Tuberculosis and Respiratory Diseases

The Korean Academy of Tuberculosis and Respiratory Diseases (대한결핵및호흡기학회)
권호 표지

Combination Gene Therapy of Herpes Simplex Virus Thymidine Kinase and Cytokines in Lung Cancer

폐암에서의 Herpes Simplex Virus Thymidine Kinase 유전자 치료와 Cytokine 유전자 치료의 복합요법

  • Kim, Gye-Su (Daejin Medical Center, Bundang Jesaeng Hospital) ;
  • Park, Kyung-Ho (Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Lung Institute of Medical Research Center, Seoul National University, Gene Therapy Laboratory of CRI of Seoul National University Hospital) ;
  • Seal, Ja-Young (Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Lung Institute of Medical Research Center, Seoul National University, Gene Therapy Laboratory of CRI of Seoul National University Hospital) ;
  • Yoo, Chul-Gyu (Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Lung Institute of Medical Research Center, Seoul National University, Gene Therapy Laboratory of CRI of Seoul National University Hospital) ;
  • Lee, Choon-Taek (Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Lung Institute of Medical Research Center, Seoul National University, Gene Therapy Laboratory of CRI of Seoul National University Hospital) ;
  • Kim, Young-Whan (Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Lung Institute of Medical Research Center, Seoul National University, Gene Therapy Laboratory of CRI of Seoul National University Hospital) ;
  • Han, Sung-Koo (Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Lung Institute of Medical Research Center, Seoul National University, Gene Therapy Laboratory of CRI of Seoul National University Hospital) ;
  • Shim, Young-Sao (Department of Internal Medicine, Seoul National University College of Medicine, Lung Institute of Medical Research Center, Seoul National University, Gene Therapy Laboratory of CRI of Seoul National University Hospital)
  • 김계수 (대진의료재단 분당제생병원) ;
  • 박경호 (서울대학교 의과대학 내과학 교실, 서울대학교 의학연구원 폐연구소, 서울대학교병원 임상의학연구소 유전자치료연구실) ;
  • 설자영 (서울대학교 의과대학 내과학 교실, 서울대학교 의학연구원 폐연구소, 서울대학교병원 임상의학연구소 유전자치료연구실) ;
  • 유철규 (서울대학교 의과대학 내과학 교실, 서울대학교 의학연구원 폐연구소, 서울대학교병원 임상의학연구소 유전자치료연구실) ;
  • 이춘택 (서울대학교 의과대학 내과학 교실, 서울대학교 의학연구원 폐연구소, 서울대학교병원 임상의학연구소 유전자치료연구실) ;
  • 김영환 (서울대학교 의과대학 내과학 교실, 서울대학교 의학연구원 폐연구소, 서울대학교병원 임상의학연구소 유전자치료연구실) ;
  • 한성구 (서울대학교 의과대학 내과학 교실, 서울대학교 의학연구원 폐연구소, 서울대학교병원 임상의학연구소 유전자치료연구실) ;
  • 심영수 (서울대학교 의과대학 내과학 교실, 서울대학교 의학연구원 폐연구소, 서울대학교병원 임상의학연구소 유전자치료연구실)
  • Published : 2001.08.30
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Abstract

Background : One of the important mechanisms responsible for a tumor escaping the immune response is an absence of the tumor associated antigen (TAA) on the cancer cell surface. To overcome this, combination gene therapy using a herpes simplex thymidine kinase (HSTK) gene, prototype of drug sensitizing gene, was conducted to enhance T AA release by cell destruction, as well as the cytokine genes for immune cell attraction. Methods : We investigated whether or not transduction with the adenovirus-HSTK (Ad-HSTK) enhanced the sensitivity of Lewis lung carcinoma (LLC) to ganciclovir (GCV) and induced a bystander effect. A Tumor vaccine trial was performed using LLC with ad-HSTK$\pm$ad-GM-CSF$\pm$ad-IL-2 to determine if they exhibit some antitumor effect on established lung cancer xenografts. Results : LLC with ad-HSTK revealed a much higher sensitivity to ganciclovir (GCV). LLC transduced with ad-HSTK and/or ad-IL-2, ad-GM-CSF showed a lower in vivo tumorigenicity. In the treatment experiment, vaccination with LLC transduced with ad-HSTK, ad-IL-2, or ad-GM-CSF alone modestly suppressed the growth of an established tumor. Combined transduction with HSTK and GM-CSF induced stronger growth suppression of a established lung cancer, while HSTK and IL-2 combination transduction did not have any antitumor effect on individual transduction. Vaccination with LLC-HSTK-GM-CSF increased the infiltration of dendritic cells in the spleen. Conclusion : It was concluded that a tumor vaccine transduced with HSTK and GM-CSF induces strong antitumor immunity by activating the dendritic cells.

배 경 : 암세포는 정상 세포와 다르므로 면역 기전에 의해 제거되어야 함에도 불구하고 암이 발생하는 것은 암세포가 면역 감시 체계를 회피하기 때문이다. 약제감수성 증강 유전자인 herpes simplex thymidine kinase(HSTK) 유전자를 이용하여 암세포를 파괴하여 종양 특이항원이 더 잘 유리되도록 하고 사이토카인 유전자를 이용하여 면역세포를 유도하여 이 장애를 극복할 수 있는지 보고자 이 실험을 하였다. 방 법 : Lewis 폐암 세포주(LLC)에 adenovirus를 이용하여 HSTK를 형질도입하고 이에 의해 ganciclovir에 대한 LLC의 감수성을 증강시키는지를 관찰하고 mixed population assay를 이용하여 bystander 효과를 관찰하였다. Ad-HSTK, Ad-IL-2, Ad-GMCSF의 형질도입이 LLC의 종양 형성 능력에 영향을 미치는지 관찰하였다. 또한 그러한 형질 도입이 기존의 종양에 대한 항암 효과를 가져오는지 관찰하였다. 항암 효과의 기전을 확인하기 위해 쥐의 비장을 관찰하였다. 결 과 : Ad-HSTK의 형질도입은 ganciclovir에 대한 LLC의 감수성을 현저하게 증강시켰다. Ad-HSTK, Ad-IL-2, Ad-GM-CSF를 형질도입한 LLC를 쥐에 주사하고 ganciclovir로 처리하였을 때 종양 형성 능력이 감소하였다. Ad-HSTK, Ad-IL-2, Ad-GM-CSF를 형질도입한 LLC를 종양백신으로 사용하였을때 종양 성장이 어느 정도 저해되는 것을 관찰하였다. 특히 HSTK와 GM-CSF를 복합 형질도입했을 때 더 강력한 항암효과가 일어나는 것을 관찰하였다. 그러나 HSTK와 IL-2을 복합 형질도입했을 때는 각각을 단독으로 형질도입했을 때보다 항암효과가 상승되지 않았다. HSTK와 GM-CSF의 복합 형질도입한 LLC를 종양백신으로 사용하였을 때 비장의 수상세포 침윤이 현저히 증가하였다. 결 론 : HSTK와 GM-CSF의 복합 형질도입으로 만든 종양백신은 수상세포를 활성화시키므로써 항암면역기능을 유의하게 증강시킬 수 있었다.

Keywords