Korean Journal of Pharmacognosy (생약학회지)

The Korean Society of Pharmacognosy (한국생약학회)
권호 표지

Chemical Constituents from Marine-derived Fungus Penicillium glabrum

해양 유래 곰팡이 Penicillium glabrum의 성분

  • 민진영 (영남대학교 생명공학부) ;
  • 박소연 (영남대학교 생명공학부) ;
  • 심상희 (영남대학교 생명공학부)
  • Received : 2014.03.27
  • Accepted : 2014.05.02
  • Published : 2014.06.30
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Abstract

Marine-derived microbes have yielded a variety of metabolites so far. In the course of the project to find metabolites from marine microbes, an isolate of Penicillium glabrum (SF 5317) was selected for chemical investigation. A large scale culture of this strain in PDA media was extracted with an organic solvent and the extract was subjected to a serious of chromatography, which led to six metabolites. Their chemical structures were elucidated as sulochrin (1), questin (2), questinol (3), ergosterol (4), 3-methyldesmethoxyyangonin (5), and hydroxysulochrin (6) on the basis of spectroscopic data. To the best of our knowledge, this is the second isolation of compounds 5 and 6 in nature and especially 6 is isolated from Penicillium sp. for the first time.

Keywords

재료 및 방법

실험재료 −본 실험에 사용된 해양 곰팡이 Penicillium glabrum은 신라대학교 해양 미생물 추출물 은행(Marine Microbe Extract Bank, MMEB)에서 분양(부여번호 SF5317) 받아 사용하였으며, 표본은 영남대학교 생명공학과 천연물 화학 연구실에 보관 중이다.

기기 − TLC(Thin layer chromatography)의 결과 확인은 UV detector(Vilber lourmat, France)을 이용한 254 nm와 365 nm 파장에서 관찰하였고 발색을 병행하여 확인하였다. 병원균 배지를 제조하기 위해 고압증기멸균기(JW Medical Corporation. CHS-AC 80)를 사용하여 고온, 고압에서 모든 생균과 포자를 멸균하였고 병원균의 배양을 위해 incubator를 사용하였다. 화합물의 분리, 정제 및 spectrum 양상 비교를 위해 사용 한 HPLC(High performance liquid chromatography)는 Perkin Elmer series 200 liquid chromatography와 Agilent series 1200 HPLC system이다. 전자는 Vacuum degasser, binary pump, UV/VIS detector, Flom manual injector로 구성 되어 있으며 Totalchrom version 6.3 software를 사용하였다. 후자는 vacuum degasser, quaternary pump, diode array detector(DAD), manual injector, autosampler, thermoastatted column compartment로 갖추고 있으며 Agilent chemsatation software를 사용하여 실험을 진행 하였다. 분리, 정제 및 spectrum 양상 비교를 위해 HPLC에 사용된 column은 Luna 5 μ C18(2) 100A column(250×10.00 mm, Phenomenex)과 Luna 5 μ Phenyl-Hexyl column(250×10.00 mm, Phenomenex)이다. 단일 화합물의 구조를 규명하기 위해 이용한 NMR(Nuclear magnetic resonance) spectrum은 Varian VNS 600 spectrometer(1H: 600MHz, 13C: 150MHz)와 Varian VNS 300 spectrometer(1H: 300MHz, 13C: 75 MHz) 그리고 Bruker DPX 300 spectrometer(1H: 300 MHz, 13C: 75 MHz)를 사용하여 측정하였고, NMR chemical shift value는 part per million(ppm)단위로 나타내었다. Mass spectrometer로 Jeol JMS600을 사용하였다.

