A Review on Korean Traditional Medicine Research against Cervical Dysplasia - Focused on Studies of Cervical Cancer and Cervical Dysplasia-

자궁경부 이형증과 관련한 한의약 연구 고찰 - 자궁경부암 및 자궁경부 이형증 논문을 중심으로 -

Abstract

Purpose: This review is to figure out evidence that suggest effectiveness of Korean Medicine treatments against cervical dysplasia. Methods: Studies on cervical cancer and cervical dysplasia were searched through 6 databases: Korean Studies Information Service System(KISS), National Discovery for Science Leaders (NDSL), Korea Institute of Science and Technology Information (Korean TK), Oriental Medicine Advanced Searching Integrated System (OASIS), the Journal of Korean Medicine, and the Journal of Korean Obstetrics & Gynecology. After that, the articles were extracted with reference point of Korean Traditional Medicine. Results: 37 articles were included lastly according to selection criteria. 3 of them were case reports on cervical dysplasia, and 34 were in-vitro studies on Human Papilloma Virus (HPV) positive cancer cell. In case reports, acupuncture, moxibustion, medical herbs and pharmacoacupuncture were used for treatments of cervical dysplasia with about 3 months. Experimental studies on cervical cancer cell showed that several herbs function with clear heat, eliminate stasis (淸熱解毒, 化瘀消腫) have anti-cancer effects inducing apoptosis. Conclusions: The results of articles are not enough to use in practice. Therefore, we indicates more advanced research methodology as follows: development of Korean Medicine treatment protocol with oral and external, in-vivo experimental study, and evaluation immunity index.

Ⅰ. 서 론

자궁경부 이형증(Cervical dysplasia)은 자궁경부 상피에 국한하여 암 세포로 변화되고 있는 중간 단계의 이형세포들이 존재하는 경우를 말하며, 추후 암으로 진행될 가능성이 있는 상태이다1). 2008년 통계에 의하면 자궁경부암은 전 세계적으로 여성 암중에 세 번째로 많이 발생하며, 발병사례가 530,000여건, 사망자가 275,000여명으로 조사되었다. 자궁경부암의 발생과 사망은 85%가 개발도상국에서 나타나는데 이는 선진국에서는 검진을 통해 자궁경부의 이상을 조기에 발견하여 전암 단계에서의 치료가 가능하기 때문이다2). 자궁경부세포검사(Pap smear)의 보편화로 자궁경부 이형증의 조기진단이 가능해졌고, 미국의 경우 24시간마다 3700명의 여성이 low-grade cervical intraepithelial neoplasia(CIN 1)으로 진단을 받는다고 한다3).

자궁경부 이형증의 주된 원인은 인 유두종 바이러스(Human Papilloma Virus, HPV)에 의한 감염이다. HPV 감염 후 이형증을 거쳐 자궁경부암으로 진행하는 기간은 저자에 따라 5~10년 혹은 10~20년으로 보고되었는데, 이 기간에 정확한 진단과 치료로 자궁경부암을 예방하는 것이 중요하다4).

자궁경부 이형증을 주소로 내원하는 환자들에게 어떤 한의약 치료방법과 약물을 사용하는 것이 효과적인지 근거를 찾고자, 본 논문에서는 자궁경부 이형증에 대한 한의약 연구를 문헌 고찰하였다. 또한 기타 연구결과와 실험설계를 참고하여 자궁경부 이형증에 대한 한의약 연구방법의 개선점을 논의하고자 한다.

 

Ⅱ. 연구 방법

한국과학기술정보연구원(KISS), 한국과학기술정보연구원(NDSL), 전통의학정보포털(OASIS), 한국전통지식포탈(Korea TK), 대한한의학회지(Journal of Korean Medicine), 대한한방부인과학회지(Journal of Korean Obstetrics & Gynecology)에서 ‘자궁경부 이형증’ ‘자궁경부 상피 내종양’의 검색어를 입력하여 논문을 찾아내었다. 또한 자궁경부 이형증의 주 원인인 HPV와 관련한 연구결과를 살펴보기 위해 ‘자궁경부암’의 검색어를 이용하여 논문을 찾아내었다. 이후에 제목 및 초록을 확인하여 한의약과 관련된 논문을 선택하였다(Table 1).

