본 연구에서는 구연산칼슘 투여가 papain으로 유도된 골관절염 동물모델에 미치는 영향을 살펴보았다. 8주령의 C57 BL/6J 마우스의 우측 슬관절강에 papain $6{\mu}L$를 투여하여 골관절염을 유발하였다. 실험군은 각 군당 8마리씩 체중이 고르게 배정하여 총 5군으로 나누었다. 정상군은 우측 슬관절강에 생리식염수 $6{\mu}L$를 주사하였고, 대조군, 약물투여군, 구연산칼슘 투여군은 papain $6{\mu}L$로 골관절염을 유발하였다. 정상군과 대조군은 0.2 mL의 생리식염수를, 약물투여군은 diclofenac sodium 2 mg/kg/bw를, 구연산칼슘 투여군은 150, 300 mg/kg/bw를 28일간 1일 매일 정해진 시간에 1회 경구 투여하였다. 실험기간 동안 체중을 측정하였으며, 실험 종료일에는 부검하여 슬관절의 병리조직학적 관찰을 하였고 관절연골 내 proteoglycan 함유율, 골관절염 지수의 변화, 혈액 내 TNF-${\alpha}$, IL-$1{\beta}$, IL-6 함량을 측정하였다. 체중은 실험기간 동안 모든 개체 간의 유의적인 차이는 없었다. 혈액 내 TNF-${\alpha}$, IL-$1{\beta}$, IL-6 함량은 papain 투여 대조군이 정상군에 비해 유의적으로 증가하였으며 약물 및 구연산칼슘 투여군은 대조군보다 유의성 있게 낮았다. 관절연골 내 proteoglycan의 함유율은 약물 및 구연산칼슘 투여군이 papain 투여 대조군보다 유의성 있게 높았다. Hematoxylin과 eosin 염색 관찰 결과, 골관절염이 유발된 마우스에 구연산칼슘을 경구 투여하였더니 관절연골의 파괴와 골 침식 등 연골의 변성이 약물 투여군과 유사하게 나타났다. 이와 같은 결과는 구연산칼슘이 papain으로 유도된 골관절염에서 연골의 변성을 줄이고 염증을 억제함으로써 골관절염 치료에 효과가 있은 것으로 사료되며, 추후 더 자세한 연구가 필요하다.
배경: HMGB1은 염증반응의 후기에 분비되는 중요한 염증유발물질 중 하나이다. 본 연구에서는 기존에 염증유발물질로 잘 알려진 LPS와 새롭게 염증유발물질로 관심을 받고 있는 HMGB1의 염증유발작용을 생체 외 및 생체 내 실험을 통해 비교하고자 하였다. 또한 HMGB1의 자극에 의한 IL-8 promoter region의 활성화에 중요한 역할을 수행하는 전사인자들을 확인하고자 하였다. 방법: RAW264.7 세포에 LPS(100 ng/ml) 또는 HMGB1(500 ng/ml)을 투여하고 각각 0, 2, 4, 8, 12 그리고 24시간 뒤에 세포상층액의 $TNF-{\alpha}$, MIP-2 그리고 $IL-1{\beta}$의 농도를 ELISA법으로 측정하였다. 생쥐의 복강에 LPS(5 mg/kg) 또는 HMGB1(2.5 mg/kg)을 주입하여 급성폐손상을 유발한 후에 폐의 사이토카인의 발현과 MPO 활성도를 측정하였다(LPS는 4시간 뒤, HMGB1은 24 시간 뒤). IL-8 promoter 부위에 있는 NF-IL6, $NF-{\kappa}B$ 그리고 AP-1에 대한 결합부위에 대해 돌연변이를 일으킨 후에 각각의 돌연변이체를 pIL-6luc에 결합시킨 뒤 RAW264.7 세포에 삽입하였다. 이 세포들을 36시간 배양한 후에 HMGB1(500 ng/ml)으로 자극하고, 한 시간 뒤에 세포를 녹인 후 luciferase 활성도를 측정하였다. 결과: LPS 투여 후에 RAW264.7 세포 배양상층액의 $TNF-{\alpha}$농도는 24시간 뒤에, MIP-2 농도는 8시간 뒤에 최고치를 보였다. 한편 HMGB1 투여 후에는 $TNF-{\alpha}$와 MIP-2 농도 모두 24시간 뒤에 최고치를 나타내었다. LPS 복강 내 투여 후 4시간 뒤에 생쥐의 폐의 $TNF-{\alpha}$, MIP-2 그리고 $IL-1{\beta}$의 농도는 대조군에 비해 현저히 증가하였으나, HMGB1 복강 내 투여 후 24시간 뒤에 생쥐의 폐에서는 $IL-1{\beta}$의 농도만 약간 증가하였다. MPO 활성도는 LPS와 HMGB1 투여 후에 모두 증가하였으며, LPS 투여 후가 더 의미있게 증가하였다. $NF-{\kappa}B$ 돌연변이체와 AP-1 돌연변이체에서 luciferase 활성도가 의미있게 감소하였다. 결론: 이상의 결과를 살펴볼 때 HMGB1은 염증유발효과는 LPS에 비해 강도가 떨어지나 지속시간은 오래 계속되는 것으로 보이며, HMGB1에 의한 IL-8의 활성화에 $NF-{\kappa}B$ 뿐만 아니라 AP-1도 중요한 역할을 수행하는 것으로 판단된다.
