• 대한유전성대사질환학회지
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• 제21권1호
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• pp.7-14
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• 2021

목적: 가성부갑상선기능항진증은 GNAS 부위의 돌연변이에 의해 발생하며, 여러 호르몬에 대한 저항성과 올브라이트 유전성 골이영양증을 특징으로 한다. 이 연구는 가성부갑상선기능항진증의 표현형 특성과 분자유전학적 특징을 조사하고자 하였다. 방법: 부산대학교 어린이병원에 등록된 가성부갑상선기능항진증으로 진단된 환자 8명의 임상적 특징과, 생화학적, 유전학적 검사 결과들을 포함한 의무기록을 후향적으로 조사하였다. 결과: 총 8명의 환자 중 5명은 PHP1a로 진단되었고 3명은 PHP-1b로 진단되었다. PHP1a 환자는 GNAS 유전자의 3가지 서로 다른 돌연변이를 가졌고, PHPIb 환자는 DMR (differential methylated region) 각인 GNAS의 소실을 보였다. 두 개의 새로운 GNAS 변이(c.313-2A>T, c.1094G>A)가 PHP1a 환자에서 발견이 되었다. 모든 PHP1a 환자는 저신장(80%), 단지증(80%), 둥근 얼굴(80%), 비만(40%), 이소성 골화(60%), 지적 장애(60%) 등의 올브라이트 유전성 골이영양증의 특징을 보였으며, PHP1b 환자의 경우는 한 명(33.3%)만이 둥근 얼굴과 같은 올브라이트 유전성 골이영양증의 특징을 보였다. PHP1a 환자와 PHP1b 환자의 표현형 특징을 비교하였을 때, 현재 키 SDS만이 PHP1b 환자에서 PHP1a 환자보다 각각 더 높은 경향성을 보였다(P=0.06). 결론: 본 연구는 한국인 PHP 환자들의 임상적 표현형 및 유전학적 특징을 요약하였다. PHP1a와 PHP1 환자들 간에 상당한 임상적 중복이 있었지만, 다른 장기 말단 저항의 영향뿐만 아니라 PHP로 진단받은 소아의 성장과 발달을 평가하기 위해서는 더 장기적인 추적 연구가 필요하겠다.

• 한국발생생물학회지:발생과생식
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• 제12권3호
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• pp.289-296
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• 2008

BPES($\underline{B}$lepharophimosis/$\underline{P}$tosis/$\underline{E}$picanthus inversus $\underline{S}$yndrome)는 FOXL2 유전자의 돌연변이에 의해 유발되는 상염색체 우성질환이다. 눈꺼풀이 갈라지거나 쳐지고 넓은 미간이 나타나는 특징이 있으며, 여성의 조기 난소 부전증(premature ovarian failure, POF)을 일으켜 불임을 유발한다. FOXL2는 forkhead family에 속하는 전사인자로서 FOXL2가 결여된 난소에서는 granulosa cell의 분화가 진행되지 않아 난포 성숙과정의 멈춤과 난자의 폐쇄증을 유발한다. FOXL2를 bait로 하여 rat의 난소 cDNA 라이브러리의 yeast two-hybrid screening을 시행하여 FOXL2 단백질과 상호작용을 하는 small ubiquitin-related modifier(SUMO)-conjugating E2 효소인 UBE2I 단백질을 찾았다. UBC9이라고도 알려진 UBE2I 단백질은 SUMO 변형 과정을 위한 필수적인 단백질이다. Sumoylation은 수 많은 전사인자의 전사능력의 조절을 포함하여 다양한 신호전달체계에 관여하는 번역 후 변형 과정이다. 본 연구에서 인간세포인 293T 내에서 면역침전반응 실험을 통해 FOXL2와 UBE2I의 단백질-단백질간의 상호작용을 확인하고, FOXL2의 돌연변이형을 제작하여 yeast two-hybrid system을 이용해 UBE2I와 결합에 필요한 FOXL2의 부분을 규명하였다. 따라서, FOX2에 상호작용하는 UBE2I의 규명은 sumoylation에 의한 FOXL2의 새로운 조절 메커니즘을 시사한다.