Table 1.Electronic Bibliographic Databases for Search

그 결과, 한의약과 관련된 자궁경부 이형증에 대한 논문은 3편, 자궁경부암에 대한 논문은 40편이 선택되었다. 이 중에서 자궁경부암에 대한 항암 효과 및 증상완화에 대한 임상 논문 6편은 주제에 부합하지 않아 제외하였고, 자궁경부암 세포주에 대한 실험논문 34편만 포함 하였다.

 

Ⅲ. 연구 결과

논문의 발행 연도를 살펴보면, 2005년과 2006년에 각각 10편과 9편의 순으로 많이 발표되었다. 연구유형은 전 임상단계의 in-vitro 실험이 34편으로 가장 많았고, 증례보고 3편이 있었다. 연구대상은 한약재 성분이 5편, 단미재가 20편, 처방이 11편, 침 2편, 약침 3편이었다. 평가도구는 항암효능 34편, 자궁경부 세포 검사 2편, 질 확대경검사 1편, HPV DNA 검사 2편이었다(Table 2).

Table 2.Number of Articles for Category Division

자궁경부 이형증에 대한 임상논문으로는 증례보고 형식의 3편이 발표되었다. 치료방법으로는 탕약투여, 침구요법, 약침요법을 사용하였고, 치료기간은 3개월 내외였으며, 효과는 임상증상의 호전정도 및 자궁경부세포 검사, HPV DNA 검사, 질 확대경 검사, 자궁경부 생검으로 평가하였다(Table 3).

Table 3.Clinical Studies on Cervical Dysplasia using Korean Traditional Medication

자궁경부암에 대한 실험논문으로는 HPV 양성인 인간 자궁암 세포주의 apoptosis 및 유전자 발현에 미치는 영향을 평가한 34편의 논문이 검색되었다. 인간 자궁암 세포주로는 HPV 16형인 CaSki, 18형인 HeLa Cell, ME-180, SNU-17, SNU-703을 이용하였다. 실험은 발암과 관련한 단백질인 E6, E7 등에 미치는 영향, p53 유전자의 발현에 관련한 단백질에 미치는 영향, 세포독성, 세포증식, 세포활성을 측정하였다. 또한 apoptosis를 유도하는 기전을 파악하기 위해 세포주기 진행, 막 전위차, 활성산소 유발, caspase의 활성화, apoptosis와 관련한 MAPK, Bcl-2 family 단백질의 발현, 세포내 칼슘대사의 변화를 측정하였다(Table 4).

Table 4.MMPT : Mitochondria Membrane Potential MAPK : Mitogen Activated Protein Kinase CAM : Caffeic Acid Methyl Ester of Mentha piperascens Holmes DCQA : 3,5-di-O-Caffeoylquinic acid of Artemisia Messerschmidtiana Besser Amygdalin : Amygdalin of Armeniacae Amarum Semen Berberine : Berberine of Phellodendron amurense DPPT : Deoxypodophyllotoxin of Anthricus sylvestris

 

Ⅲ. 고 찰

자궁경부 세포의 미성숙도와 상피층의 점유율에 따라 경증 상피이형증을 CIN 1, 중등도 상피이형증을 CIN 2, 중증 상피 이형증과 상피내암을 CIN 3으로 3등분 하는데, 최근에 연구자들은 CIN을 LSIL (CIN1)과 HSIL(CIN2-3)로 분류하기로 합의하였다42). 미국 NCI(National Cancer Institute)에 따르면 LSIL(Low-grade Squamous Intraepithelial Lesion)로 진단받은 여성의 약 13%정도가 3년 이내에 HSIL(High-grade Squamous Intraepithelial Lesion)로 진행된다43), CIN2의 경우 치료를 시행하지 않았을 때 22%의 환자에서 CIN3로 진행하고, 5%에서는 침윤암으로 진행하게 된다. CIN3의 경우 치료하지 않으면 12~40%가 침윤암으로 진행하게 된다44). CIN 1과 CIN 2-3의 경과가 다르기 때문에 임상에서 한의약 치료효과는 병변의 정도에 따라 구분하여 평가해야한다. 세 편의 임상케이스 논문에서 대상자들은 LSIL이 2명, CIN3이 1명, ASCUS 1명, 2명은 불명확이었다.