본 연구는 한국인이 다소비하는 채소 중 국민건강영양조사 자료와 관련연구 문헌을 통하여 9가지를 선정하고, 3T3-L1 지방전구세포와 HepG2 간장세포를 이용하여 채소의 80% 에탄올 추출물이 비만과 대사증후군 관련 지표에 미치는 영향을 조사하여, 다음과 같은 결과를 얻었다. 1. 3T3-L1 지방전구세포와 HepG2 간장세포에서 세포생존율은 고사리 0.01~0.1 mg/mL 농도에서, 나머지 8가지 시료는 0.02~0.2 mg/mL의 농도에서 세포생존율에 영향을 미치지 않았다. 2. 분화된 3T3-L1 지방세포의 Oil-red O 결과, 고사리를 제외한 8가지 시료는 한 가지 이상 농도에서 대조군에 비하여 유의적으로 지방분화 억제 효과를 보였으며, 시료에 따라 지방분화율을 25~90% 정도 감소시켰다. 그 중에서 쑥갓(0.02 mg/mL, 68%; 0.2 mg/mL, 61%)과 쑥(0.02 mg/mL, 57%; 0.2 mg/mL 90%)의 에탄올 추출물은 50% 이상의 지방분화 저해율을 보였다. 3. 3T3-L1 지방전구세포의 지방분화를 효과적으로 감소시킨 다소비 채소 7가지에 대하여 염증성 사이토카인인 MCP-1 단백질 분비를 측정하였을 때, 애호박, 부추, 쑥갓과 쑥은 대조군에 비하여 유의적으로 감소하였다. 4. Adiponectin의 단백질 분비는 7가지 시료에서 모두 유의적으로 감소하였으며, 유전자 발현은 애호박, 부추, 쑥갓과 쑥의 에탄올 추출물에서 대조군에 비하여 유의적으로 감소하였으며, 지방분화 관련 유전자인 PPAR-${\gamma}$의 발현은 쑥, aP2의 발현은 부추와 쑥의 에탄올 추출물에서 대조군에 비하여 유의적으로 감소하였다. 5. 비만에 의한 NAFLD의 모델로, HepG2 간장세포에 oleic acid를 처리하여 지방 독성을 유발한 후 채소의 80% 에탄올 추출물을 처리하였을 때 시료의 농도에 따른 지질축적 저해율의 차이는 있었지만, 9가지 시료 모두에서 간장세포의 지질축적을 저해하였다. 그 중 부추(0.02 mg/mL, 26%; 0.2 mg/mL, 29%)와 고구마줄기(0.02 mg/mL, 25%; 0.2 mg/mL, 20%) 에탄올 추출물은 처리한 농도 모두에서 감소 효과가 있었으며, 저농도에서 고농도 수준의 감소 효과를 보였다. 6. 지방과 간장세포의 지질축적 억제, 지방세포에서 과분비된 MCP-1의 감소, 지방분화관련 유전자의 발현 감소 효과가 있는 시료로 애호박, 부추, 쑥갓과 쑥이 선정되었다.