• 대한유전성대사질환학회지
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• 제22권2호
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• pp.58-62
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• 2022

폼페병(PD, Pompe disease), 2형 당원축적병(Glycogen storage disease type II)은 보통염색체 열성 질환으로 용해소체 효소인 acid maltase (acid α-glucosidase, GAA) 결핍으로 인한 대사근육병이다. 한 종류의 효소 결핍에 의한 질환이지만, GAA의 결핍정도와 유전자형에 따라 임상양상이 다르게 나타난다. 발병 시기에 따라 크게 영아형 폼페병(infantile onset Pompe disease, IOPD), 성인형 폼페병(late onset Pompe disease, LOPD)으로 나눌 수 있다. 저자들은 신생아기 때 호흡곤란증후군을 진단받고 치료받은 후 잠시 혈중 CK 증가가 확인되었으나 다른 임상증상 없이 경과 관찰 후 호전되었고, LSD 스크리닝 검사 결과 상 GAA 수치가 0.58 umol/h/L로 감소되어 있음을 확인한 1례에 대해 보고하고자 한다. 해당 환아를 PD 의증으로 고려하여 시행한 GAA enzyme essay 상 total GAA level은 16.2 nmol/2hr/mg protein, GAA with acarbose level은 2.0 nmol/2hr/mg protein, acarbose/total level의 비율은 12.0%로 낮은 수치를 확인하였다. 환아의 유전자 검사 상 exon #4에서 두개의 likely pathogenic heterozygous mutation인 c.752C>T (p.Ser251Leu), c.761C>T (p.Ser254Leu), exon #12에서 heterozygous mutation인 c.1726G>A (p.Gly576Ser), exon #15에서 heterozygous mutation인 c.2065G>A (p.Glu689 Lys)이 확인되었다. 환아의 7세 오빠는 유전자 검사에서 정상으로 확인되었고, 아버지는 환아에서 동일하게 확인된 exon #12에서 heterozygous mutation인 c.1726G>A(p.Gly576Ser), exon #15에서 heterozygous mutation인 c.2065G>A (p.Glu689Lys)이, 어머니에서는 exon #4에서 두 개의 likely pathogenic heterozygous mutation인 c.752C>T (p.Ser251Leu), c.761C>T (p.Ser254Leu)가 확인되었다. Pathogenic한 유전자 두개가 있으면 보통 환자로 인식될 수 있으나 이 환아에서처럼 pathogenic한 유전자 두 개가 있더라도 cis 형태로 하나처럼 움직인 경우 PD 환자가 아니라 carrier 일 수 있다는 것을 경험한 증례였다. 이에 PD 환아의 유전검사 결과를 해석할 시 pathogenic variant 유전자가 두 개일지라도 혹시 cis 형태로 하나의 유전자인지를 확인하여, pseudodeficiency나 potential LOPD carrier일 수 있는 점을 고려하며 여러 임상 양상을 취합하여 진료를 시행하는 것이 필요하다.

• 생명과학회지
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• 제33권10호
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• pp.808-819
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• 2023

