It has been shown that calculating atomic charges using quantum mechanical level theory greatly improves the accuracy of docking. A protocol was developed and shown to be effective. That this protocol works is just a manifestation of the fact that electrostatic interactions are important in protein-ligand binding. In order to investigate how the same protocol helps in prediction of binding affinities, we took a series of known cocrystal structures of influenza neuraminidase inhibitors with the receptor and performed docking with Glide SP, Glide XP, and QPLD, the last being a workflow that incorporates QM/MM calculations to replace the fixed atomic charges of force fields with quantum mechanically recalculated ones at a given docking pose, and predicted the binding affinities of each cocrystal. The correlation with experimental binding affinities considerably improved with QPLD compared to Glide SP/XP yielding $r^2$ = 0.83. The results suggest that for binding sites, such as that of neuraminidase, which are laden with hydrophilic residues, protocols such as QPLD which utilizes QM-based atomic charges can better predict the binding affinities.
Proceedings of the Korean Society of Applied Pharmacology
/
1994.11a
/
pp.143-145
/
1994
Chimeric fusion proteins involving IgG have proven valuable in studying protein-protein interactions and may possess therapeutic applications as well. For example, three receptor subtypes for the natriuretic peptides, when fused to the Fc portion of human IgG ${\gamma}$ chain, were quantitatively and qualitatively indistinguishable from the native receptor, thus allowing detailed structure-function studies of the receptor. In an attempt to block human immunodeficiency virus infectivity with soluble derivatives of CD4, a CD4/IgG Fc chimeric molecule was shown to increase the plasma half life of soluble CD4 and possessed the added advantage of IgG Fc-mediated placental transfer. In the case of the KGFR, this approach provided a framework for dissection of its ligand binding domains and made it possible to demonstrate that high affinity binding sites for two ligands, aFGF and KGF, reside within different receptor Ig-like domains. Chimeric molecules fused to immunoglobulins would have the advantages of secretion from transfected cells as well as detection and purification from medium utilizing Staphylococcus aureus Protein A. In addition, where highly related receptors make their discrimination very hard due to the difficulties in generating specific immunochemical probes, IgG fusion protein with tailor-made specificities confers particular advantages to elucidate patterns of receptor distribution and expression. The approach described here may have general applications in defining ligand-receptor interactions as well as searching for specific agonists and antagonists of receptor function.
Objectives: This study was conducted in order to investigate the specific correlation between physicochemical properties and bioactivity in ecdysteroids found in living organisms. Methods: The examined steroidal compounds were classified into three groups according to their relevance to ecdysone activity. Each compound molecule was completely drawn to automatically calculate its physicochemical parameters and docked against 20-hydroxyecdysone to calculate the total distance. Electronic charge distribution was also observed for each molecule. All procedures were conducted using a computational chemistry program. Results: Ecdysone agonists showed different ranges of parameter values, such as log P, hydrophilic-lipophilic balance (HLB), solubility parameter (SP), hydrophilic surface (HPS), hydrogen bond (HB) and Kappa 2, when compared with antagonists and steroids without ecdysone activity. They also showed a similar electronic charge distribution that is significantly different from the electron charge distribution of antagonists and steroids without ecdysone activity. The total distance values of agonists, estimated by docking them with 20-hydroxyecdysone, were relatively small but showed no correlation with binding affinity with receptor ligand. Conclusions: These results suggest that physicochemical properties such as steric and electronic effects, hydrophobicity and hydrogen bonding may operate in combination to determine the binding activity of ecdysteroids to the receptor protein.
