• The Korean Journal of Physiology and Pharmacology
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• 제13권6호
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• pp.483-489
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• 2009

Despite the potential importance of the human regulator of calcineurin 1 (RCAN-1) gene in the modulation of cell survival under stress, little is known about its role in death-inducing signal pathways. In this study, we addressed the effects of RCAN1.4 knockdown on cellular susceptibility to apoptosis and the activation of death pathway proteins. Transfection of siRNAs against RCAN1.4 resulted in enhanced Fas- and etoposide-induced apoptosis, which was associated with increased expression and translocation of Bax to mitochondria. Our results suggest that enhanced expression and activation of p53 was responsible for the upregulation of Bax and the increased sensitivity to apoptosis, which could be reversed by p53 knockdown. To explain the observed upregulation of p53, we propose a downregulation of the ubiquitin ligase HDM2, probably translationally. These findings show the importance of appropriate RCAN1.4 expression in the modulation of cell survival and reveal a link between RCAN1.4 and p53.

• Journal of Microbiology and Biotechnology
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• 제28권3호
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• pp.491-497
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• 2018

Lipopolysaccharide (LPS), a component of the cell wall of gram-negative bacteria, elicits the secretion of cytokines, such as interferons, that stimulate the host defense system. Previously, we demonstrated that interferons induce interferon regulatory factors (IRFs) 1, 3, and 7, which regulate the transcription of Noxa and alter the expression profiles of Bcl-2 family proteins in tumors. However, the immediate consequences of LPS stimulation on Noxa and BH3 expression in tumor cells remain uncharacterized. In this study, we determined that LPS induced Noxa expression in CT26 cells. Furthermore, studies in HCT116 parental and HCT116 p53-deficient cells revealed that LPS-mediated Noxa was independent of p53. Meanwhile, IRF1, 3, and 7 in CT26, HCT116 parental, and HT116 p53-deficient cells were upregulated by LPS stimulation, suggesting that LPS induces the expression of these IRFs in a p53-independent manner. The responsiveness of IRF1, 3, 4, and 7 binding to the Noxa promoter region to LPS indicated that IRF1, 3, and 7 activated Noxa expression, whereas IRF4 repressed Noxa expression. Together, these results suggest that LPS directly affects Noxa expression in tumor cells through IRFs, implicating that it may contribute to LPS-induced tumor regression.

• Journal of Chest Surgery
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• 제39권11호
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• pp.828-837
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• 2006

배경: 악성종양에서 신생혈관 생성 및 당분해의 증가는 저산소 상태의 미세환경을 나타내며, 이는 종양의 침습성, 전이 및 환자의 예후와 관련이 있는 것으로 알려져 있다. Hypoxia-inducible factor 1(HIF-1)는 당원 수송체, 당분해 효소, 혈관내피세포 성장인자 등의 유전자의 전사를 활성화한다고 알려져 있다. 그리고 HIF-1의 전사 활성도는 HIF-$1{\alpha}$ 아단위의 표현이 조절되는 정도에 의존한다. 비소세포 폐암에서 HIF-$1{\alpha}$의 발현이 혈관 생성능, 종양세포 증식능 및 이상형 p53의 축적 등 종양의 생물학적 특성에 미치는 영향과 환자의 수술 후 예후와의 관계를 규명하고자 한다. 대상 및 방법: 1997년부터 1999년까지 비소세포 폐암으로 진단받고 전폐절제술 혹은 폐엽절제술을 시행 받은 59명의 폐암 환자들에서 얻어진 파라핀 조직 블록을 대상으로 하였다. ABC(avidin-biotin complex) 방법에 기초한 면역조직화학검사를 이용하여 암조직과 정상조직에서 HIF-$1{\alpha}$, VEGF(vascular endothelial growth factor), p53 단백의 발현을 조사하고, Ki-67의 발현을 이용한 증식지수를 측정하였다. HIF-$1{\alpha}$ 발현과 환자의 생존기간을 포함한 임상적-병리학적 변수들과의 상관관계, VEGF, p53의 발현과 증식지수와의 상관관계를 분석하였다. 결과: HIF-$1{\alpha}$의 과발현은 40.7%(24예/59예)였다. HIF-$1{\alpha}$의 과발현은 병리학적 TNM병기(p=0.004), T병기(p=0.020), N병기(p=0.004), 림프관/혈관 침범(p=0.019) 등과 관련이 있었다. 또 혈관내피세포 성장인자의 발현(p<0.001) 및 이상형의 p53의 발현(p=0.040)과 관련성이 있었다. Kaplan-Meier 생존분석에서 HIF-$1{\alpha}$의 과발현이 있는 환자의 5년 생존울은 22%로 HIF-$1{\alpha}$의 저발현 환자의 5년 생존율 61%에 비해 불량한 생존율을 보였고, 단변량분석과 다변량분석에서 HIF-$1{\alpha}$의 발현은 불량한 예후를 나타내는 인자로 관찰되었다. 결론: 이상의 결과로 비소세포 폐암 환자에서 HIF-$1{\alpha}$의 과발현은 종양내 신생혈관의 생성과 림프절 전이와 관련이 있는 표지자로 여겨지며, 수술 후 불량한 예후를 나타내었다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제40권4호
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• pp.395-403
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• 1993

