용을 바탕으로 수차례 회의를 거쳤으며 이를 통해 건선 임상시험 가이드라인 개발을 위해 반드시 필요한 총 10가지의 주제를 선정하였다. 주제는 진단 기준, 건선 분류, 유효성 평가 변수, 중등도 평가 기준, 탐색적 임상시험에서 고려해야 할 사항, 확증적 임상시험 시 적절한 치료 기간, 안전성 평가 항목, 한의학적 유형(변증) 분류, 건선 질환 특이적 고려사항이 포함된다.

 

Ⅲ. Results

1. 국내외 건선 임상시험가이드라인, 임상진료지침 및 국외 건선 대상 한약제제 관련 임상연구, 국내 증례 연구 검색 결과

국내에서는 건선 임상 시험가이드라인 및 임상진료지침이 없는 상태로 본 연구에서는 총 8개의 국외 건선 임상진료가이드라인과 2개의 국외 건선 임상시험가이드라인을 확인할 수 있었다. 이 논문에 사용된 건선 임상진료지침으로는 Guidelines of care for the management of psoriasis and psoriatic arthritis(American academy of dermatology;USA), European S3-Guidelines on the systemic treatment of psoriasis vulgaris(European academy of dermatology and venereology;Europe), Assessment and management of psoriasis (National Clinical Guideline Centre;UK), Psoriasis: assessment and management(National Institute for Health and Care Excellence;UK), S3-Guidelines on the treatment of psoriasis vulgaris(English version). Update.(German Society of Dermatology;Germany), Management of psoriasis vulgaris(Dermatological Society of Malaysia;Malaysia), Diagnosis and management of psoriasis and psoriatic arthritis in adults(Scottish Intercollegiate Guidelines Network;Scotland), Canadian guidelines for the management of plaque psoriasis(Canadian Dermatology Association;Canada)가 있었다. 이 논문에 사용된 건선 임상시험가이드라인으로는 Guideline on clinical Investigation of medicinal products indicated for the treatment of psoriasis(European Medicines Agency;Europe), 中药新药治疗白疕的临床硏究指导原则(中国医药科技出版社)이 있었다.

국외 건선 대상 한약제제 관련 임상 연구 조사 결과 pubmed에서는 총 20개가 검색되었고 제외조건에 부합하는 5개를 제외하여 총 15가지를 찾을 수 있었다. medline에도 pubmed에서 검색한 검색식을 풀어 하나씩 검색해 보았으나 선정기준에 부합하는 논문은 없었다. 합하여 총 15가지의 국외 임상연구 논문을 대상으로 연구하였다.

국내 건선 증례 연구를 조사한 결과 국내 한국전통지식포탈에서는 각각 13건, 14건, 33건이 검색되었고 겹치는 것과 문헌고찰논문, 실험논문, 임상연구 리뷰 논문을 제외하여 총 18개를 찾을 수 있었다. 오아시스 포탈에서는 총 21개를 찾을 수 있었으며 같은 방식을 이용하고 앞서 찾은 논문을 제외하여 총 11개를 추가할 수 있었다. 합하여 총 29개의 증례보고 논문을 대상으로 연구를 진행하였다.

2. 주요 주제 분석에 사용된 약어 목록(Table 1)

Table 1.List of Abbreviations

3. 주요 주제 분석 결과(Table 2)

Table 2.* Safety evaluation was categorized into four stages. Grade1: There were no side effects. Grade2: Relatively safe. Although there were mild side effects, the clinical trial persisted without any special measures. Grade3: Although there were moderate side effects, the clinical trial was continued after proper measures. Grade4: The clinical trial was stopped because of severe side effects.