Lee, Won Chang;Lee, Sang Hee;Denora, Nunzio;Laquintana, Valentino;Lee, Byung Chul;Kim, Sang Eun
Journal of Radiopharmaceuticals and Molecular Probes
/
v.5
no.2
/
pp.89-100
/
2019
In our previous studies, we developed a 18F-labeled TSPO-binding ligand, named [18F]CB251, which has been proved to be a promising TSPO-binding PET radiotracer for the detection and monitoring of TSPO expression in pathological diseases. (Ki = 0.27 nM for TSPO, 1.96% ID/g of tumor uptake at 1h post-injection) Based on these results, we utilized 6,8-dichloro-2-phenylimidazo[1,2-a]pyridineacetamide analogs, CB185 (1) as a targeting moiety for the selective delivery of probes and anticancer molecules to TSPO-overexpressed tissues. In this study, we designed CB185 derivatives contains different PEG chains (n = 1, 3 and 5) and fluorescence dye (Cy5) to identify the necessary space between a TSPO-binding ligand and an anticancer agent. Three CB185 derivatives (11a-c) which contains Cy5 and PEG chain, were synthesized and the effect of PEG additive on their TSPO-binding affinities were evaluated using in vitro assays. The binding affinity for compounds 11a-c was lower than that of PK11195 (Ki = 3.2 nM), but still characterized by nanomolar binding affinity for TSPO (Ki = 46.5 nM for 11a, 51.0 nM for 11b, and 388.5 nM for 11c). These results showed that the conjugates are characterized by a moderate binding affinity toward TSPO except for compound 11c, which PEG chain consist of five PEG monomers. Our finding might add useful information to decide the appropriate PET chain length for developing new TSPO-targeting drug carriers.
Kyurae Kim;Myung-Ho Kim;Ji In Kang;Jong-In Baek;Byeong-Min Jeon;Ho Min Kim;Sun-Chang Kim;Won-Il Jeong
Journal of Ginseng Research
/
v.48
no.1
/
pp.89-97
/
2024
Background: Ginsenoside F2 (GF2), the protopanaxadiol-type constituent in Panax ginseng, has been reported to attenuate metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease (MASLD). However, the mechanism of action is not fully understood. Here, this study investigates the molecular mechanism by which GF2 regulates MASLD progression through liver X receptor (LXR). Methods: To demonstrate the effect of GF2 on LXR activity, computational modeling of protein-ligand binding, Time-resolved fluorescence resonance energy transfer (TR-FRET) assay for LXR cofactor recruitment, and luciferase reporter assay were performed. LXR agonist T0901317 was used for LXR activation in hepatocytes and macrophages. MASLD was induced by high-fat diet (HFD) feeding with or without GF2 administration in WT and LXRα-/- mice. Results: Computational modeling showed that GF2 had a high affinity with LXRα. LXRE-luciferase reporter assay with amino acid substitution at the predicted ligand binding site revealed that the S264 residue of LXRα was the crucial interaction site of GF2. TR-FRET assay demonstrated that GF2 suppressed LXRα activity by favoring the binding of corepressors to LXRα while inhibiting the accessibility of coactivators. In vitro, GF2 treatments reduced T0901317-induced fat accumulation and pro-inflammatory cytokine expression in hepatocytes and macrophages, respectively. Consistently, GF2 administration ameliorated hepatic steatohepatitis and improved glucose or insulin tolerance in WT but not in LXRα-/- mice. Conclusion: GF2 alters the binding affinities of LXRα coregulators, thereby interrupting hepatic steatosis and inflammation in macrophages. Therefore, we propose that GF2 might be a potential therapeutic agent for the intervention in patients with MASLD.
Cho, Jae Eun;Kim, Jun Tae;Kim, Eunae;Ko, Young Kwan;Kang, Nam Sook
Bulletin of the Korean Chemical Society
/
v.34
no.10
/
pp.2909-2914
/
2013
p-Hydroxyphenylpyruvate dioxygenase (HPPD) is a potent herbicide target that is in current use. In this study, we developed a predictive pharmacophore model that uses known HPPD inhibitors based on a theoretically constructed HPPD homology model. The pharmacophore model derived from the three-dimensional (3D) structure of a target protein provides helpful information for analyzing protein-ligand interactions, leading to further improvement of the ligand binding affinity.