시약 − TLC plate는 Kiesel gel 60 F254(precoated, Merck Art. 5715)을 사용하였고 결과 확인을 위해 발색시약으로 20% aqH2SO4를 사용하였다. Column chromatography용 고정상은 Kiesel gel 60(70-230 mesh, Merck Art. 7734)와 Sephadex LH-20(GE Healthcare, Sweden)를 사용하였다. Column chromatography용 유기용매는 시약용 1(OCI company Ltd., DC chemical CO. Ltd.)을 사용하였고, HPLC의 이동상으로는 HPLC grade의 water, methanol(Fisher Scientific Korea Ltd.)을 사용하였다. NMR 측정을 위해 사용한 용매는 CD3OD, DMSO-d6, CDCl3(Cambridge Isotope Laboratories, Inc.)이다

배양 −해양 곰팡이 Penicillium glabrum의 계대 배양을 위해 Petri dish에 PDB 24 g과 Agar 15 g, 그리고 곰팡이의 서식지와 유사한 환경의 배지 제조를 위해 NaCl 25 g, MgCl2·6H2O 5 g, CaCl2·6H2O 1 g을 1 L의 1차 증류수에 녹여 인공해수를 제조하여 이를 섞어 제조한 PDA 배지를 25 mL 부어 만들어진 평판배지를 사용하였다. 배양체를 살균된 나이프를 이용해 잘라내어 PDA 평판 배지에 접종하여 25℃ incubator에서 7~15일 간 배양하였고, 형성 된 배양체를 대량 배양에 사용 하였다. 대량 배양을 위해 2개의 2.5 L Fernbach flask에 각각 PDB(Potato Dextrose Broth) 12 g과 Agar 7.5 g 그리고 인공해수 375 mL와 1차 증류수 125 mL를 섞어 배지를 제조하였다. 배양체를 살균 된 백금선으로 긁어내어 멸균수 5 mL에 현탁하여 Fernbach flask에 붓고, 곰팡이가 잘 흩어져서 자라도록 흔들어준 뒤 25℃ incubator에서 7~15일 간 배양하였다.8)

추출 −대량 배양한 Fernbach flask에 MEK(methyl ethyl ketone) 500 mL를 부어놓고 약수저로 배지를 조각화시켜 표면적을 넓힌 후 2시간 동안 sonication 시켜 하루 동안 상온에 놓아둔다. 얻어진 추출액을 솜으로 여과하여 agar를 분리하고, 무수황산나트륨을 약수저로 4스푼 가량 넣어주어 수분을 제거한 뒤 여과장치를 이용해 무수황산나트륨을 걸러준 후 감압농축기로 농축하여 4.8 g의 extract를 얻었다.

분리 및 정제 −대량배양으로 얻어진 추출물에 대하여 실리카 겔을 충진한 칼럼에 메틸렌 클로라이드(CH2Cl2) 및 메탄올(CH3OH) 혼합 용매로 비극성 용매부터 시작하여 극성을 높여 가며 기울기 용리시켜 열린 칼럼 크로마토그라피를 실시하여 총 28개의 분획을 얻었다(Fr. 1~Fr. 28). 얻어진 분획들 중 Fr. 10과 Fr. 11에 대하여 메탄올 용매로 재결정을 유도하여 화합물 1(5 mg)을 분리하였다. 또한 Fr. 7에 대하여 메탄올 용매로 재결정을 유도하여 화합물 2(30 mg)를 분리하였다. 그리고 Fr. 14와 Fr.15에 대하여 메탄올 용매로 재결정을 유도하여 화합물 3(55 mg)을 분리하였다. Fr. 3에 대하여 클로로포름(CHCl3) 용매로 재결정을 유도하여 화합물 4(13 mg)를 분리하였다. 또한 Fr. 4와 Fr. 5에 대하여 클로로포름 용매로 재결정을 유도하여 화합물 5(3 mg)를 분리하였다. 마지막으로 Fr. 22를 Luna 5 μ C18(2) 100A column(250×10.00mm, Phenomenex)을 이용한 HPLC(Perkin Elmer series 200)로 정제하여 화합물 6(11 mg)을 분리하였다. 이 때 분리조건은 유속 2.5 mL/min로, 처음 10분간 60% methanol로, 그 후 20분간 60% methanol에서 62% methanol로, 그 후 10분간 62% methanol에서 70% methanol로 한 후 10분간 70% methanol에서 100% methanol로 기울기 용리시켰다.