본 연구에서는 미생물균총에서 B. licheniformis K12 균주의 양상을 확인하기 위한 선발마커 개발을 시도하였다. Bacillus licheniformis는 바위게 내장에서 유산생산균주로써 분리되었다. 본 균주는 중온에서 성장이 양호할 뿐만 아니라 유전체 분석결과 protease, amylase, cellulase, lipase, protease, xylanase 등 다양한 고분자 물질들을 분해할 수 있는 효소류들을 보유하고 있는 것으로 나타났다. 선발마커 발굴을 위해 recombinase, integrase, transposase, phage-related genes, bacteriocin 등 유전자 변이 유발이 쉬운 게놈상의 영역에 대해 탐색을 실시하였다. 그 결과, 선발마커로써 가능성이 높은 5개 부위를 확보하였다. 후보마커는 recombinase 부위 3개(BLK1, 2, 3) integrase 부위 1개(BLK4), phase 관련 1개(BLK5)로 나타났다. 후보 선발마커로써 Bacillus species가 다른 B. licheniformis, B. velezensis, B. subtilis, B. cereus 등에 대해 PCR 분석을 실시하였다. 그 결과 BLK1 recombinase, BLK2 recombinase family protein, BLK4 site-specific integrase 등에서 B. licheniformis에서 특이적인 위치에 PCR 산물이 나타나는 것을 확인하였다. 또한, B. licheniformis 표준균주로써 subspecies에 대한 PCR을 수행한 결과 BLK1 및 3이 선발마커로써 양호한 것으로 나타났다. 따라서 BLK1이 미생물균총에서 종(species) 및 아종(subspecies) 선발마커로써 활용 가능할 것으로 판단된다.

• 생명과학회지
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• 제34권2호
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• pp.86-93
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• 2024

플라스미드의 복제는 엄격하게 조절되어야 하기 때문에 일반적으로 rolling circle 복제를 수행하는 플라스미드들은 복제 개시인자인 RepB는 전사 및 번역 수준에서 엄격하게 조절되어 일정한 copy number를 유지한다. 플라스미드 pJB01에는 단일 오페론으로 구성된 세 개의 orfs (copA, repB, repC 또는 repABC)가 포함되어 있다. 아미노산 서열 분석에서 pJB01 CopA는 다른 플라스미드의 복제 수 조절 단백질로서 Cops와 상동성을 보였다. pMV158의 CopG와 비교할 때, CopA는 플라스미드의 일반화된 억제자의 모티브로 알려진 RHH (ribbon-helix-helix)를 형성하는 것으로 추정된다. gel mobility shift assay 결과 정제된 융합 단백질이 repABC 오페론의 operator 영역에 결합하는 것으로 나타났다. 전사 수준에 대한 CopA의 기능적 역할을 조사하기 위해 CopA R16M, K26R 및 E50V와 같은 세 개의 포인트 돌연변이가 CopA의 코딩 프레임에서 구성되었다. CopA R16M, K26R 및 E50V 돌연변이의 repABC mRNA 수준은 CopA wt보다 각각 1.84, 1.78 및 2.86배 증가했다. 또한 세 개의 CopA 유전자의 돌연변이로 인한 복제 수도 CopA wt보다 각각 1.86, 1.68 및 2.89배 증가했다. 이러한 결과는 CopA가 전사 억제자이며 복제 개시자로서 repABC mRNA 및 RepB 단백질 수를 감소시킴으로써 pJB01의 복제 수를 감소시키는 것으로 제의된다.

• 대한유전성대사질환학회지
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• 제24권1호
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• pp.26-36
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• 2024