1) 진단 기준

총 3개의 가이드라인과 2개의 국외 논문에서 제시되었다. EADV, Germany, Scottish 임상 진료 지침에서 제시된 바에 따르면 진단은 오로지 병변의 전형적인 형태, 임상적 표현형을 통해 진단한다. 주요 발생하는 위치(두피, 체간, 엉덩이, 사지, 신전부) 및 조갑성 건선 유무, 주요 형태(밝은 붉은 색 판위에 은백색 인설이 덮고 있는 형태)가 주 진단 기준이다. Auspitz’s sign이 유용한 진단법이다. 감별해야 할 질병으로는 습진, 백선, 편평태선, 전신성 홍반성 루푸스가 있다. 종종 화폐상 습진, 백선, 피부 낭창과 건선의 구분이 어려운 경우들이 있다. 물방울형 건선은 장미색 비강진과 닮아 있다. 드문 경우로 균상식육종(mycosis funcoides)가 배제될 필요가 있다. 만약 피부의 변화가 피부가 접히는 부위가 나타난다면 간찰진과 칸디다증을 고려해보아야 한다47-49).

Zhou Ning 등9)이 제시한 바에 따르면 피부병변에서 주로 붉은 염증성 구진과 반점구진 또는 다양한 크기의 판이 여러 층의 은백색 인설로 덮여 있고 인설을 떨구면 반짝이는 막이 덮인 층이 있는 특징이 있다. 막 안쪽으로 점상 출혈이 나타난다(Auspitz sign). 전신의 다양한 부분에서 나타나며 머리와 조갑에 영향을 줄 수 있다. 피부 병변부위에는 소양감이 다양한 수준으로 동반될 수 있으며 이 질환은 만성적이고 잘 재발하는 특징이 있다. Yin-Ku Lin 등15)이 제시한 바에 따르면 심상성 판상 건선은 대칭적이고 BSA 5-20%정도가 대부분이며 직경이 3-10cm에 이른다고 하였다.

2) 건선의 분류(Table 3)

Table 3.Classification of Psoriasis

건선의 분류는 공통적으로 판상형, 역형 또는 스침부형 홍색피부형, 고름물집형, 물방울형, 건선성 조갑이영양증 또는 지속성선단피부염, 수장족화고름 물집형, 지루성 건선, 건선성 관절염 및 기타로 나눌 수 있다.

캐나다 분류의 기타 표시는 우선 캐나다는 크게 판성 건성과 비판성건성으로 구분하고 판성 건성의 아형으로 스침부 건선, 조갑 건선, 두피 건선, 손바닥 건선(비농성), 지루성건선을 두었고 비판성 건선으로 물방울 건선, 고름물집건선, 홍색피부건선을 설정하였다52).

중국 임상시험지침의 경우 건선의 분류를 병정의 양상에 따라 진행기(병정이 급하고 새로 구진, 발진이 많이 올라오는 상태. Koebner 현상 동반), 정지기(병정이 안정이 되며 점차적으로 발전되는 양상이 정지. 염증이 감소하고 새로운 피부 구진이 나타나지 않는 시기), 회복기(피부손상 및 변화가 약해지고 염증이 기본적으로 소실. 피부 및 안색이 점차적으로 담담해지고 인설이 분명하게 감소. 담갈색의 색소침착반 또는 담백색 색소탈색반)로 구분하였다53).

3) 유효성 평가 변수(Table 4)

Table 4.Effective Outcome Measures on Psoriasis

4) 중등도 평가 기준(Table 5)

Table 5.Severity Measurements of Psoriasis

5) 양약 병용 시 주의점

건선 관련 한약제제와 양약을 병용해서 사용한 예시는 임상 가이드라인 및 국내외 임상연구 논문에 나오지 않았다. 국내 증례연구 논문에는 병용 사용한 예시들이 보이나 주의점에 관하여 논하지는 않았다. 특히 건선 관련 한약제제 사용과 문제가 되는 양약은 전신적으로 작용되는 약이다. 비록 병용요법을 사용했을 시 발생할 수 있는 문제점에 관해서는 확인할 수 없지만 적어도 전신적 양약 사용시 발생할 수 있는 부작용을 통하여 양약과 병용 사용 시 발생할 수 있는 문제를 미연에 어느 정도 방지할 수 있으리라 생각한다. Methotrexate의 경우 가독성, 빈혈, 백혈구, 적혈구, 혈소판 감소, 오심, 구토, 탈모, 콩팥과 폐기능 장애 등 부작용이 있으므로 주의해야 하며 Ciclosporin의 경우 신독성, 고혈압 등을 주의해야 하며 레티노이드제제 병용 투여 시 간, 신장질환, 고지혈증, 심한 음주자 등은 금기사항에 속하니 유의해야 할 필요가 있다. TNF-알파 억제제 병용 투여시 결핵 감염 유무, 악성 림프종, 루프스 모양증후군, b형 간염바이러스 검사 등이 필요하다47).