또한 자궁경부 이형증의 원인이 되는 인 유두종 바이러스 중 특히 8종(HPV 16, 18, 31, 33, 35, 45, 52, 58)은 전체 자궁경부암의 80%를 차지하며 한국 여성은 자궁경부암에서 16번이 61.3%, 18번이 12.9%의 분포를 보이는 것으로 알려져 있다45). 인 유두종 바이러스의 종류는 침윤암으로 진행할 확률과 관련이 있기 때문에 임상 한의사는 자궁경부 이형증 환자를 고위험군 및 저위험군 바이러스 보유군으로 구분하여 관리하는 것이 필요하리라 사료된다. 세 편의 임상케이스 논문에서 대상자들은 52형 1명, 58형 1명, 39&16형 1명, 51&16형 1명, 26형 1명이었다.

자궁경부 이형증의 치료법에는 cold-knife 원추절제술, LEEP(loop electrosurgical excision procedures)과 같은 절제술과 냉동요법, 레이저요법, 전기소작술, 냉 응고법과 같은 제거술이 있다45). 절제술과 제거술은 조산의 위험성을 증가시키고, 특히 절제술은 저체중아 출산, 조기진통, 제왕절개술 빈도 증가 등 임신과 연관된 합병증을 일으키기 쉽다고 알려져 있다46). 위에서 언급한 치료법들은 통증, 출혈, 감염 등의 부작용이 발생할 수 있고, 생식력이 손상될 수 있어 비수술적 요법의 요구가 있어왔다. 자궁경부 이형증의 비수술적 요법으로 녹차추출물47), imiquimod48) 연고도포와 십자화과 식물의 추출물인 Diindolymethane(DIM)49) 경구투여 등이 시도되었지만 상용화될 만큼 뚜렷한 효과를 보이지 못하였고, 최근에는 이후 임신을 고려하는 환자들에 대해 환자들에 대해 광역동치료(Photodynamic Therapy, PDT)와 같은 방법을 사용하기도 한다50).

한의학에서 자궁경부 이형증은 帶下, 癥瘕의 범주에 해당한다. 대하증 치료에 있어서 한의학에서는 예로부터 座薰, 藥浴, 敷貼, 藥栓 등과 같은 다양한 외치법이 활용되었다51). 현재 중국에서는 자궁 경부 이형증에 중약재를 이용한 외치법이 활발하게 이루어지고 있다. Lian53)은 消糜栓(人参茎叶皂苷, 紫草, 黄柏, 苦参, 枯矾, 冰片, 儿茶)을, Liu54)는 复方中药膜(丹参酚酸, 芍药苷)을, Cheng 등55)은 二黄散(雄黄, 黄连, 白矾, 冰片, 铅粉)을 병변에 도포하여 자궁경부 이형증에 유의한 효과를 나타냈다고 보고하였다. 또한 中药锥切疗法55)이 널리 사용되고 있는데 白砒, 明矾, 雄黄, 没药을 이용한 자궁경부 소독법과 双紫粉(紫草, 紫花地丁, 草河车, 黄连, 旱莲草, 冰片)을 이용한 자궁 경부 도포법을 이용하여 자궁경부 이형증과 자궁경부암 초기에 활용하는 치료방법이다.

문헌 고찰한 세 편의 임상증례에서 자궁경부 이형증의 치료법으로 병변부의 봉약침 도포, 산삼약침의 정맥주입, CF (紅花) 또는 BUM(熊膽+牛黃+麝香)약침의 혈자리 주입, 하복부 뜸 요법, 변증에 따른 침 치료, 변증에 따른 탕약투여가 이루어졌다5-7). 탕약은 補虛湯加味, 歸脾湯加味, 人蔘養榮湯加味, 香砂六君子湯加味, 加味逍遙散, 桂枝湯, 五賊散, 淸胞逐瘀湯加味, 銀花瀉肝湯加味을 처방하였고, 침 치료는 足三里, 三陰交, 關元, 石門, 天樞, 合谷, 太衝, 陰陵泉 등을 선혈 하였다. 이 중 봉약침 도포가 외치법에 해당하였고, 봉약침 도포를 제외하고는 치료가 복합적이어서 치료효과에 영향을 주는 요인을 판단하기가 어려웠다(Table 3). 개별 치료의 효과에 대한 관찰연구와 외치법의 개발을 통해 효과적인 한의 약 치료 프로토콜을 개발해야 하겠다.