Lesch-Nyhan syndrome (LNS)은 X-염색체 열성 장애로 퓨린 재활용 효소인 hypoxanthine-guanine phosphoribosyltransferase (HPRT)의 결핍으로 인해 발생하는 선천성 대사질환이다. 임상 증상은 잔여 효소 활성도 및 유전적 돌연변이에 따라 다양하다. 국내에서는 27례의 LNS 사례가 보고되어 있다. 분홍색 기저귀로 방문했던 2례의 환아중에서 잔여 효소가 전혀 없는 LNS로 사망한 1례와 잔여 효소가 부분적으로 존재하는 1례의 11년간 비교 추적 관찰한 결과를 보고한다. 증례 1: 핑크색 기저귀로 병원에 내원하여 반복적인 구내염으로 치료를 받다가 2개월에 경련발작으로 시작하여 심한 단백질 식품 거부, 발달지연, 퇴행이 있어 뇌성마비로 재활치료를 받던 중 만 6세에 LNS로 진단되어 요산치료로 요산은 정상화 되었으나 심한 불면증과 변비가 관찰되었다. 자해 행동과 척추 측만증, 간질 대발작, 심한 경직을 동반하며 몸통 근육긴장 저하, 무도무정위 운동과 운동실조가 진행성으로 심해졌다. 체중이 줄고 심한 영양실조 상태와 콩팥 모양의 요로 결석, 반복적 재발성 폐렴으로 병원 치료를 받다가 11세에 갑자기 사망하였다. 유전자 검사 결과 반접합성 HPRT1 변종(c.151C>T(p.Arg51Ter))이 밝혀졌다. 요산 수치는 10.5 mg/dl(정상 범위: ~3.5-7.9), HPRT 활성도는 0.02 nmol/hr/spot (10-23.8 nmol/hr/spot)이었다. 증례 2: 핑크색 기저귀로 병원에 방문하여 요산이 높아진 것을 알게 되었고 단백질을 거부하는 식사 습관이 있으며 저체중 상태로 성장하였다. 초등학교에 다니는 정상적인 지능을 가지고 있었고 자해 증상은 전혀 관찰되지 않았으며 정기적인 신장 초음파 검사에서 전혀 요로결석 없이 추적관찰 되었다. 유전자 검사상 반접합성 HPRT1 변이체(c.35A>C(p.Asp12Ala))를 가지고 있었으며 요산 수치와 HPRT 활성도는 11 mg/dL, 0.56 nmol/hr/spot이었다. 신생아 시기 이후까지 핑크색 기저귀가 보이며 심한 단백질 거부, 신경학적인 문제, 및 신장 결석을 동반한 경우 LNS에 대한 감별이 필요하다. 의심이 될 경우 혈청 요산 수치, HPRT 효소 활성도, 그리고 분자 생물학적인 검사가 LNS의 예후를 예측하는데 도움이 될 수 있다.

• Childhood Kidney Diseases
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• 제8권1호
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• pp.18-25
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• 2004