Sulochrin (1) − white powders. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 11.43 (1H, s, 1-OH), 6.89 (1H, d, J=2.4 Hz, H-7), 6.67 (1H, d, J=2.4 Hz, H-5), 6.08 (2H, s, H-2 and H-4), 3.64 (3H, s, H3-17), 3.63 (3H, s, H3-15) 3.17 (1H, s, 6-OH), 2.14 (3H, s, H3-14); 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ: 199.8 (C-9), 165.9 (C-16), 161.9 (C-1, C-13), 158.3 (C-6), 157.0 (C-10), 147.6 (C-3),128.2 (C-8), 126.4 (C-11), 109.4 (C-12), 107.8 (C-2, C-4), 107.4 (C-7), 103.7 (C-5), 56.2 (C-15), 52.2 (C-17), 21.8 (C-14); (+)FABMS m/z 333 [M+H]+.

Questin (2) − yellow powders. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 13.30 (1H, s, 5-OH), 7.42 (1H, s, H-8), 7.18 (1H, d, J=2.4 Hz, H-1), 7.11 (1H, s, H-6), 6.81 (1H, d, J=1.8 Hz, H-3), 3.89 (3H, s, H3-15), 2.38 (3H, s, H3-16); 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ: 186.3 (C-10), 182.6 (C-9), 165.4 (C-2), 163.7 (C-4), 161.9 (C-5), 146.6 (C-7), 137.0 (C-12), 132.3 (C-13), 124.3 (C-6), 119.2 (C-8), 114.6 (C-11), 112.4 (C-14), 107.6 (C-1), 105.2 (C-3), 56.4 (C-15), 21.5 (C-16); (+)FABMS m/z 285 [M+H]+.

Questinol (3) − red powders. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 13.29 (1H, s, 5-OH), 7.57 (1H, t, J=0.6, 0.6 Hz, H-8), 7.20 (2H, d, J=2.4 Hz, H-1 and H-6), 6.82 (1H, d, J=2.4 Hz, H-3), 4.57 (2H, s, H2-16) 3.90 (3H, s, H3-15), 3.17 (1H, s, 2-OH); 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ: 186.5 (C-10), 182.5 (C-9), 165.1 (C-2), 163.7 (C-4), 161.9 (C-5), 151.4 (C-7), 137.0 (C-13), 132.3 (C-12), 121.2 (C-6), 116.5 (C-8), 115.3 (C-11), 112.7 (C-14), 107.4 (C-1), 105.2 (C-3), 62.3 (C-16), 56.5 (C-15); (+)FABMS m/z 301 [M+H]+.

Ergosterol (4) − crystals. 1H-NMR (300 MHz, CDCl3) δ: 5.55 (1H, d, J=3.3 Hz, H-7), 5.36 (1H, t, J=2.7, 2.7 Hz, H-6), 5.19 (1H, d, J=5.4 Hz, H-23), 5.17 (1H, d, J=6.3 Hz, H-22) 3.62 (1H, m, H-3), 1.02 (3H, d, J=6.6 Hz, H3-21), 0.92 (3H, s, H3-19), 0.90 (3H, d, J=6.9 Hz, H3-28), 0.82 (3H, d, J=4.5 Hz, H3-27), 0.80 (3H, d, J=4.8 Hz, H3-26), 0.61 (3H, s, H3-18); 13C-NMR (75 MHz, CDCl3) δ: 141.6 (C-8), 140.0 (C-5), 135.8 (C-22), 132.2 (C-23), 119.8 (C-6), 116.6 (C-7), 70.7 (C-3), 56.0 (C-17), 54.8 (C-14), 46.5 (C-9), 43.1 (C-13), 41.1 (C-4), 40.7 (C-20), 39.4 (C-12), 38.6 (C-1), 37.3 (C-10), 33.3 (C-25), 32.3 (C-2), 30.0 (C-21), 28.5 (C-16), 23.3 (C-15), 21.4 (C-11), 20.2 (C-27), 19.9 (C-26), 17.9 (C-19), 16.5 (C-28), 12.3 (C-18); (+)FABMS m/z 397 [M+H]+.