Since it is of great importance to know how a ligand binds to a receptor, there have been a lot of efforts to improve the quality of prediction of docking poses. Earlier efforts were focused on improving search algorithm and scoring function in a docking program resulting in a partial improvement with a lot of variations. Although these are basically very important and essential, more tangible improvements came from the reduction of search space. In a normal docking study, the approximate active site is assumed to be known. After defining active site, scoring functions and search algorithms are used to locate the expected binding pose within this search space. A good search algorithm will sample wisely toward the correct binding pose. By careful study of receptor structure, it was possible to prioritize sub-space in the active site using "receptor-based pharmacophores" or "hot spots". In a sense, these techniques reduce the search space from the beginning. Further improvements were made when the bound ligand structure is available, i.e., the searching could be directed by molecular similarity using ligand information. This could be very helpful to increase the accuracy of binding pose. In addition, if the biological activity data is available, docking program could be improved to the level of being useful in affinity prediction for a series of congeneric ligands. Since the number of co-crystal structures is increasing in protein databank, "Ligand-Guided Docking" to reduce the search space would be more important to improve the accuracy of docking pose prediction and the efficiency of virtual screening. Further improvements in this area would be useful to produce more reliable docking programs.
We investigated the binding properties of $(^3H)$ QNB and $(^3H)$ NMS to mAchR to elucidate the characterstics of mAchR in rat brain by using two different preparations (homogemates & intact brain cell aggregates). The binding properties of both ligands demonstrated high affinity and saturability in both experiments, however $(^3H)$ QNB showed a significantly higher maximal binding capacity than tha ot $(^3H)$ NMS 1. In rat brain homogenates; Displacement of both lignands with several mAchR antagonists resulted in competition curves in accoradnce with the law of massaction for QNB, atropine & scopolamine in thie preparation, also a similar profile was found for the quaternary ammonium analogs of atropine & scopolamine (methyl atropine & methylscopolamine) when $(^3H)$ NMS was used to label the receptors in rat brain. But when these hydrophillic antagonists were used to displace $(^3H)$ QNB, they showed interaction with high- and low-affinity binding sites in brain homogenates. Pirenzepine, the nonclassical mAchR antagonist, was able to displace both ligands from binding sites in this preparation. 2. In intact rat brain cell aggregates; Intact bain cell aggregates were used to elucidate the binding characteristics of $(^3H)$ NMS to mAchR in rat. The magnitude of binding of this ligand was related linearly to the amount of cell protein in the binding assay with a high ratio of total to nonspecific binding. mAchR antagonists displaced specific $(^3H)$ NMS binding according to the law of mass-action, while it was possible to resolve displacement curves using mAchR agonist into high-& low-affinity component. 3. Our results indicate that more hydrophilic receptor ligand $(^3H)$ QNB, displacement experiments in both tissues demonstrated that the lipid solubility of a particulr mAchR ligand might play an important role in determining its profile of binding to the mAchR, and the concentrations of mAchR in rat brain are both on the cell surface (membrane-bound receptor) and in the intracelluar membrane (intermembrane-bound receptor). 4. The results are discussed in terms of the usefulness of dissociated intact rat brain cells in studying mAchR in central nervous system.