6) 탐색적 임상시험에서 고려해야 할 사항

임상진료가이드라인 및 국내외 임상연구, 증례연구에는 탐색적 임상시험에 관하여 언급된 내용이 없었다. 다만, 건선 EMEA 임상시험진료가이드라인 및 생약한약제제 임상시험과 관련되어 있는 보고서를 바탕으로 탐색적 임상시험에서 고려해야 할 사항에 대해 언급하면 다음과 같다. 건선의 한약제제 치료효과 평가를 위한 연구는 다른 피부 질환에 사용되는 의약품에서 다뤄지는 것과 근본적으로 다르지 않다. 임상시험 참여 이전에 국소 외용제나 경구용 제제, 광선치료, 생물학적 제제를 사용하고 있었던 경우 그 이전 단계의 연체효과가 다음 단계의 시험에 영향을 미치는 것을 없애기 위해 치료를 중단하고 적절한 휴약기(wash-out period) 및 안정기(run-in period)를 가져야 한다57). 동 기간은 약물의 반감기를 고려할 때, 통상 2-4주 정도로 설정할 수 있다. 중증의 건선환자의 경우 양약의 지속적 투여가 필요한 경우가 있으며 무작위 배정 이전에 건선 피부 상태가 안정한지 평가하기 위해 일정기간 안정기(run-in period)가 필요할 수 있다54).

임상 전의 연구자료에 근거하여 우선 시작용량과 최대용량을 설계한다. 그 범위 내에서 증가비례에 다라 여러 개의 용량을 미리 설계한다. 주의할 점은 (1) 용량은 증가방식을 사용하며, 대소조제량의 분조시험을 동시에 진행하는 것은 비교적 큰 용량의 약물의 안전성을 확보할 수 없어서 적합하지 않다. (2) 모든 피험자는 오직 한 가지 용량만 사용해야 한다57). 다만, 생약(한약)제제의 임상시험에서는 임상약리시험(제1상) 및 치료적 탐색 임상시험(제 2상)을 통한 적정용량 설정을 위한 약동학-약력학의 평가가 어려운 부분이 존재하여 임상시험용 의약품의 적정용량을 설정하는 것이 어렵다. 그래서 11종 기성 한약서에 의한 경험적 용량 혹은 기존 허가의약품의 경우 허가용량을 적정용량으로 사용할 수 있다. 하지만, 이 용량이 임상시험에서 유효성을 가지는 용량인지 분명히 할 수 없기 때문에 예비시험으로 안전성, 적정용량 확인을 위한 추가적인 탐색적 임상시험을 시행할 수 있다58).

7) 확증적 임상시험시 적절한 치료 기간 (Table 6)

Table 6.Recommendation of Treatment Period

8) 안전성 평가항목

유럽 임상시험 가이드라인에서 제시하는 바에 따르면 건선 환자는 일반적으로 피부암의 발생위험이 높으므로 암성 유발 부작용의 위험이 있는지 체크해야 하며 약물 약독성의 가능성 평가해야 한다. 또한 새로운 전신치료제가 면역 결핍을 유도하지 않은지 체크해야 하며 대표적인 예시로 항체 검사가 있다54). 생약 한약제제 임상시험의 일반적 고려사항에서 제시된 안전성 평가 내용도 이와 유사하다. 이상반응 및 안전성 평가 인터뷰 수행, 신체검사, 임상실험실검사, 생체증후검사, 심전도 검사, 내약성 스케일 등을 통해 얻은 자료를 WHO-ART에 의해 분류하고 분석하는 것을 권장한다. 확인된 부작용은 치료 기간, 용량 또는 혈중농도, 회복 시간, 연령 및 관계된 다른 것들과 관련해서 관찰한다58). 중국 임상시험 가이드라인에서는 (1) 일반적인 항목 검사(2) 혈액검사, 요검사, 대변 검사를 실시 (3) 심전도 검사, 간기능검사 및 신장기능 검사 (4) 부작용이 발생하는지 체크해야 한다. 또한 부작용의 임상적 표현, 검사지표, 그 정도 및 부작용을 없애는 방법 등을 기술과 같은 4가지의 항목을 제시하였다53).