연구배경 : 암억제 유전자 p53은 393개의 codon을 가지고, 17번 염색체에 위치하며, 정상세포에서 세포의 성장과 함께 암세포로의 형질전환을 억제하는 것으로 알려져 있다. 그러나 유전자 재배열 또는 점 돌연변이가 일어나 비활성 유전자로 바뀌면, 암억제 기능을 소실하게 되어 암발생 감수성이 높아진다. 돌연변이형 p53유전자의 발현 빈도 및 조직학적 유형에 따른 돌연변이형 p53의 발현양상에 대한 연구를 하여 그 의의를 규명하고저 이 연구를 실시하였다. 방법 : 한국인 정상 폐조직 10예 및 서로 다른 유형의 폐암종 40예(소세포 암종 12예, 비소세폐암종 28예)에서, 암억제 유전자 p53의 발현을 관찰하기 위하여, 돌연변이형 p53(Ab-3), 단세포군 항체와 야생형과 돌연변이형의 혼합형 p53(DO7) 단세포군 항체들을 이용하여, 면역조직화학적 검색을 시도하였다. 결과 : 암억제 유전자 돌연변이형 p53은 정상조직 6예의 기관지상피와 폐포 상피세포에서는 발현되지 않았다. 암억제 유전자 돌연변이형 p53을 시행하였던 폐암종 32예 중 15예(46.9%)의 암세포에서 핵내에 산발적으로 p53유전자가 발현되었으며, 소세포폐암종은 8예 중 3예(37.5%) 그리고 비소세포암종은 24예 중 12예(50.0%) 에서 각각 돌연변이형 p53의 발현이 핵내에서 관찰 되었다. 야생형과 돌연변이형을 다함께 포착하는 혼합형 p53(clone DO7)은 정상인 4예의 폐조직의 기관지 상피 세포 및 폐포 상피세포 핵내 및 소세포폐암종 4예와 비소세포 폐암종 4예를 포함한 총 8예 전예의 핵내에서 균질하게 발현되었다. 결론 : 이와같은 결과는 p53유전자의 돌연 변이형의 발현을 의미하는 것이며, 소세포함종 및 대세포암종에서 돌연변이형 p53유전자의 발현 뿐만 아니라 다른 돌연변이형의 암억제 유전자들이 작용 할 가능성과 함께 또 다른 우성 암유전자들의 영향이 폐암종의 발생에 밀접한 관계가 있을 것으로 추적된다.

• Radiation Oncology Journal
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• 제26권1호
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• pp.56-64
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• 2008

목적: 본 연구는 수술 전 방사선화학요법을 시행 받은 국소진행된 직장암환자에서 치료 전 얻어진 직장암 생검조직 내에서의 cathepsin D(CD) 및 p53의 발현이 갖는 예후적 인자를 포함한 임상적 의의에 대하여 알아보고자 하였다. 대상 및 방법: 1993년 7월부터1999년 6월까지 국소진행된 직장암으로 수술 전 방사선화학요법을 시행 받은 127명의 환자 중 근치적 수술을 시행 받았고 수술 전 생검 조직의 파라핀 블록을 얻을 수 있던 89명의 환자를 대상으로 하였다. 방사선치료는 하루 1.8 Gy씩 주 5회, 25회에 걸쳐 전 골반 부위에 45 Gy까지 조사한 후에 원발종양 부위에만 5.4 Gy 추가 조사하였다. 화학요법은 5-Fluorouracil과 Leucovorin을 5일간 일시 정주하였고 방사선치료기간 1주 및 5주째 투여하였으며 방사선치료 종료 후 약 6주경에 근치적 절제술을 시행하였다. Mouse 단클론 항체인 CD와 p53을 이용하여 면역염색을 시행하였다. CD 및p53이 종양세포 및 종양기질세포에 10% 이상 발현 시 양성으로 판정하였다. 결과: 종양세포내 CD 발현은 57명(64%)이 양성이었고 종양기질세포내 양성은 71명(80%)이었다. p53의 종양세포내 발현은 35명(39%)이 양성을 보였다. 성별, 환자나이, 종양의 운동성, 종양의항문 연으로부터의 거리, 임상적 TNM 병기에 따라 종양세포 및 종양기질세포내 CD 발현 및 p53 발현의 통계적 차이가 없었다. 종양세포와 종양기질세포내 CD발현 사이에 양적인 상호 연관성이 있었다(p=0.01). 종양세포내 CD발현과 p53의 발현은 통계적인 상호관련성이 없었다(p=0.79). 단변량분석 및 다변량분석 상 5년 전체생존율 및 무병생존율에 대한 예후인자로서 종양세포 및 종양기질세포내 CD 발현과 p53은 통계적 유의성이 없었다. 그러나 종양세포 및 종양기질세포내 CD 발현에 따른 하위집단 생존율 분석상 종양세포 및 종양기질세포내 CD 발현이 음성인 경우가 5년 전체생존율이 75%로서 가장 높았으며 종양기질세포내에만 CD가 발현된 경우는 5년 전체생존율 29%로서 가장 낮았다(p=0.01). 결론: 수술 전 방사선화학요법을 시행 받은 국소진행된 직장암 환자에서 치료 전 직장암 생검조직 내에서의 p53 발현은 유의한 생존예후인자는 아니었으며 CD가 종양세포에는 발현되지 않고 종양기질세포에만 발현 시 전체생존율에 불량한 예후인자였다.

