Synthesis of Novel 1,2,4-Triazolo[4,3-a]quinoxaline Derivatives

새로운 1,2,4-Triazolo[4,3-a]quinoxaline 유도체의 합성

서 론

헤테로고리 화합물 중에서 질소 헤테로고리 화합물인 pyrazole(1), quinoxaline(2) 1,2,4-triazole(3) 유도체들은 다음과 같은 기본적인 구조를 가지고 있다(Chart 1).

위와 같은 헤테로고리 화합물들은 항균성, 항염증성, 혈압강하성, 제초성 및 항암성 등과 같은 다양한 생리활성을 가지는 것이 많다고 보고1-3되어 있어서 유기화학자들의 관심의 대상이 되어왔다.

본 연구실에서는 생리활성을 가지는 새로운 헤테로고리 화합물의 합성에 관한 연구를 하던 중 quinoxaline 고리에 pyrazole 또는 1,2,4-triazole 고리가 접합 및 비접합된 quinoxaline류(4-8)를 합성한 바 있다(Chart 2).4-7

따라서 본 연구에서는 전보7,8에 이어서 2,6-dichloroquinoxaline 4-oxide (10) 또는 3-methyl-2(1H)- quinoxalinone(13)을 출발물질로 하여 quinoxaline 고리에 pyrazole 고리가 비접합되고 1,2,4-triazole 고리가 접합된 4-pyrazolyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxaline류 (12)와 quinoxaline 고리에 1,2,4-triazole 고리가 접합된 1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxaline류(17)를 각각 합성하였다.

Chart 1

Chart 2

 

실 험

시약 및 기기

본 실험에서 사용한 시약은 특급품을 정제하지 않고 그대로 사용하였고 용매는 EP급을 주로 사용하였다. 출발물질로 사용한 2,6-dichloroquinoxaline 4-oxide(10)9-11와 3-methyl-2(1H)-quinoxalinone (13)12,13은 문헌에 알려진 방법으로 합성하였다. 녹는점은 Haake Buchler사의 디지탈 녹는점 측정장치를 사용하여 측정하였으며 보정은 하지 않았다. IR 스펙트럼은 Mattson Genesis II FT-IR 분광광도계를 사용하여 얻었으며, 1H NMR 스펙트럼 및 13C NMR 스펙트럼은 Varian Gemini-200(200 MHz) 분광계를 사용하여 얻었다. 그리고 Mass 스펙트럼은 Shimadzu GC/MS QP-5000 분광계를 사용하여 얻었다.

화합물의 합성

4-Pyrazolyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxaline류 (12)의 합성(일반적인 방법). 환류냉각기가 부착된 200 mL 플라스크에 화합물 11a(1 g, 2.55 mmol), phosphoryl chloride 15 mL, 그리고 1,2-dichloroethane 30 mL를 넣고 기름중탕에서 2시간 동안 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 얼음물 150 mL에 가하고 ethyl acetate로 추출하여 이 용액을 2N NaOH, 물, 그리고 NaCl 수용액으로 세척하였다. 용매를 증발제거하고 생성된 결정을 감압여과한 후 에탄올로 재결정하여 연한 등황색 결정인 8-chloro-4-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-1-(3-pyridyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxaline(12a) 0.60 g(수득률 63%)을 얻었다. mp: 242-244; IR (KBr, cm-1): 1610, 1501, 1461, 1360; MS (m/z): 375 (M+), 377 (M++2); 1H NMR (CDCl3, δ): 9.08-8.97 (m, 2H, pyridine C6-H and C9-H doublet at 8.99, J=1.8 Hz), 8.10 (dt, J=2.2, 8.0 Hz, 1H, pyridine C5-H), 8.02 (d, J=8.6 Hz, 1H, C6-H), 7.73-7.54 (m, 2H, pyridine C2-H and C7-H dd at 7.59, J=2.2, 8.6 Hz), 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H, pyridine C4-H), 6.24 (s, 1H, pyrazole C4-H), 2.71 (s, 3H, pyrazole CH3), 2.46 (s, 3H, pyrazole CH3); 13C NMR (CDCl3, δ): 152.88, 152.52, 150.41, 147.71, 143.41, 142.33, 141.38, 137.59, 134.62, 133.79, 131.53, 128.93, 125.81, 124.32, 123.97, 115.74, 110.70, 14.26, 13.83.

8-Chloro-1-(2-furyl)-4-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxaline (12b). 노란색 결정, 수율: 61%; mp: 212-214; IR (KBr, cm-1): 1602, 1503, 1453, 1359; MS (m/z): 364 (M+), 366 (M++2); 1H NMR (CDCl3, δ): 8.02 (d, J=8.8 Hz, 1H, C6-H), 7.87 (d, J=1.8 Hz, 1H, furan C5-H), 7.62 (dd, J=2.2, 8.6 Hz, 1H, C7-H), 7.43 (d, J=2.2 Hz, 1H, C8-H), 7.21 (d, J=3.4 Hz, 1H, furan C3-H), 6.82 (dd, J=1.8, 3.3 Hz, 1H, furan C4-H), 6.23 (s, 1H, pyrazole C4-H), 2.68 (s, 3H, pyrazole CH3), 2.45 (s, 3H, pyrazole CH3); 13C NMR (CDCl3, δ): 152.80, 145.28, 143.38, 140.97, 140.25, 134,94, 133.84, 131.05, 128.86, 128.42, 125.64, 116.78, 116.72, 112.71, 110.60, 108.20, 14.25, 13.81.