9) 한의학적 유형(변증) 분류(Table 7)

Table 7.The Pattern of Korean Medicine on Psoriasis

10) 한약제제 임상시험 시 일반적 고려 사항 외 건선 질환 특이적으로 고려해야 할 점

건선의 특징 중 하나는 조그마한 영역에 발병하였더라도 환자의 QOL에 크고 직접적인 영향을 준다는 점이다. 예를 들면 손발바닥에 건선이 발생할 경우 체간에 발병했을 때 보다 더 큰 영향을 줄 수 있다. 이러한 환자들의 경우 전신적인 치료가 요구된다51). 건선의 발병 위치가 환자의 치료 평가에 있어서 큰 기준점이 될 수 있다. 또한 건선의 경우 같이 동반되는 동반질환이 상당히 많은데 큰 범주로 설명하면 자가면역질환, 심혈관계질환, 대사성 질환, 림프종, melanoma, 피부암, 우울증/자살 및 기타 정신적 장애, 흡연, 음주, 비만을 들 수 있다. 대부분의 건선 치료의 double-blind, placebo-controlled 임상시험은 만성적이고 완고한 심상성 건선 환자를 대상으로 하며 제외기준에 위의 동반질환 환자를 배제할 필요가 있다1).

 

Ⅳ. Discussion

건선의 진단 기준은 대체적으로 여러 Guideline과 국외 논문에서 일치되는 견해를 보였다. 건선은 전형적인 형태, 위치를 통해 진단하며 Auspitz’s sign가 진단 기준에 포함되어야 한다. 또한 전문가의 의견에 따라 Koebner 현상과 특정계절 생성 여부도 포함될 필요가 있다. 감별해야 할 질환으로는 화폐상습진, 백선, 피부 낭창, 균상식육종, 습진, 백선, 편평태선, 전신성홍반성루푸스 등이 포함되어야 한다47,49). 건선의 분류는 여러 임상진료지침에서 공통적으로 언급되는 주제이다. 판상형, 고름물집형, 물방울형, 홍색피부형 등은 어느정도 공통된 의견이 있지만, 역형 또는 스침부형, 건선성 조갑이영양증 또는 지속성선단피부염, 수장족화고름물집형, 지루성 건선 등의 경우에는 약간의 이견이 관찰된다. 역형과 스침부형 건선의 경우 그 정의와 의미가 많이 유사한 측면이 있는데, 실제로 EADV47), 독일 가이드라인48)에서는 2가지로 분류해서 제시해놓았으나, NCGC 가이드라인의 경우 역형 또는 스침부형 건선으로 합쳐서 제시해놓았다50). 역형은 심상성과 대비되는 개념으로 제시되었고, 스침부 건선은 그 위치를 중심으로 제시된 개념이지만 주름부위, 접히는 부위에 잘 나타난다는 의미의 유사성이 커 NCGC 가이드라인의 분류를 따르는 것이 옳다고 생각한다. 건선성 조갑이영양증 또는 지속성선단피부염의 경우 지속성선단피부염은 고름물집 건선이 조갑부위에 발생하는 개념48)으로 정의의 내연이 좁은 반면에, 건선성 조갑이영양증은 Nail disease라는 명명이 있을 정도로 고름물집 건선 및 심상성 건선을 포괄하는 종합적인 건선이 조갑병변 주위에 있음을 의미한다1). 이를 고려하였을 때, AAD의 분류를 따라 Nail disease로 이 개념을 분류하는 데 조금 더 옳으리라 사료된다. 수장족화 고름물집형은 고름물집건선이 손발바닥에만 발생한 경우로 고름물집건선에 포함되는 좁은 개념1)이고, 지루성 건선은 지루성 피부염과 모양 및 분포가 유사한 특징을 지닌 심상성 건선에 속한다52). 이 2가지 개념은 각각의 상위 개념에 포함시켜 이해하는 것이 바람직할 것으로 사료된다. 캐나다의 판성건선 및 비판성건선 분류의 경우52) 판을 이루는지 판이 아닌지 구분하는 것과 관련된 판단이 모호한 측면이 있어서 보다 더 세밀하게 나눈 여타 가이드라인의 분류를 따르는 것이 옳다고 사료된다. 다만, 중국임상시험가이드라인53)에서 제시된 병정 진행에 따른 분류는 한약제제 건선 임상 시험시 같이 사용할 경우 건선의 한의학적 변증에 도움이 될 것이므로 분류로 같이 사용하는 것이 바람직 할 것이라 생각된다.