• BMB Reports
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• 제57권6호
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• pp.299-304
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• 2024

Upregulation of PRAME (preferentially expressed antigen of melanoma) has been implicated in the progression of a variety of cancers, including melanoma. The tumor suppressor p53 is a transcriptional regulator that mediates cell cycle arrest and apoptosis in response to stress signals. Here, we report that PRAME is a novel repressive target of p53. This was supported by analysis of melanoma cell lines carrying wild-type p53 and human melanoma databases. mRNA expression of PRAME was downregulated by p53 overexpression and activation using DNA-damaging agents, but upregulated by p53 depletion. We identified a p53-responsive element (p53RE) in the promoter region of PRAME. Luciferase and ChIP assays showed that p53 represses the transcriptional activity of the PRAME promoter and is recruited to the p53RE together with HDAC1 upon etoposide treatment. The functional significance of p53 activation-mediated PRAME downregulation was demonstrated by measuring colony formation and p27 expression in melanoma cells. These data suggest that p53 activation, which leads to PRAME downregulation, could be a therapeutic strategy in melanoma cells.

• Journal of Chest Surgery
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• 제37권3호
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• pp.261-266
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• 2004

식도암 환자에서 조기진단 및 수술적 치료 방법의 상당한 진전에도 불구하고 환자의 예후는 여전히 좋지 않다. p53 종양 억제유전자는 세포의 성장과 증식을 조절하는 것으로 알려져 있고 nm23 유전자는 설치류 흑색종에서 종양의 전이억제 효과가 있다고 알려져 있다. 이 실험은 p53과 nm23유전자 발현과 식도암 환자의 임상병리학적인 특징상의 관련성을 알아보고자 하였다. 가톨릭대학교 의과대학 부속 성모병원에서 수술한 식도암 환자 40명의 조직을 대상으로 하였고, p53 변이형 단백질과 nm23단백질을 면역화학적 염색을 시행하여 <10% 양성 종양세포 : negative ; 10∼30% 양성 종양세포: ＋; 30∼50% 양성 종양세포 : ＋＋; >50% 양성 종양세포: ＋＋＋의 4개의 군으로 분류하였고, 또한 종양의 침습 정도는 none, mild, moderate, severe로 분류하여 평가하였다. p53 변이형 단백질과 nm23 단백질의 과발현은 생존율 및 임상병리학적 특징과 연관성이 없었고, 또한 p53 및 nm23유전자 발현의 조합 분석에서도 유의한 상관관계를 발견하지 못하였다.

• 대한두경부종양학회지
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• 제17권2호
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• pp.169-173
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• 2001