8-Chloro-4-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-1-(2-thienyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxaline (12c). 연한 분홍색 결정, 수율: 79%; mp: 221-223; IR (KBr, cm-1): 1609, 1505, 1463, 1354; MS (m/z): 380 (M+), 382 (M++2); 1H NMR (CDCl3, δ): 8.01 (d, J=9.2 Hz, 1H, C6-H), 7.83 (d, J=4.8 Hz, 1H, thiophene C3-H), 7.63-7.35 (m, 4H, C7-H, thiophene C4-H and thiophene C5-H), 7.29 (1H, C8-H, overlapping with CDCl3 signal), 6.23 (s, 1H, pyrazole C4-H), 2.69 (s, 3H, pyrazole CH3), 2.46 (s, 3H, pyrazole CH3); 13C NMR (CDCl3, δ): 152.71, 143.63, 143.31, 142.23, 141.28, 134.61, 133.79, 132.13, 131.20, 130.97, 128.74, 128.25, 126.29, 126.00, 115.98, 110.54, 14.25, 13.75.

8-Chloro-4-(3,5-dimethylpyrazol-1-yl)-1-(4-morpholinyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxaline (12d). 진한 노란색 결정, 수율: 41%; mp: 231-233; IR (KBr, cm-1): 1608, 1509, 1434, 1359; MS (m/z): 383 (M+), 385 (M++2); 1H NMR (CDCl3, δ): 8.67 (d, J=2.4 Hz, 1H, C8-H), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 1H, C6-H), 7.60 (dd, J=2.2, 8.7 Hz, 1H, C7-H), 6.18 (s, 1H, pyrazole C4-H), 4.25-3.85 (m, 4H, CH2-O-CH2), 3.58-3.38 (m, 4H, CH2-N-CH2), 2.65 (s, 3H, pyrazole CH3), 2.42 (s, 3H, pyrazole CH3); 13C NMR (CDCl3, δ): 155.31, 152.51, 143.19, 142.52, 140.43, 134.45, 133.47, 130.64, 128.05, 126.32, 115.94, 110.40, 66.24, 51.31, 14.17, 13.76.

2-(Heteroacylhydrazino)-3-methylquinoxaline류 (16)의 합성 (일반적인 방법). 환류냉각기가 부착된 200 mL 플라스크에 화합물 15(1.0 g, 5.75 mmol), 2-furoyl chloride(0.74 g, 5.75 mmol), 클로로폼 30 mL, 그리고 피리딘 10 mL를 넣고 실온에서 18시간 교반시켰다. 이 용액에 물 20 mL를 가한 후 2.5N HCl 용액으로 pH 1-2로 만든 다음 클로로폼으로 추출하였다. 용매를 증발제거한 후 생성된 결정을 감압여과하고 에탄올로 재결정하여 노란색 결정인 2-(furoylhydrazino)-3- methylquinoxaline(16a) 0.72 g(수득률 47%)을 얻었다. mp: 222-224; IR (KBr, cm-1) : 3280, 1633, 1590, 1537, 1303; MS (m/z): 268 (M+); 1H NMR (DMSO-d6, δ): 10.48 (s, 1H, NH), 9.13 (s, 1H, NH), 7.98-7.34 (m, 5H, aromatic H and furan C5-H), 7.31 (d, J=3.2 Hz, 1H, furan C3-H), 6.71 (dd, J=1.8, 3.3 Hz, 1H, furan C4-H), 2.61 (s, 3H, CH3).

3-Methyl-2-(thenoylhydrazino)quinoxaline (16b). 노란색 결정, 수율: 54%; mp: 226-228; IR (KBr, cm-1): 3336, 3286, 1661, 1508, 1328; MS (m/z): 284 (M+); 1H NMR (DMSO-d6, δ): 10.61 (s, 1H, NH), 9.17 (s, 1H, NH), 7.99 (d, J=3.4 Hz, 1H, thiophene C3-H), 7.92-7.20 (m, 5H, aromatic H and thiophene C5-H), 7.25 (t, J=5.2 Hz, 1H, thiophene C4-H), 2.62 (s, 3H, CH3).

3-Methyl-2-(morpholinecarbonylhydrazino)quinoxaline (16c). 연한 갈색 결정, 수율: 40%; mp: 185-187; IR (KBr, cm-1): 1638, 1271, 1115; MS (m/z): 287 (M+); 1H NMR (DMSO-d6, δ): 8.80 (s, 1H, NH), 8.75 (s, 1H, NH), 7.86-7.32 (m, 4H, aromatic H), 3.65 (t, J=5.0 Hz, 4H, CH2-N-CH2), 3.44 (t, J=5.0 Hz, 4H, CH2-O-CH2), 2.56 (s, 3H, CH3).