Three compounds, 5-(acetoxymethyl)-5-(hydroxymethyl)-3-tetradecyl-2,5-dihydro-2-furanone (3), 5-(acetoxymethyl)-5-(hydroxymethyl)-3,3-dihexyltetrahydro-2-furanone (4) and 5-(acetoxymethyl)-5-(hydroxymethyl)-3,3-dioctyltetrahydro-2-furanone (5), were designed and synthesized as surrogates of the ultrapotent DAG analogue, 5-(acetoxymethyl)-5-(hydroxymethyl) 3-[(Z)-tetradecylideneltetrahydro-2-furanone (1), a compound that showed high affinity for PKC-$\alpha$ ($K_1$=35 nM) in a competition binding assay with [$^3H$-20]phorbol-12,13-dibutyrate (PDBU). In an attempt to overcome the problem of generating geometrical E- and Z- isomers, as encountered with 1, the double bond was moved to an endocyclic location as in 3, or an additional alkyl chain was appended to C3 to give the corresponding 3,3-dialkyl saturated lactones (4 and 5). The lactone was constructed from glycidyl-4-methoxyphenyl ether in 5 steps. The target compounds showed reduced binding affinities for PKC-.alpha. with $K_{i}$ values of 192 nM (3), 4,829 nM (4), and 2,812 nM (5), respectively. These results indicate that constrained DAG analogues having a tetrahydro-2-furanone template are effectively discriminated by PKC-(X in terms of the direction of the long alkyl chain connected to the 3-position.n.
Beta-asarone is the well-known active ingredient of Rhizoma acori graminei. In this study, we investigated and compared the binding affinity of mosquito oviposition pheromone (MOP; (5R,6S)-6-acetoxy-5-hexadecanolide) and beta-asarone on the A domain of the mosquito odorant binding protein 1 (CquiOBP1) by in silico computational docking studies. The three-dimensional crystallographic structure of CquiOBP1 was obtained from the PDB database (PDB ID: 3OGN). In silico computational auto-docking analysis was performed using PyRx, Autodock Vina, Discovery Studio Version 4.5, and the NX-QuickPharm option based on scoring functions. The beta-asarone showed optimum binding affinity (docking energy) with CquiOBP1 as -6.40 kcal/mol as compared to the MOP (-6.00 kcal/mol). Among the interacting amino acids (LEU76, LEU80, ALA88, MET89, HIS111, TRP114, and TYR122), tryptophan 114 in the CquiOBP1 active site significantly interacted with both MOP and beta-asarone. Amino acids substitution (mutation) from non-polar groups to the polar (or charged) groups of the CquiOBP1 dramatically changed the X, Y, Z grid position and binding affinity of both ligands. These results significantly indicated that beta-asarone could be a more potent ligand to the CquiOBP1 than MOP. Therefore, the extract of Rhizoma acori graminei or beta-asarone can be applied to the fields of insecticidal and repellant biomaterial development.
본 웹사이트에 게시된 이메일 주소가 전자우편 수집 프로그램이나
그 밖의 기술적 장치를 이용하여 무단으로 수집되는 것을 거부하며,
이를 위반시 정보통신망법에 의해 형사 처벌됨을 유념하시기 바랍니다.
[게시일 2004년 10월 1일]
이용약관
제 1 장 총칙
제 1 조 (목적)
이 이용약관은 KoreaScience 홈페이지(이하 “당 사이트”)에서 제공하는 인터넷 서비스(이하 '서비스')의 가입조건 및 이용에 관한 제반 사항과 기타 필요한 사항을 구체적으로 규정함을 목적으로 합니다.
제 2 조 (용어의 정의)
① "이용자"라 함은 당 사이트에 접속하여 이 약관에 따라 당 사이트가 제공하는 서비스를 받는 회원 및 비회원을
말합니다.
② "회원"이라 함은 서비스를 이용하기 위하여 당 사이트에 개인정보를 제공하여 아이디(ID)와 비밀번호를 부여
받은 자를 말합니다.
③ "회원 아이디(ID)"라 함은 회원의 식별 및 서비스 이용을 위하여 자신이 선정한 문자 및 숫자의 조합을
말합니다.
④ "비밀번호(패스워드)"라 함은 회원이 자신의 비밀보호를 위하여 선정한 문자 및 숫자의 조합을 말합니다.
제 3 조 (이용약관의 효력 및 변경)
① 이 약관은 당 사이트에 게시하거나 기타의 방법으로 회원에게 공지함으로써 효력이 발생합니다.