Objectives: The p53 tumor suppressor gene encodes a nuclear transcription factor that is critical regulator of cell growth and proliferation through its action in cell-cycle checkpoint control. The wide variety of stressful stmuli which include DNA damage, hypoxia, heat shock, metabolic changes activate the p53 protein, which in turn drives a series of events that culminate either in cell cycle arrest or apoptosis. Mutations of the p53 gene is the most common genetic alteration in human cancer. This gene is altered in approximately 40-60% of head and neck cancers. Whereas the wild-type form of the p53 protein plays a central role in cell-cycle control in response to DNA damage, most of the mutant forms are unable to do so. The high levels of p53 protein expression in tissues are related to the increased cellular proliferative activity and may be associated with the poor clinical outcome. To determine whether the expression of the p53 protein has prognostic significance and is associated with patterns of treatment failure in head and neck squamous cell carcinoma (HNSCC), We analyzed p53 overexpression in 40 cases of HNSCC. Materials and Methods: Immunohistochemical analysis with a monoclonal antibody (DO7) specific for p53 protein was used to detect expression of the protein in formalin-fixed, paraffin-embedded tumor samples from 40 HNSCC. We evaluated p53 protein expression and analyzed the relationship between the p53 overexpression and age, sex, primary tumor site, stage, survival rate, recurrence. All reported P values resulted from two-sided statistical tests. Results: Overexpression of p53 was detected in 20 cases(50%) among 40 cases of HNSCC. The p53 overexpression was not associated with age, sex, primary tumor site, stage, recurrence and survival rate. Conclusions: In our results, p53 was not significant prognostic factor in HNSCC. Based on many previous studies, It is evident that p53 has a certain role in tumorigenesis of HNSCC. So, the further study is needed to evaluate the prognostic significance of p53 in HNSCC.

• 한국식품영양과학회지
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• 제25권6호
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• pp.1024-1030
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• 1996

매운맛 성분(capsaicin, CAP)이 암발생에 미치는 영향에 대한 분자적인 수준에서의 기초 정보를 확보하기 위해, 식이 CAP의 투여가 동물 조직 중 proto-oncogene 의 발현에 미치는 영향을 조사하였다. ICR mouse를 4 group으로 분류하여 각각 식이CAP 농도가 0, 5, 20, 100ppm이 되도록 조제한 먹이로 4주 동안 사육하였다. 사육기간 종료 후 동물들의 중요장기를 적출하여 total RNA를 분리하고, proto-oncogene(c-jun, c-myc, H-ras, erbB, p53)의 발현 수준을 slot blot hybridization assay를 통해 살펴 보았다. 이때, control probe로는 18SrRNA를 사용하였다. 그 결과, c-jun proto-oncogene의 발현은 각 주요 장기조직에 따라 다른 양상을 나타내었는데, 식이CAP 투여량이 증가함에 따라 간과 신장에서 그 발현이 증가하며, 위에서는 CAP 20ppm까지는 c-jun의 발현이 증가하다. 100ppm 투여시에는 감소하는 것으로 나타났으며, 비장에서는 식이CAP 투여량이 증가함에 따라 감소하는 경향을 보였다. 한편, tumor suppressor gene인 p53의 경우, 간에서만 CAP 20, 100ppm 처리시 약하게 발현되었다. 이들 결과로 보아, 식이 CAP에 의한 proto-oncogene의 발현은 CAP 투여량에 따라 그 정도를 달리하며, 그 발현 정도는 조직 특이성을 나타내는 것으로 평가된다.

• 대한임상검사과학회지
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• 제52권1호
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• pp.69-77
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• 2020

종양 억제 유전자 p53은 인간 간암세포 Hep3B에서는 불활성화되어 있다. 베르베린(berberine)은 암세포의 증식을 억제하는 것으로 보고되어 있다. 우리는 베르베린을 처리한 Hep3B 세포에서 세포사멸이 유도되는지를 조사하였고 이 세포사멸이 p53과 DNA methyltransferase의 발현과 연관되어 있는지를 관찰하였다. MTT 분석을 통하여 세포 생존력을 측정하였다. 세포사멸은 각각 Annexin V flow 세포 분석을 사용하여 측정하였다. 베르베린이 처리된 세포에서 DNMT 효소 활성, mRNA 발현, 단백질 발현 정도가 검사되었으며, p53 단백질 발현은 웨스턴 블롯 분석에 의해 검사되었다. 베르베린 처리는 시간 및 용량 의존적으로 Hep3B세포의 세포사멸을 증가시켰다. 베르베린 처리 시 DNMT3b의 활성 정도, mRNA 발현 그리고 단백질 발현 정도가 모두 감소되었다. 이와는 대조적으로, Hep3B에서는 비활성인 p53 단백질의 발현은 DNMT3b의 감소와 동시에 증가했다. ERK의 발현은 변화가 없었으나, P-ERK의 발현은 농도 의존적으로 감소하는 것으로 나타났다. 이러한 결과는 Hep3B 세포에 베르베린의 처리는 DNMT3b의 발현을 감소시켜서 종양 억제 유전자인 p53의 증가를 유도할 수 있고, 이를 통해서 세포사멸을 증가 시킬 수 있다는 것을 나타낸다. 이는 베르베린이 간암 세포의 증식 억제에 효과적으로 작용할 수 있음을 보여준다.