유효성 평가변수로 임상진료가이드라인 및 임상시험가이드라인에서는 주로 중등도 및 심각도 평가로 PASI, BSA, PGA를 주로 사용하였다. 임상연구 논문에서는 주로 일차유효성 평가 도구로 PASI를 많이 사용하였고, 그 이외에는 소양감 VAS, PGA를 사용하였다. 국내 증례보고에서는 주로 증상변화 기술, 사진촬영 비교가 많았고 뒤를 이어 PASI 사용률이 많았다. 기본적으로 증상변화 기술이나 사진촬영 비교는 객관성이 많이 떨어지며 검사자의 주관적 판단 및 외부환경(빛, 온도, 습도)에 영향을 많이 받는 방법에 속한다. 이러한 방법으로 임상시험을 시행할 시 한약제제의 효과에 대한 정밀한 검증이 불가능하므로 이 방법보다는 국외 임상연구 논문이나 임상가이드라인에서 제시된 구체적인 유효성 평가 도구들을 사용하는 것이 바람직할 것으로 사료된다. SIGN 임상진료 지침의 권고를 고려하였을 때49) 1차 유효성 평가 변수로는 PASI를 사용하는 것이 바람직할 것으로 사료된다. 한약제제 임상연구에서 사용한 치료 성공조건은 임상진료 지침에서 제시한 높은 치료 목표에 부합되지 않는 PASI 30 또는 PASI 10이 제시되었는데24) 이럴 경우 국제 임상진료 가이드라인을 이용한 다른 일반 건선 제제들의 효과를 비교할 수 없다. 그렇기 때문에 EADV 가이드라인(2015)에서 제시된 치료 성공은 PASI75 또는 그 이상 달성되었을 때, 치료 실패는 PASI50이 달성되지 않았을 때, 50≤PASI<75일 경우 DLQI가 5 이하일 경우 치료 성공을 유효성 평가에 따른 치료의 목표로 삼는 것56)이 바람직할 것으로 사료된다. 다만, PASI는 손발바닥, 접힌 부위 피부 및 두피, 조갑부위는 적용하기 힘들다는 단점이 있고54) BSA 구역이 10%보다 미만인 환자에게는 민감도가 낮아진다는 한계가 있다1). 그렇기에 유럽 임상시험 지침54)이나 말레이시아 임상진료지침51)의 권고에 따라 PASI 한개만으로 건선의 심각도를 평가하는 것은 충분하지 않고, PASI와 PGA 또는 PASI와 BSA를 같이 사용하는 것이 바람직할 것으로 사료된다.

삶의 질 평가 지표로는 여러 임상가이드라인에서는 주로 DLQI, Skindex, SF-36, PDI 등을 사용하는 것으로 제시되었다. 국내외 임상시험 논문에서 삶의 질 평가 지표가 사용된 경우는 극히 드물었다3,5,13,14). EADV 가이드라인에 제시된 바에 따르면 1차적으로 PASI를 통하여 치료의 성과를 파악하고 PASI reduction rate가 50%에서 75%의 사이일 경우 DLQI를 지표로 삼도록 제시되어 있다47). 또한 유럽 임상시험가이드라인에서 DLQI를 2차성 유효성 평가 변수로 제시하고 있는 것54)을 고려하였을 때, 1차 유효성 평가변수인 PASI를 사용한 후 2차적으로 삶의 질 지표로 DLQI를 우선적으로 사용하는 것이 바람직할 것으로 사료된다. 삶의 질 평가도구의 경우 정신 상태 및 일상생활, 질병 특이적 도구들이 다양하게 존재하므로 임상 시험 목적에 맞는 특이적인 삶의 질 평가 지표를 추가적으로 사용할 것을 고려할 수 있다.