② 당 사이트는 이 약관을 개정할 경우에 적용일자 및 개정사유를 명시하여 현행 약관과 함께 당 사이트의
초기화면에 그 적용일자 7일 이전부터 적용일자 전일까지 공지합니다. 다만, 회원에게 불리하게 약관내용을
변경하는 경우에는 최소한 30일 이상의 사전 유예기간을 두고 공지합니다. 이 경우 당 사이트는 개정 전
내용과 개정 후 내용을 명확하게 비교하여 이용자가 알기 쉽도록 표시합니다.
제 4 조(약관 외 준칙)
① 이 약관은 당 사이트가 제공하는 서비스에 관한 이용안내와 함께 적용됩니다.
② 이 약관에 명시되지 아니한 사항은 관계법령의 규정이 적용됩니다.
제 2 장 이용계약의 체결
제 5 조 (이용계약의 성립 등)
① 이용계약은 이용고객이 당 사이트가 정한 약관에 「동의합니다」를 선택하고, 당 사이트가 정한
온라인신청양식을 작성하여 서비스 이용을 신청한 후, 당 사이트가 이를 승낙함으로써 성립합니다.
② 제1항의 승낙은 당 사이트가 제공하는 과학기술정보검색, 맞춤정보, 서지정보 등 다른 서비스의 이용승낙을
포함합니다.
제 6 조 (회원가입)
서비스를 이용하고자 하는 고객은 당 사이트에서 정한 회원가입양식에 개인정보를 기재하여 가입을 하여야 합니다.
제 7 조 (개인정보의 보호 및 사용)
당 사이트는 관계법령이 정하는 바에 따라 회원 등록정보를 포함한 회원의 개인정보를 보호하기 위해 노력합니다. 회원 개인정보의 보호 및 사용에 대해서는 관련법령 및 당 사이트의 개인정보 보호정책이 적용됩니다.
제 8 조 (이용 신청의 승낙과 제한)
① 당 사이트는 제6조의 규정에 의한 이용신청고객에 대하여 서비스 이용을 승낙합니다.
② 당 사이트는 아래사항에 해당하는 경우에 대해서 승낙하지 아니 합니다.
- 이용계약 신청서의 내용을 허위로 기재한 경우
- 기타 규정한 제반사항을 위반하며 신청하는 경우
제 9 조 (회원 ID 부여 및 변경 등)
① 당 사이트는 이용고객에 대하여 약관에 정하는 바에 따라 자신이 선정한 회원 ID를 부여합니다.
② 회원 ID는 원칙적으로 변경이 불가하며 부득이한 사유로 인하여 변경 하고자 하는 경우에는 해당 ID를
해지하고 재가입해야 합니다.
③ 기타 회원 개인정보 관리 및 변경 등에 관한 사항은 서비스별 안내에 정하는 바에 의합니다.
제 3 장 계약 당사자의 의무
제 10 조 (KISTI의 의무)
① 당 사이트는 이용고객이 희망한 서비스 제공 개시일에 특별한 사정이 없는 한 서비스를 이용할 수 있도록
하여야 합니다.
② 당 사이트는 개인정보 보호를 위해 보안시스템을 구축하며 개인정보 보호정책을 공시하고 준수합니다.
③ 당 사이트는 회원으로부터 제기되는 의견이나 불만이 정당하다고 객관적으로 인정될 경우에는 적절한 절차를
거쳐 즉시 처리하여야 합니다. 다만, 즉시 처리가 곤란한 경우는 회원에게 그 사유와 처리일정을 통보하여야
합니다.
제 11 조 (회원의 의무)
① 이용자는 회원가입 신청 또는 회원정보 변경 시 실명으로 모든 사항을 사실에 근거하여 작성하여야 하며,
허위 또는 타인의 정보를 등록할 경우 일체의 권리를 주장할 수 없습니다.
② 당 사이트가 관계법령 및 개인정보 보호정책에 의거하여 그 책임을 지는 경우를 제외하고 회원에게 부여된
ID의 비밀번호 관리소홀, 부정사용에 의하여 발생하는 모든 결과에 대한 책임은 회원에게 있습니다.