자궁경부 이형증의 병인 병기는 肝 또는 腎과 관련한 氣, 陽, 陰, 血의 부족으로 파악하고 濕熱, 瘀毒과 같은 병리산물을 제거하는데 중점을 둔다56). 그러므로 한의약으로 자궁경부 이형증을 치료할 때는 진단 기준이 되는 자궁세포검사, 질 확대경검사, HPV DNA검사로 효과를 평가함과 동시에 濕熱, 瘀毒의 상태를 측정하는 것이 의미가 있으리라 사료된다. 향후에 질환에 적합한 표준화, 객관화 된 한방지표를 개발하는 것이 필요하겠다. 증례논문에서는 경과에 자궁세포검사결과, 질 확대경검사결과, HPV DNA 검사결과와 함께 질 분비물의 양상, 음부 소양감, 하지 냉증의 정도 등을 기술하였다(Table 3).

2006년 6월 세계 최초의 자궁경부암 백신인 Gadasil이 미국 식약청의 사용허가를 받으면서, 자궁경부암의 치료와 예방에 새 지평이 열렸다. HPV 6, 11 ,16, 18형으로부터 얻은 주요 capsid 단백질인 L1을 이용해 바이러스 유사입자를 만들고 이것을 보강제와 함께 백신으로 투여한다57). 한국보건의료연구원의 분석에 따르면 HPV 백신이 16, 18번 유형과 연관된 CIN 2-3을 유의하게 감소시키는 임상적 효과가 있는 것으로 나타났다. 또한 현재까지 HPV 백신이 안전하지 않다고 볼 근거는 없었으며, 경제성 연구에서도 비용-효과성이 긍정적으로 검토되었다58). 이러한 이유에서인지 한의약을 이용한 HPV 양성 자궁경부암세포 관련 연구도 2006년 이후로 줄어든 경향을 보이고 있다(Table 2).

그러나 자궁경부암 백신이 모든 종류의 HPV 감염을 예방할 수 있는 것은 아니며, 이미 감염되어 있는 경우 환자의 상황에 맞는 조기진단과 치료는 여전히 중요하다. CIN1 진단을 받은 경우, 이형증의 진행정도를 파악하기 위해 12개월후 인 유두종 바이러스 검사를 시행하거나 6개월과 12개월에 반복적으로 세포검사를 시행하도록 권장하고 있다. 또한 CIN2-3의 경우 검사주기는 더 짧아질 수 있으며, 전암 병변 치료 후 21개월 추적관찰에서 CIN2-3 재발환자의 HPV 감염은 93%의 민감도로 나타나므로 추적관찰 주 HPV test를 시행하여 재발의 가능성을 확인해야 한다44,45). 이러한 권고안에 기준하여 진료가 이루어지고 있지만, 임상에서 언제까지 추적관찰을 하 다가 어느 시점에 근치적 처치를 할 것인지 결정하는 것은 진료의사의 판단이 중요하게 작용한다. 질환의 특성상 암으로 진행될 수 있다는 사실에 추적관찰 기간 동안 환자는 불안감을 느끼는 경우가 많으며, 적절한 치료 없이 검사만 시행하는 것에 대해 불만을 제기할 수 있다59). 이러한 배경에서 자궁경부 이형증에 대한 한의약 치료가 일반적 경과와 비교했을 때 정상으로의 이환율을 높이고 진행 및 재발을 방지하는 효과를 보인다면 여러 부작용이 있는 수술적 요법을 대체할 수 있는 대안이 될 수 있을것이다.