목 적 : 폐섬유아세포는 예전에는 기도의 구조적 세포로만 알려져 왔으나, 최근에는 천식에서 기관지 운동의 톤을 조절할 뿐만 아니라 기도의 면역조절과 기도 개형에서 중요한 역할을 하는 것으로 밝혀지고 있다. VEGF는 혈관 내피세포에서 강력한 작용을 하는 다기능적 사이토카인으로서, 상피내 세포의 세포분열을 유도하고, 상피세포의 투과도를 증가시키며, 상피세포의 이동을 향상시키는 역할을 하는 것으로 알려져 있다. TARC는 Th2 세포의 선택적 이동을 유도하는 케모카인으로 알려져 있다. 본 연구에서는 PDGF와 TGF-${\beta}$로 자극시킨 인간 폐섬유아세포에서 VEGF와 TARC가 생성되는지와 dexamethasone이 폐섬유아세포에서 VEGF의 분비를 억제하는지를 알아보고자 하였다. 또한 폐섬유아세포와 기관지 평활근 세포와 함께 배양했을 때 VEGF 생성에 미치는 효과를 단독배양 시와 비교하였다. 방 법 : 폐섬유아세포와 인간 기관지 평활근세포를 각각 혹은 함께 배양한 뒤 48시간동안 무혈청 배지에서 성장을 정지시킨 후 TGF-${\beta}$ (10 ng/mL)와 PDGF (20 ng/mL)로 자극하였다. 자극 후의 세포 증식 반응과 배양액 상층액의 VEGF, TARC 농도를 측정하여 dexamethasone ($10^{-6}M$)으로 전처치 후 자극한 것과 비교하였다. 결 과 : PDGF와 TGF-${\beta}$로 자극하였을 경우 폐섬유아세포에서 VEGF 분비가 의미있게 증가하였고, 특히 PDGF와 TGF-${\beta}$로 함께 자극하였을 경우 더욱 의미있는 상승을 보였다. Dexamethasone은 폐섬유아세포의 VEGF 분비를 PDGF로 자극한 경우와 PDGF, TGF-${\beta}$ 같이 자극한 경우 모두에서 억제하였다. 인간 기관지 평활근 세포와 폐섬유아세포를 혼합 배양했을 때 VEGF 분비에는 상승적인 효과가 없었다. Dexamethasone은 폐섬유아세포 증식을 억제시키지 않았다. 폐섬유아세포를 PDGF와 TGF-${\beta}$로 자극했을 때 TARC는 분비되지 않았다. 결 론 : 폐섬유아세포는 VEGF 분비를 통해 기도 개형에 관여하며, 기관지 평활근 세포와 함께 배양해도 VEGF 분비에 상승 효과는 없다. Dexamethasone은 VEGF 분비를 억제하였으나 폐섬유아세포의 증식을 억제하지는 못하였다.
$\gamma$-PGA는 우리 전통 콩 발효식품인 청국장의 끈적끈적한 점액성 성분의 하나로, 매우 다양한 기능을 가지고 있는 천연물질이다. 이러한 $\gamma$-PGA의 아토피발진 억제 효과를 알아보고자 NC/Nga 생쥐를 사용하여 in vivo 실험을 하였다. BMAC로 유도된 NC/Nga 아토피 피부발진 생쥐에 분자량 300 kDa인 $\gamma$-PGA(PGA-HM)와 이를 저분자화 시킨 저분자 $\gamma$-PGA(PGA-LM)을 경구 투여한 결과 PGA-LM 투여군에서 clinical skin severity score가 유의성 있게 감소하였다. 혈청 IgE 수준은 PGA-LM이 대조군에 비하여 유의적으로 감소하였고, 혈청 IgG1 수준은 대조군에 비하여 감소하였으나 두 군 모두 유의성이 없었다. $CD4^+CD25^+foxp3^+$ Treg 세포가 유도되는 것을 확인하기 위하여, PGA-HM와 PGA-LM를 투여한 NC/Nga 아토피 피부발진 생쥐의 등 부위에서 mRNA를 분리히여 real-time PCR로 foxp3 mRNA 유전자 발현량을 측정한 결과는 대조군에 비하여 PGA-LM 투여군이 약 2배 이상 증가를 나타내었다. 또한 등피부 조직의 조직검사에서도 epidermis의 두께, 비만세포 침윤, 그리고 $CCR3^+$ 세포수 등이 대조군에 비하여 현저히 억제됨을 관찰할 수 있었다. 이상의 결과로 PGA-HM보다 PGA-LM이 BMAC로 아토피 피부염이 유발된 NC/Nga 생쥐에 $CD4^+CD25^+foxp3^+$ Treg 세포를 활성화하여 IgE 및 염증 사이토카인의 생산 및 $CCR3^+$ 호산구의 활성화가 억제되어 아토피조절 효과를 나타내는 것으로 사료되었다.
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[게시일 2004년 10월 1일]
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