4-Methyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxaline류 (17)의 합성 (일반적인 방법). 환류냉각기가 부착된 200 mL 플라스크에 화합물 16a(1g, 1.86 mmol), phosphoryl chloride 15 mL, 그리고 1,2-dichloro- ethane 30 mL를 넣고 기름중탕에서 2시간 환류시켰다. 반응물을 실온으로 냉각시킨 후 얼음물 150 mL를 가하고, ethyl acetate로 추출한 다음 이 용액을 물로 세척하였다. 용매를 증발제거한 후 생성된 결정을 감압여과하고 에탄올로 재결정하여 연한 황토색 결정인 1-(2-furyl)-4-methyl-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxaline(17a) 0.44 g(수득률 47%)을 얻었다. mp: 172-174; IR(KBr, cm-1): 1516, 1412, 1371; MS (m/z): 250 (M+); 1H NMR (DMSO-d6, δ): 8.22-7.20 (m, 6H, aromatic H, furan C3-H and C5-H), 6.92 (dd, J=2.0, 3.5 Hz, 1H, furan C4-H), 2.91 (s, 3H, CH3).

4-Methyl-1-(2-thienyl)-1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxaline(17b). 연한 황토색 결정, 수율: 23%; mp: 138-140; IR (KBr, cm-1) : 1507, 1407; MS (m/z) : 266 (M+); 1H NMR (DMSO-d6, δ): 8.18-7.36 (m, 7H, aromatic H, thiophen C3-H, C4-H and C5-H), 2.91 (s, 3H, CH3).

 

결과 및 고찰

전보7,8에서 2,6-dichloroquinoxaline 4-oxide (10)를 출발물질로 하여 4단계의 합성과정을 거쳐 6-chloro-2-(3,5-dimethyl-1-yl)-3-(heteroacylhydrazino)quinoxaline류 (11)를 합성한 바 있다.

본 연구에서는 전보7에서 합성한 화합물 11을 phosphoryl chloride와 1,2-디클로로에탄 혼합용액에서 가열하여 화합물 12를 각각 합성하였다(Scheme 1).

Scheme 1

화합물 11은 중간체 A와 같은 enol형의 토토머로 존재가 가능한데 여기에 phosphoryl chloride를 반응시키면 중간체 B에서와 같이 Cl-와 +POCl2에 의해 HCl 및 HOPOCl2가 한 분자씩 이탈되는 고리화 탈수반응에 의하여 pyrazole 고리가 결합된 tricyclic 화합물인 1,2,4-triazolo[4,3-a]-quinoxaline류(14)가 생성된 것으로 생각하였다.

화합물 12는 IR 스펙트럼에서 화합물 11의 경우에 1675-1626 cm-1사이에서 나타났던 카르보닐기의 신축진동 흡수띠가 없어진 것과 1H NMR 스펙트럼에서 6.24-6.18 ppm 사이에서 나타난 pyrazole C4-H 양성자피크, 2.71-2.65 ppm과 2.46-2.42 ppm 사이에서 각각 나타난 pyrazole 고리의 두개의 메틸기의 양성자 피크, 그리고 13C NMR 스펙트럼 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.

이번에는 3-methyl-2(1H)-quinoxalinone(13)을 출발물질로 하여 phosphoryl chloride로 염소화반응시켜 2-chloro-3-methylquinoxaline(14)을 합성14한 다음, 에탄올 용매하에서 hyrazine hydrate로 hydrazinolysis 시켜 2-hydrazino-3-methylquinoxaline(15)을 합성하였다.15 그리고 화합물 15를 피리딘 존재하에서 클로로폼 용매에서 heteroacyl chloride류와 반응시켜 hydrazino기가 아실화된 화합물 16을 각각 합성하였다(Scheme 2).

Scheme 2

화합물 16의 구조확인은 1661-1633 cm-1 사이에서 나타난 카르보닐기의 흡수띠, 그리고 1H NMR 스펙트럼에서 2.62-2.56 ppm 사이에서 나타난 quinoxaline 고리의 3번 탄소에 결합된 메틸기의 양성자 피크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다. 또한 hydrazide 유도체인 화합물 16을 phosphoryl chloride와 1,2-디클로로에탄 혼합용액에서 가열시켜 Scheme 1과 같이 고리화 탈수반응에 의해 tricyclic 화합물인 1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxaline류(17)를 각각 합성하였는데 화합물 17c는 합성되지 않았다(Scheme 2).

화합물 17의 구조확인은 IR 스펙트럼에서 화합물 16에서 나타났던 카르보닐기의 흡수띠가 나타나지 않은 것과 1H NMR 스펙트럼에서 2.91 ppm에서 나타난 메틸기의 양성자 피크 및 MS 스펙트럼 등으로 확인하였다.

이상의 결과와 같이 새로운 1,2,4-triazolo[4,3-a]quinoxaline류를 합성하였는데, 앞으로 합성한 화합물에 대하여 생리활성에 대한 연구도 계속 진행하여 신항생물질 및 신농약 개발의 활용여부에 관해서도 연구되어야 할 것이다.