③ 회원은 당 사이트 및 제 3자의 지적 재산권을 침해해서는 안 됩니다.
제 4 장 서비스의 이용
제 12 조 (서비스 이용 시간)
① 서비스 이용은 당 사이트의 업무상 또는 기술상 특별한 지장이 없는 한 연중무휴, 1일 24시간 운영을
원칙으로 합니다. 단, 당 사이트는 시스템 정기점검, 증설 및 교체를 위해 당 사이트가 정한 날이나 시간에
서비스를 일시 중단할 수 있으며, 예정되어 있는 작업으로 인한 서비스 일시중단은 당 사이트 홈페이지를
통해 사전에 공지합니다.
② 당 사이트는 서비스를 특정범위로 분할하여 각 범위별로 이용가능시간을 별도로 지정할 수 있습니다. 다만
이 경우 그 내용을 공지합니다.
제 13 조 (홈페이지 저작권)
① NDSL에서 제공하는 모든 저작물의 저작권은 원저작자에게 있으며, KISTI는 복제/배포/전송권을 확보하고
있습니다.
② NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 상업적 및 기타 영리목적으로 복제/배포/전송할 경우 사전에 KISTI의 허락을
받아야 합니다.
③ NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 보도, 비평, 교육, 연구 등을 위하여 정당한 범위 안에서 공정한 관행에
합치되게 인용할 수 있습니다.
④ NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 무단 복제, 전송, 배포 기타 저작권법에 위반되는 방법으로 이용할 경우
저작권법 제136조에 따라 5년 이하의 징역 또는 5천만 원 이하의 벌금에 처해질 수 있습니다.
제 14 조 (유료서비스)
① 당 사이트 및 협력기관이 정한 유료서비스(원문복사 등)는 별도로 정해진 바에 따르며, 변경사항은 시행 전에
당 사이트 홈페이지를 통하여 회원에게 공지합니다.
② 유료서비스를 이용하려는 회원은 정해진 요금체계에 따라 요금을 납부해야 합니다.
제 5 장 계약 해지 및 이용 제한
제 15 조 (계약 해지)
회원이 이용계약을 해지하고자 하는 때에는 [가입해지] 메뉴를 이용해 직접 해지해야 합니다.
제 16 조 (서비스 이용제한)
① 당 사이트는 회원이 서비스 이용내용에 있어서 본 약관 제 11조 내용을 위반하거나, 다음 각 호에 해당하는
경우 서비스 이용을 제한할 수 있습니다.
- 2년 이상 서비스를 이용한 적이 없는 경우
- 기타 정상적인 서비스 운영에 방해가 될 경우
② 상기 이용제한 규정에 따라 서비스를 이용하는 회원에게 서비스 이용에 대하여 별도 공지 없이 서비스 이용의
일시정지, 이용계약 해지 할 수 있습니다.
제 17 조 (전자우편주소 수집 금지)
회원은 전자우편주소 추출기 등을 이용하여 전자우편주소를 수집 또는 제3자에게 제공할 수 없습니다.
제 6 장 손해배상 및 기타사항
제 18 조 (손해배상)
당 사이트는 무료로 제공되는 서비스와 관련하여 회원에게 어떠한 손해가 발생하더라도 당 사이트가 고의 또는 과실로 인한 손해발생을 제외하고는 이에 대하여 책임을 부담하지 아니합니다.
제 19 조 (관할 법원)
서비스 이용으로 발생한 분쟁에 대해 소송이 제기되는 경우 민사 소송법상의 관할 법원에 제기합니다.
[부 칙]
1. (시행일) 이 약관은 2016년 9월 5일부터 적용되며, 종전 약관은 본 약관으로 대체되며, 개정된 약관의 적용일 이전 가입자도 개정된 약관의 적용을 받습니다.