3-methyldesmethoxyyangonin (5) – yellow powder. 1H-NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ: 7.65 (2H, d, J=7.8 Hz, H-10 and H-14), 7.42 (2H, t, J=7.8 Hz, H-11 and H-13), 7.37 (1H, d, J=7.2 Hz, H-12), 7.34 (1H, d, J=16 Hz, H-8), 7.03 (1H, d, J=16 Hz, H-7), 6.76 (1H, s, H-5), 3.93 (3H, s, H3-16), 1.83 (3H, s, H3-15); 13C-NMR (150 MHz, DMSO-d6) δ: 166.1 (C-4), 163.7 (C-2), 157.0 (C-6), 135.5 (C-9),133.7 (C-8), 129.5 (C-12), 129.2 (C-11, C-13), 127.6 (C-10, C-14), 120.2 (C-7), 101.3 (C-3), 97.5 (C-5), 57.0 (C-16), 9.0 (C-15); (+)FABMS m/z 243 [M+H]+.

Hydroxysulochrin (6) – pale yellow amorphous powders. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ: 6.91 (1H, d, J=2.1 Hz, H-7), 6.68 (1H, d, J=2.1 Hz, H-5), 6.24 (2H, s, H-2 and H-4), 4.35 (2H, s, H2-14), 3.80 (1H, s, 6-OH), 3.65 (3H, s, H3-15), 3.63 (3H, s, H3-17); 13C-NMR (75 MHz, DMSO-d6) δ: 199.7 (C-9), 165.6 (C-16), 161.7 (C-1,C-13), 158.0 (C-6), 156.8 (C-10), 152.0 (C-3), 127.9 (C-8), 126.2 (C-11), 109.8 (C-12), 107.2 (C-2, C-4), 104.1 (C-7), 103.4 (C-5), 62.3 (C-14), 55.9 (C-15), 51.9 (C-17); (+)FABMS m/z 349 [M+H]+.

 

결과 및 고찰

Penicillium glabrum의 MEK 추출물을 실리카 겔 칼럼 크로마토그라피로 분획한 후 재결정과 분취용 HPLC를 실시하여 총 6종의 대사체들을 분리하였다(Fig. 1). 화합물 1의 1H-NMR spectrum에서 δ 6.89및 6.67에서 각각 doublet (J= 2.4 Hz)으로 나타나는 signal을 확인하여 benzene ring에 meta coupling하고 있는 두 개의 proton을 확인하였고, δ 6.08에서 singlet 으로 나타나는 두 개의 aromatic proton을 확인할 수 있었다. 또한 δ 3.64 및 3.63에서 두 개의 methoxyl proton signal을 확인할 수 있었고, δ 2.14에서 aromatic ring에 치환된 하나의 methyl 기의 존재를 확인할 수 있었다. 이 화합물의 13C-NMR spectrum에서 δ 199.8에서 하나의 ketone을, δ 165.9에서 하나의 carboxylic carbon signal을 확인할 수 있었다. 이와 같은 data를 바탕으로 이 화합물이 benzophenone계열임을 추정할 수 있었다. 결합하고 있는 관능기들의 위치는 HMBC를 측정함으로써 결정할 수 있었다. δH 3.64에서 나타난 methoxyl proton이 δC 165.9의 carboxylic carbon과 correlation하여 이 proton은 methyl ester의 proton임을 확인할 수 있었다. 또한 δH 3.63의 methoxyl proton과 H-5 (δH 6.67)는 C-10 (δC 157.0)과 correlation하여 나머지 methoxyl기는 10번 위치에 결합하고 있음을 확인할 수 있었다. δH 2.14에서 나타난 methyl proton이 C-2 및 C-4 (δC 107.8)과 correlation하는 것으로 이 methyl기가 3번 위치에 결합하고 있음을 확인할 수 있었다. 이상의 data를 종합하고, 문헌과 비교하여 이 화합물을 Aspergillus terreus에서 분리 보고된 바 있는 sulochrin으로 동정하였다.9)

Fig. 1.Chemical structures of compounds 1-6.