치료효과가 높은 한의약 치료법을 개발하기 위해서는 전 임상 실험 연구 결과가 뒷받침 되어야 한다. 그러나 아쉽게도 현재까지 국내에서 자궁경부 이형증을 주제로 한 한의약 실험연구는 찾을수가 없었다. HPV 양성인 자궁경부암 세포주를 대상으로 한 실험약재의 효능을 살펴보면, 三白草, 楡皮, 半支蓮, 天花粉, 馬齒莧, 生地黃, 黃芩, 龍葵, 白花蛇舌草, 瓦松 등 淸熱解毒 위주와 鷄血藤, 三稜, 乳香, 沒藥, 虎杖根, 三稜, 鬼箭羽등 行血化瘀 위주임을 알 수 있었다. 또한 처방으로는 開鬱消腫하여 積聚 및 結塊를 치료하는 香稜丸, 當歸芍藥散, 桂枝茯苓丸, 六合湯, 桃核承氣湯, 六鬰湯을 선택하여 실험에 사용하였다(Table 4).

Apoptosis는 내부경로와 외부경로가 있는데 이들은 서로 연관되어 apoptosis를 유도한다. 외부경로는 membrane death-receptor 매개에 의한 것으로 tumor necrosis factor (TNF) 수용체와 Fas 수용체가 관련이 있으며 특히 caspase-8이 연쇄반응을 일으키는 중요한 역할을 한다. 미토콘드리아 매개로 이루어지는 내부경로는 Bcl-2계 단백질이 관련이 있으며, caspase-9이 중요한 역할을 한다. Apoptosis 경로에 여러 caspase가 관여하는데 그 중에서 caspase-3은 caspase 연쇄반응의 최종산 물로 세포단백을 분해한다57). 고찰 결과, 杏仁의 amygdalin, 天南星, 鷄血藤, 天花粉, 瓜蔞仁, 生地黃, 三稜, 乳香, 三稜, 龍葵, 五加皮, 濟川煎, 當歸芍藥散, 六合湯, 桂枝茯苓丸, 宮頸1號煎, 桃核承氣湯, 六鬱湯에서 공통적으로 caspase-3이 활성화를 나타내었고, 일부에서는 caspase-6, 8, 9의 활성화가 관찰되었다. 이 밖에 天花粉, 虎杖根, 馬齒莧, 當歸芍藥散, 香稜丸, 柴胡疎肝散加味方, 宮頸1號煎은 막전위차를 유발하고, 乳香, 香稜丸, 桃核承氣湯은 세포 내 칼슘농도에 변화를 주어 막 파괴를 일으키며, Berberine과 山茱萸, 沒藥, 六合湯은 활성산소를 증가시켜 apoptosis를 유발하는 것으로 나타났다(Table 4).

p53유전자는 세포주기 중단, apoptosis 유도, DNA 수리 등의 역할을 하여 암발생을 억제하는 것으로 알려져 있다57). 薄荷의 Caffeic Acid Methyl Ester, 茵蔯의 3,5-di-O-Caffeoylquinic acid와 三白草 추출물은 p53의 분해를 일으키는 E6와 E6AP 결합을 억제하는 것으로 나타났다(Table 4).

세포주기에서 G1 체크포인트는 성체세포가 분열되지 않도록 하는 세포분열의 조절점이 된다57). 실험에서 鷄血藤, 虎杖根, 山蔘培養根, 濟川煎, 香稜丸, 六鬰湯이 cdk, Rb등의 조절을 통해서 sub-G1 phase를 증가시켜 자궁경부암세포의 분열이 진행되지 않도록 하는 것이 밝혀졌고 특히 前胡根의 deoxypodophyllotoxin이 세포주기 조절에 두드러진 효과를 보였 다(Table 4).

黃芩41)의 경우, Microarray 기법을 이용하여 자궁경부암 세포주의 유전자 발현양상을 알아보았는데, 세포 내에 존재하는 물질 관련한 유전자 및 막 구성 물질 관련 유전자의 발현은 증가하고 세포 대사 과정, 일차 대사 과정 관련 유전자의 발현은 감소하는 결과가 나타났다. Microarray기법은 유전자 발현을 분석하여 종양에 대한 진단 마커나 치료 표적을 설정을 설정하는 정보를 얻을 수 있는 DNA chip 기술이다. 그러나 위와 같이 수종의 한약재가 자궁경부암 세포주에 미치는 영향에 대해 apoptosis 기전을 위주로 한 연구결과는 전암 병변인 자궁경부 이형증의 치료에 적용하기에는 거리가 있으며, 전암 병변에서 자궁경부암으로의 이행을 어떻게 막을 수 있을지에 집중하여 연구를 설계할 필요가 있다.