중등도 평가기준은 국내외 임상 연구 및 증례보고 논문에서는 제시된 바가 없었고 임상 가이드라인에서만 제시되어있었다. 임상시험의 목표인 치료의 효과를 검증함에 있어서 중등도의 감소는 효과 검증에 있어 매우 중요한 부분이며, 이에 따라 중등도의 분류가 상세한 것이 한약제제의 효과 검증을 보다 더 명확하게 드러낼 수 있다. 그러므로 중등도 평가기준 중 가장 자세하게 제시되어 있는 EMEA 임상시험지침 분류(Mild, Moderate, Moderate to severe, Severe)54)를 따르는 것이 가장 바람직할 것으로 사료된다.

현재 한약제제와 양약과의 병용 요법을 시행할 시 어떠한 문제가 발생할지 연구된 논문은 없다. 다만, 한약제제와 같이 사용되면서 문제를 크게 일으킬 여지가 있는 약물로 건선에 사용되는 전신적 양약이 있으며, 이러한 양약의 부작용을 알아두면 어느 정도 병용 사용 시의 문제점을 미연에 예방할 수 있다. 그 중 특히 많이 사용되는 Methotrexate의 경우 간독성, 빈혈, 백혈구, 적혈구, 혈소판 감소 등 부작용이 있으므로 주의해야 하며 Ciclosporin의 경우 신독성, 고혈압 등을, 레티노이드제제 병용 투여 시간, 신장질환, 고지혈증, 심한 음주자 등은 금기사항에 속하니 유의해야 할 필요가 있다47). 앞으로 병용요법의 비중이 높아질 것으로 사료되며, 이에 따른 문제점, 주의점을 알 수 있는 연구가 시급히 필요하리라 사료된다.

한약제제 임상시험을 위한 탐색적 임상시험을 실시할 시 우선, 임상시험 참여 이전에 치료제를 사용하고 있을 경우 휴약기(wash-out period), 안정기(run-in period)를 가질 필요가 있다. 시작 용량과 최대용량을 선택하여야 하는데, 용량은 증가방식을 사용해야 하고 모든 피험자는 오직 한 가지 용량만 사용해야 한다57). 다만, 한약제제의 약동학-약력학 평가가 어려워 11종 기성 한약서에 의한 경험적 용량, 허가용량을 적정용량으로 사용할 수 있다58). 건선의 한약제제 용량-반응 시험 시 이러한 점을 고려하여 2-4주 간의 휴약기, 안정기를 거치고 각 용량별로 치료효과를 증명하며 최소 8-12주 정도 투약을 지속하도록 한다.

치료 기간의 경우 임상가이드라인은 8주부터 최대 24주까지 치료 기간을 설정하였으나 대체적으로 8주-12주 정도를 설정하였다. 국외 임상연구 논문에 따르면 대체적으로 8주가 많았으며, 그 이후 12주, 16주를 치료기간으로 설정하여 진행하였다. 국내 증례보고 논문은 치료기간 설정이 너무 다양하였으며, 대체적으로 환자가 내원을 지속할 때까지의 기간을 계속 치료기간으로 설정하고 연구한 경향이 있었다. 한약제제의 효과를 검증하기 위해서는 정해진 시간에 어느 정도의 반응 및 효과를 보이는지 역시 중요한 부분이다. 그러기 위해서는 환자가 내원을 계속할 때까지의 기간을 치료기간으로 설정하는 것이 아닌 다른 양약과 비교가 가능한 명확한 평가기간이 필요하다. 가장 권고가 많이 되는 8주-12주 사이로 치료기간을 설정하고 국외 임상연구 논문에서 시행하였듯 2-4주 정도의 단위로 중간 평가를 시행하는 것이 올바른 치료기간이라 생각되며, EADV 임상진료지침의 예시56)를 보듯이 사용하고자 하는 한약제제가 느리게 작용하는 약물일 시 16주-24주 까지 치료기간을 넓힐 수 있다.