화합물 2의 1H-NMR spectrum에서 δ 7.18및 6.81 (각 doublet, J = 2.4 Hz)에서 meta coupling 하고 있는 두 개의 aromatic proton을, δ 7.42 및 7.11에서 두 개의 singlet aromatic proton을 확인할 수 있었다. 또한 δ 3.89에서 하나의 methoxy기를, δ 2.38에서 aromatic ring에 직접 치환하고 있는 한 개의 methyl기를 확인할 수 있었다. 이 화합물의 13C-NMR spectrum에서 δ 165.4, 163.7, 161.9, 146.6, 137.0, 132.3, 124.3, 119.2, 114.6, 112.4, 107.6 및 105.2에서 두 개의 benzene ring을 확인할 수 있었고, δ 186.3 및 182.6에 나타난 두 개의 ketone carbon을 확인하여 이 화합물이 두 개의 benzene ring이 각각 ketone으로 연결되어 있는 anthraquinone계열의 화합물임을 확인할 수 있었다. 결합하고 있는 관능기의 위치는 HMBC를 측정함으로써 결정할 수 있었다. δH 3.89에서 나타난 methoxyl proton과 H-3 (δH 6.81)는 C-4 (δC 163.7)과 correlation하여 이 methoxyl기는 4번 위치에 결합하고 있음을 확인할 수 있었다. δH 2.38에서 나타난 methyl proton이 C-6 (δC 124.3) 및 C-8 (δC 119.2)과 correlation하는 것으로 이 methyl기가 7번 위치에 결합하고 있음을 확인할 수 있었다. 이와 같은 data를 문헌과 비교하여 이 화합물을 호장근 및 여러 미생물 균주에서 분리 보고된 바 있는 questin으로 동정하였다.10)

Fig. 2.HPLC profile of P. glabrum extracts (1: sulochrin, 2: questin, 3: questinol, 5: 3-methyldesmethoxyyangonin, 6: hydroxysulochrin).

화합물 3의 1H-NMR spectrum은 화합물 2의 그것과 매우 유사하여 이 화합물 역시 anthraquinone 계열의 화합물임을 확인할 수 있었다. 차이점은 화합물 2에서 나타났던 δ 2.38의 methyl signal이 사라지고, 대신 δ 4.57에서 hydroxymethylene proton signal이 singlet으로 나타났다는 점이다. 또한 이 화합물의 13C-NMR spectrum 역시 화합물 2의 그것과 매우 유사하며, 차이점은 화합물 2에서 나타나지 않았던 δ 62.3에서 hydroxymethylene signal이 나타난 것을 확인할 수 있었다. 따라서 이 화합물은 화합물 2의 methyl기가 산화되어 hydroxymethylene 형태로 존재하고 있음을 추정할 수 있었다. 이상의 data를 문헌과 비교하여 이 화합물을 호장근 및 여러 미생물 균주에서 분리 보고된 바 있는 questinol임을 확인할 수 있었다.10)

화합물 4의 1H-NMR spectrum에서 δ 0.92 및 0.63에서 2개의 angular methyl기를, δ 1.02, 0.90, 0.82 및 0.80에서 4개의 secondary methyl기를 확인하여 이 화합물이 steroid 골격을 지니고 있음을 확인할 수 있었다. 또한 δ 5.18에서 나타나는 olefine 수소들로 인해 steroid 골격의 side chain에 이중결합이 있음을 추정할 수 있었다. 이상의 data를 문헌과 비교하여 화합물 4를 진균류에서 흔히 보고되는 ergosterol로 동정하였다.11)