자궁경부상피가 HPV에 노출되더라도 감염여부가 개인에 따라 다르고 자궁경부 이형증 환자에게 있어서 진행경과에 차이가 있는 것은 숙주(인체)의 항 바이러스 기전과 관련이 있다고 알려져 있다. HPV 감염 시 인체는 면역체계에서 일차적으로 interferone(IFN)의 반응으로 바이러스를 제거하지만, 제거되지 않은 HPV는 전사 복제되어서 E6와 E7의 발현을 증가시키고 TAP, MHC 1, INFGR1과 같은 IFN 조절유전자를 억제하여 숙 주의 면역계는 손상을 받고 바이러스는 살아남게 된다60). 또한 자궁경부의 만성염증상태는 유전자 불안전성을 유발해 상피의 비정상증식을 촉진할 수 있기 때문에 interleukin-1(IL-1), interleukin-1(IL-6), tumor necrosis factor(TNF), nuclear factor kappa-B(NFκ-B)같은 염증매개 산물의 작용과 대식세포 및 T세포의 역할이 중요하다61). 이는 邪氣가 침입하더라도 正氣의 상태가 병의 진행에 중요한 요인이 된다고 설명하는 한의약의 병리관과도 상통하는 내용이며, 향후에 자궁경부 이형증과 관련한 한의약 연구에서 약물 투여 시 세포와 숙주의 면역학적 변화 상태를 측정 할 수 있는 in-vitro 및 in-vivo 실험 설계를 하는 것이 필요하리라 생각된다. 자궁경부 이형증의 in-vivo 실험에서 형질전환 mouse를 이용하는것이 일반적인데62),인체와 개체 차이는 있지만 자궁경부병변의 변화 뿐 아니라 혈청 내 면역지표 및 호르몬변화, 독성과 안전성 평가가 가능하여 임상연구의 기초데이터를 마련할 수 있을 것이다.

뿐만 아니라 최근의 연구결과에 따르면, HPV 감염자에게서 정상 균총인 Lactobacillus이 감소하고 Sneathia spp. 같은 기타 미생물이 증가하는 것으로 밝혀졌다63). 이는 질의 정상 산도와 세균총을 유지하는것이 자궁경부의 HPV 감염을 예방할 수 있는 방법임을 시사하며, 후에 한약재를 이용한 자궁경부 이형증의 임상연구에서 질 내균총에 미치는 영향도 같이 평가하는 것이 의미가 있으리라 사료된다.

문헌고찰 결과, 현재까지의 자궁경부 이형증과 관련한 한의약 연구는 임상에 적용하기에 부족한 부분이 있어 방법, 대상, 평가도구 등을 보완해야 할 것으로 보인다. 향후에 자궁경부 이형증과 관련한 실험 및 임상연구를 통해 한의약 치료근거를 마련하고, 경구약과 외치법을 결합한 효과가 우수한 치료방법을 개발한다면, 자궁경부암을 예방하고 삶의 질을 높여서 여성건강증진에 기여 할 수 있을 것이다.

 

Ⅴ. 결 론

1. 자궁경부 이형증 관련 한의약 임상문헌을 고찰한 결과, 한약투여, 침구치료, 약침요법을 활용했음을 알 수 있었다.

2. 자궁경부 이형증 관련 한의약 임상연구에서 병기와 바이러스 유형을 구분이 필요하고, 자궁세포검사, 질 확대경검사, HPV DNA 검사뿐만 아니라 효과를 객관적으로 측정할 수 있는 한의평가지표를 개발 할 것을 제안하였다.

3. 자궁경부 이형증 관련 한의약 임상연구에서 질 내 균총에 미치는 영향을 평가하고 경구약과 외용제를 결합한 치료방법을 개발할 것을 제안하였다.

4. 자궁경부 이형증 관련 한의약 실험문헌을 고찰한 결과, 淸熱解毒, 行血化瘀, 開鬱消腫하는 수종의 약재와 처방이 자궁경부암세포에 apoptosis를 유발하여 항암효과를 나타냄을 알 수 있었다.

5. 자궁경부 이형증 관련 한의약 실험연구에서 in-vitro와 in-vivo에서 면역학적 지표변화를 측정할 것을 제안하였다.