안전성 평가항목에 관하여 임상시험가이드라인54)과 생약 한약제제의 일반적인 고려사항58)에서는 건선을 대상으로 한 한약제제 사용 시 안전성 평가로 이상반응 및 안전성 평가 인터뷰, 혈액검사, 뇨검사, 대변검사, 심전도검사, 간기능 검사, 신장기능 검사 및 피부암 부작용 위험 여부를 체크하고 면역 결핍이 유도되지 않았는지 항체 검사를 시행해야 한다고 하였다. 국내외 임상연구, 증례 연구 논문에서 주로 시행한 안전성 평가는 매 방문 시 부작용을 체크한 것이 위주였다. 그 이외에 일반혈액검사, 뇨검사, 간 검사, 신장기능 검사, 전해질검사, ECG 검사를 시행하였다. 매 방문 시 중대한 부작용이 있었는지 체크하는 방식은 한약제제의 부작용을 정확하게 확인하기 어려운 부분이 있으며, 혈액검사 상의 중대한 변화가 존재하더라도 환자가 느끼지 못한다면 부작용이라 판단하지 못할 가능성이 높다. 그렇기 때문에 안전성 평가는 임상시험가이드라인54)에서 제시한 안전성 평가 항목을 모두 포괄하여 진행해야 할 필요가 있다.

한의학적 변증 분류의 경우 다양한 아형이 존재하며 명확하게 정해진 부분이 없어서 임상시험의 정해진 분류법으로 단정짓기 어려운 측면이 있다. 하지만, <건선의 한의학적 치료에 관한 논문 경향 분석>에 따르면 국내 논문 중 사용된 한약 치료 중 내복약은 크게 血虛風燥形과 風熱血熱形으로 구분할 수 있다고 하였다62). 이 점을 고려해 보았을 때, 실제 임상적으로 사용되는 양상은 혈허(血虛), 풍열(風熱), 혈열(血熱) 등의 범주에서 의미를 지닌다고 볼 수 있다. 결과를 통해 가장 많이 제시된 변증 유형이면서 실제 임상에 활용 빈도가 높은 분류는 중국 임상시험가이드라인의 분류53)로 사료된다. 그러므로 건선을 풍열증(風熱證), 혈허증(血虛證), 혈어증(血瘀證)으로 분류하고 임상연구를 진행하는 것이 보다 더 명확하게 변증하여 효과를 검증할 수 있으리라 사료된다. 다만, 위의 3가지 다빈도 변증 결과 이외에도 연구의 성격에 따라 추가 변증을 사용할 가능성이 있을 것으로 생각된다.

건선 임상시험 시 건선 질환 특징 중 하나가 건선의 발생 위치가 환자의 QoL에 상당히 영향을 주며, 이 부분이 건선 질병의 심각도를 좌우할 수 있다는 점이다. 한약제제를 이용한 임상시험가이드라인에서 이러한 부분을 명확하게 추가하여야 제대로 된 검증이 가능할 것이다. 또한, 건선은 동반질환이 많은 질환으로 건선의 임상연구 시 동반질환을 가지고 있는 환자를 배제하기 위한 기준을 만들 때 이러한 부분을 같이 고려해야할 필요가 있다.

이상에서 언급한 진단 기준, 건선 분류, 유효성 평가 변수, 중등도 평가 기준, 탐색적 임상시험에서 고려해야 할 사항, 확증적 임상시험 시 적절한 치료기간, 안전성 평가 항목, 한의학적 유형(변증) 분류, 건선 질환 특이적 고려사항 등을 건선의 한약제제 임상시험가이드라인을 만들 때 반드시 고려해야 할 것으로 생각된다.

 

Ⅴ. Conclusion

건선의 한약제제 임상시험 가이드라인 개발을 위해 임상시험가이드라인 및 임상가이드라인과 기존 건선치료 한약제제 국외 임상연구 논문과 국내 증례보고 논문을 고찰한 결과 다음과 같은 결론을 얻었다.

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