화합물 5의 1H-NMR spectrum에서 δ 7.65 및 7.42에서 각각 doublet (J = 7.8 Hz)으로 나타나는 네 개의 proton signal 및 δ 7.37에서 triplet (J = 7.2 Hz)으로 나타나는 하나의 proton을 확인하여 이 화합물이 monosubstituted benzene ring을 가지고 있음을 확인할 수 있었다. 또한 δ 7.34 및 7.03에서 J = 16 Hz로 coupling하는 두 개의 signal로 trans이중결합이 benzene ring에 결합하고 있음을 추정할 수 있었고, δ 6.76에서 signglet으로 나타나는 하나의 aromatic proton을 확인하여 이 화합물이 styrylpyrone계열의 물질임을 추정할 수 있었다. 또한 δ 3.93 에서 한 개의 methoxy기를, δ 1.83에서 aromatic methyl기를 확인하였다. 이 화합물의 13CNMR spectrum에서 δ 135.5, 129.5, 129.2 및 127.6에서 monosubstituted benzene ring을, δ 133.7 및 120.2에서 trans olefine 기를, δ 166.1, 163.7, 157.0, 133.7 및 97.5에서 α-pyrone ring을 확인하여, 이 화합물이 styrylpyrone계열임을 확인하였다. 이와 같은 data를 바탕으로 문헌과 비교하여 이 화합물을 Penicillium glabrum에서 분리 보고된 바 있는 3-methyldesmethoxyyangonin으로 동정하였다.7)

화합물 6의 1H-NMR spectrum은 화합물 1의 그것과 매우 유사하여 이 화합물 역시 benzophenone계열의 화합물임을 확인할 수 있었다. 차이점은 화합물 1에 δ 2.15에서 나타났던 aromatic methyl signal 대신 δ 4.35에서 hydroxymethylene signal이 나타났다는 점이다. 13C-NMR spectrum 또한 화합물 1의 그것과 매우 유사하였다. 차이점은 화합물 6에서는 화합물 1의 aromatic methyl signal (δ 21.8)이 사라지고, 대신 hydroxymethylene signal (δ 62.3)이 나타났다는 점이다. 이상의 data를 문헌과 비교하여 이 화합물이 Aureobasidium sp.에서 분리 보고된 바 있는 hydroxysulochrin임을 확인할 수 있었다.12)

그리고 이 곰팡이 추출물의 HPLC profile은 그림 2와 같으며, ergosterol(4)을 제외한 나머지 5종의 화합물들의 retention time을 각각 확인할 수 있었다. 분리된 화합물들 중 sulochrin(1),7,13) questin(2),14-16) questinol(3)7),17-18)은 Penicillium sp.와 Aspergillus sp.에서 많이 분리 보고된 화합물이며, 3-methyldesmethoxyyangonin(5)는 석류 과실에서 분리된 내생균 P. glabrum의 배양액에서 분리 보고 바 있다.7) 또한 hydroxysulochrin(6)19)은 plant growth regulator로서 Aureobasidium sp.에서 분리 보고된 바 있으며, 본 연구에서는 자연에서는 두 번째로, Penicillium 속에서는 처음 보고되는 바이다.

 

결 론

해면에서 P. glabrum를 분리하여 PDA 배지에 대량으로 배양한 후, 배양물을 MEK로 추출, 그 추출물에서 6종의 화합물을 분리하였다. 분리된 화합물들은 spectral data를 바탕으로 각각 sulochrin(1), questin(2), questinol(3), ergosterol(4), 3-methyldesmethoxyyangonin(5) 및 hydroxysulochrin(6)으로 동정하였다. 이들 중 sulochrin(1), questin(2) 및 questinol(3)은 Penicillium sp.와 Aspergillus sp.에서 많이 분포하는 것으로 알려져 있고, 3-methyldesmethoxyyangonin(5) 및 hydroxysulochrin(6)는 본 연구에서 자연에서 두 번째로 보고되는 물질들이며, 특히 hydroxysulochrin(6)은 Penicillium 속에서는 처음 보고되는 화합물이다.

References

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