The Roles of Excitatory Amino Acid System in the Organophosphate-induced Brain Damage

유기인제에 의한 뇌 손상에 있어서 흥분성 아미노산의 역할

This study investigated the role of excitatory amino acid systems in the initiation of organophosphate-induced seizures and brain damages in rats through quantitative in vivo microdialysis. Microdialysates were collected from the hippocampus of rat brain, treated with diisopropylfluorophosphate (DFP; 2.67 mg/kg, s.c.) alone, and/or atropine sulfate (15 mg/kg, i.m.) and procyclidine (30 mg/kg, i.m.). The protective effects of atropine, a muscarinic blocker, and/or procyclidine, a N-methyl-D-aspartate and cholinergic antagonist, against DFP were examined. DFP treatment increased the levels of aspartate (Asp) and glutamate (Glu) significantly in the hippocampal persuate with the induction of seizures. Treatment of procyclidine could effectively block the increase of Asp and Glu levels. Atropine treatment showed no significant anticonvulsive effects against DFP-induced seizures. The increases of Asp and Glu levels by DFP were also completely blocked through the combined treatment of atropine and procyclidine. Histopathological findings on the hippocampus confirmed the above results. More effective protection was observed through the treatments of procyclidine alone or of both procyclidine and atropine than atropine alone against DFP-induced brain damage. Procyclidine was shown to be effective in DFP-induced seizures.

본 연구에서는 유기인제에 의한 뇌 손상유발에 있어서 흥분성 아미노산계의 역할을 규명하고자 하였다. Djisopropylfluorophosphate(DFP)를 투여하여 뇌 손상을 유발한 흰쥐에 있어서, 뇌 해마부위에서의 aspartate 및 glutamate의 농도를 측정함으로써 경련유발에 따른 신경전달계의 변화와, 이에 따른 신경조직의 변화를 관찰하였다. 치료약물로 항콜린 약물인 atropine과 NMDA 수용체 길항제인 procyclidine을 각각 단독 또는 병합 투여하여 DFP에 의한 뇌신경독성에 대한 방어효과를 관찰하였다. DFP를 투여한 흰쥐는 경련유발과 더불어 해마부위 에서의 현저한 aspartate와 glutamate의 농도 증가를 보였으며, 병리조직학적으로 해마의 신경세포 감소를 보였다. DFP에 의하여 상승되어진 해마부위의 aspartate와 glutamate의 수준은 procyclidine에 의하여 현저히 억제 되었으나, atropine에 의하여는 DFP 투여군과 유의한 차이를 보이지 않았다. Procyclidine과 atropine 병합 투여 시에는 procyclidine 단독 투여시와 동일한 효과를 관찰할 수 있었다. 조직염색소견에서도 DFP에 의하여 현저하게 소실되어진 신경세포는 atropine 단독 투여시보다 procyclidine 단독 투여군 또는 atrpopine과 procyclidine 병합 투여군에서 뚜렷한 신경세포의 손상 및 소실을 방어하는 것을 관찰할 수 있었다. 따라서 DFP에 의하여 유발된 경련은 흥분성 아미노산 신경전달계를 활성화시키고 이에 따라 뇌신경의 손상이 유발되는 것으로 생각된다. 특히 procyclidine은 DEP에 의한 경련유발과 뇌 세포손상을 효과적으로 방어할 수 있었으며, 이는 흥분성 아미노산계 중 NHDA수용체가 DFP에 의한 뇌 손상기전에 관여됨을 시사한다. 이상의 결과로 DFP에 의하여 유발된 경련은 일차적으로 콜린성 신경계를 과도하게 자극하여 이에 따른 흥분성 아미노산의 과도한 분비를 유발하고 특히 NMDA 수용체를 활성화하여 뇌의 손상을 가져온다고 사료된다.