The Measurement of Sensitivity and Comparative Analysis of Simplified Quantitation Methods to Measure Dopamine Transporters Using [I-123]IPT Pharmacokinetic Computer Simulations

[I-123]IPT 약역학 컴퓨터시뮬레이션을 이용한 민감도 측정 및 간편화된 운반체 정량분석 방법들의 비교분석 연구

Recently, [I-123]IPT SPECT has been used for early diagnosis of Parkinson's patients(PP) by imaging dopamine transporters. The dynamic time activity curves in basal ganglia(BG) and occipital cortex(OCC) without blood samples were obtained for 2 hours. These data were then used to measure dopamine transporters by operationally defined ratio methods of (BG-OCC)/OCC at 2 hrs, binding potential $R_v=k_3/k_4$ using graphic method or $R_A$= (ABBG-ABOCC)/ABOCC for 2 hrs, where ABBG represents accumulated binding activity in basal ganglia(${\int}^{120min}_0$ BG(t)dt) and ABOCC represents accumulated binding activity in occipital cortex(${\int}^{120min}_0$ OCC(t)dt). The purpose of this study was to examine the IPT pharmacokinetics and investigate the usefulness of simplified methods of (BG-OCC)/OCC, $R_A$, and $R_v$ which are often assumed that these values reflect the true values of $k_3/k_4$. The rate constants $K_1,\;k_2\;k_3$ and $k_4$ to be used for simulations were derived using [I-123]IPT SPECT and aterialized blood data with a standard three compartmental model. The sensitivities and time activity curves in BG and OCC were computed by changing $K_l$ and $k_3$(only BG) for every 5min over 2 hours. The values (BG-OCC)/OCC, $R_A$, and $R_v$ were then computed from the time activity curves and the linear regression analysis was used to measure the accuracies of these methods. The late constants $K_l,\;k_2\;k_3\;k_4$ at BG and OCC were $1.26{\pm}5.41%,\;0.044{\pm}19.58%,\;0.031{\pm}24.36%,\;0.008{\pm}22.78%$ and $1.36{\pm}4.76%,\;0.170{\pm}6.89%,\;0.007{\pm}23.89%,\;0.007{\pm}45.09%$, respectively. The Sensitivities for ((${\Delta}S/S$)/(${\Delta}k_3/k_3$)) and ((${\Delta}S/S$)/(${\Delta}K_l/K_l$)) at 30min and 120min were measured as (0.19, 0.50) and (0.61, 0,23), respectively. The correlation coefficients and slopes of ((BG-OCC)/OCC, $R_A$, and $R_v$) with $k_3/k_4$ were (0.98, 1.00, 0.99) and (1.76, 0.47, 1.25), respectively. These simulation results indicate that a late [I-123]IPT SPECT image may represent the distribution of the dopamine transporters. Good correlations were shown between (3G-OCC)/OCC, $R_A$ or $R_v$ and true $k_3/k_4$, although the slopes between them were not unity. Pharmacokinetic computer simulations may be a very useful technique in studying dopamine transporter systems.

목 적 : 본 연구의 목적은 IPT 약역학 컴퓨터시뮬레이션을 이용하여 혈류공급량, 도파민 운반체량 그리고 시간의 함수인 혈류와 도파민 운반체의 민감도를 측정하고 간편화된 정적 영상을 얻을 수 있는가의 가능성과 그 경우 도파민 운반체량의 변화를 어느 정도 반영하는가를 측정하고자 하는 것이었다. 또한 실제 결합능을 나타낸다고 가정된 $k_3/k_4$의 비를 반영하는 (BG-OCC)/OCC와 (ABBG-ABOCC)/ABOCC의 비를 이용한 방법과 그래프적 분석 방법의 정확성 및 유용성과 방사성의약품의 약역학을 분석하는 기법을 연구하고자 하였다. 방 법 : [I-123]IPT와 SPECT로 얻은 약 2시간 동적 선조체 시간방사능곡선, 동적 피 시간방사능곡선, 그리고 삼구획 역학모형을 이용, $K_1,\;k_2\;k_3\;k_4$ 속도상수들을 획득하였다. 위의 동적 피 시간방사능곡선과 속도상수들 중 혈류공급과 관련된 $K_l$ 또는 도파민 운반체량과 관련된 $k_3$의 양을 변경하면서 5분부터 5분씩 증가하여 120분까지의 혈류와 도파민 운반체의 민감도를 측정하였다. 또한 $k_3$의 양을 변화시킨 데이터를 이용하여 선조체와 후두엽에서의 시간방사능곡선을 계산한 후 각 방법의 정밀도를 측정하기 위해 (BG-OCC)/OCC와 $R_A$ 비값들과 그래프적 분석 방법을 이용하여 구한 $R_A$값들과 참값 $k_3/k_4$의 관계를 시간방사능곡선과 선형회귀 분석으로 계산하였다. 결 과 : 선조체와 후두엽에서의 $K_1,\;k_2\;k_3\;k_4$ 속도상수는 각각 $1.26{\pm}5.41%,\;0.044{\pm}19.58%,\;0.031{\pm}24.36%,\;0.008{\pm}22.78%$와 $1.36{\pm}4.76%,\;0.170{\pm}6.89%,\;0.007{\pm}23.89%,\;0.007{\pm}45.09%$이었다. 이들 속도상수를 이용하여 얻은 혈류 민감도와 도파민 운반체의 민감도는 30분, 60분, 90분, 120분에 각각 0.50, 0.35, 0.29, 0.23 그리고 0.19, 0.40, 0.53, 0.61이었다. 실제 속도상수의 비 $k_3/k_4$에 대한 (BG-OCC)/OCC와 $R_A,\;R_v$간의 상관계수는 각각 0.983, 0.984, 0.999이었으며 그때의 기울기는 각각 1.76, 0.47, 1.25이었다. 결 론 : IPT 약역학은 시간이 흐름에 따라 혈류량의 변동에 비해 도파민 운반체량의 변동에 더욱 민감한 경향을 보였으며 $k_3/k_4$에 대한 (BG-OCC)/OCC, $R_A,\;R_v$의 결과간에 좋은 상관관계를 가졌다. 따라서 이러한 약역학 컴퓨터시뮬레이션이 SPECT 영상을 이용한 도파민 운반체 또는 수용체 정량분석을 최적화하는데 매우 유용할 것으로 생각된다.