목 적 : 알포트 증후군은 감각신경성 난청을 동반하는 만성 진행성 유전성 신질환으로, 질환의 경과의 다양성으로 인하여 진행성의 예후인자에 특히 유전학적인 역할에 대한 관심이 커지고 있다. 본 연구에서는 만성 진행성 신질환에서 신부전으로의 진행에 관여하는 것으로 알려진 안지오텐신전환효소 유전자 다형성의 발현빈도 및 병의 진행경과와의 관계를 조사하고, 신부전으로의 진행을 억제하는 치료제로서 안지오텐신전환효소 억제제의 가능성을 알아보고자 하였다. 방 법 : 임상양상 및 신조직검사상 알포트 증후군으로 진단된 12명의 환아와 발병하지 않은 12명의 가족들에서 안지오텐신전환효소 다형성의 빈도를 비교하였다. 대상 환아를 신염의 발생 후 10세 이후까지 정상적인 신기능을 유지하고 있는 신기능 유지군과, 발병 후 10세 이전에 만성신부전으로 진행을 시작한(신기능 유지기간 5년 이하) 조기 신부전 진행군으로 구분하여 신기능 감소의 진행시기와 다형성과의 관계를 비교하였고, 발병이 없는 가족에서 다형성의 빈도 및 양상을 관찰하였다. 정상 대조군으로 고혈압, 신장 혹은 심장질환이 없고, 신질환의 가족력, 안지오텐신전환효소 억제제 혹은 다른 항고혈압제의 사용경력이 없는 소아환자 35명을 정상대조군으로 선정하였다. 결과 : 1) 발병연령은 신기능 유지군이 평균 $3.45{\pm}2.4$세였고, 조기 신부전 진행군이 평균 $4.4{\pm}1.2$세로 의미있는 차이가 없었으며, 남녀비는 각각 5:3, 2:1이었다. 2) 12례의 환아 중 4례(33%)는 10세 이전에 평균 8.9세 이전에 만성신부전으로 진행하여 발병에서부터 평균 4.5년 안에 신부전으로 빠를 진행을 보여주는 조기 신부전 진행군이었고, 8례(67%)는 10세 이후까지 이상 신기능이 유지되는 신기능 유지군으로 발병 이후 평균 10.6년(최소 8년, 최대 15년 이상) 이상 신기능을 유지하고 있었으며, 두 군간의 발병 당시 신기능 및 임상양상의 의미있는 차이는 없었다. 3) 알포트 환자의 안지오텐신전환효소 유전자형태는 II type이 3례(25.0%), ID type이 5례(41.7%). DD type이 4례(33.3%)로 정상대조군의 IItype 44.3%, ID type 40.9%, DD type 14.8%와 비교하여 DD type이 많은 경향을 보였으나 두 군사이의 의미 있는 차이는 없었다. 4) 조기 신부전 진행군 4례 중 3례(75%)에서 DD type을 보였고, 신기능 유지군 8례 중 1례(12.5%)에서 DD type을 보여 두 군간의 의미있는 차이를 보였다(p<0.05). 5) 신질환을 나타내지 않은 가족을 대상으로한 조사에서는 총 12례 중 II type 5례(41.7%), ID type 5례(41.7%), DD type 2례(16.6%)로 역시 정상대조군과 유의한 차이를 보이지 않았으며, 신기능 유지여부와 가족내의 DD발현 빈도는 의미있는 관계가 없었다. 결 론 : 소아 알포트 증후군에서 안지오텐신전환효소 유전자의 다형성의 빈도는 정상대조군에 비하여 의미있는 차이가 없었으나 조기에 신부전으로 진행한 환아에서의 DD genotype의 발현율이 의미있게 높게 나타나, 예후인자로서 가능성을 시사하였으며, 따라서 안지오텐신전환효소 억제제 치료가 신부전으로의 진행을 억제하는데 도움을 줄 수 있을 것으로 생각되었다.

• Clinical and Experimental Reproductive Medicine
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• 제35권2호
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• pp.99-110
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• 2008

목 적: 착상전 유전진단은 환아를 출산할 가능성이 높은 부부들에게 정상아의 출산 기회를 제공해주는 보조생식술의 하나로서 널리 시행되고 있다. 골형성부전증은 상염색체 우성 유전질환으로서 뼈와 피부를 구성하는 결합조직의 이상으로 뼈가 잘 부러지는 특징을 가지고 있으며, 질환의 95% 이상은 COL1A1 또는 COL1A2 유전자의 이상으로 발병한다고 알려져 있다. 본 논문에서는 골형성부전증 환자 2 가계를 대상으로 5 주기의 착상전 유전진단을 시행하여 임신에 성공한 사례에 대해 보고하고자 한다. 연구방법: 착상전 유전진단 수행 전에 환자의 단일 림프구에서 증폭성공률과 allele drop-out (ADO) rate을 확인하기 위하여 임상전 검사를 수행하였다. 각각 원인 돌연변이로 확인된 COL1A1 유전자 c.2452G>A와 c.3226G>A를 가지고 있는 골형성부전증 2 가계를 대상으로 5 주기의 착상전 유전진단을 시행하였다. 생검한 할구로부터 원인 돌연변이를 진단하기 위하여 nested PCR 후 HaeIII 제한효소를 이용한 restriction fragment length polymorphism (RFLP) 분석방법과 direct sequencing 방법을 이용하여 진단을 실시하였다. 결 과: Genomic DNA를 이용하여 COL1A1 유전자 검사를 해 본 결과 각 가계의 원인 돌연변이는 c.2452G>A와 c.3226G>A임을 재확인하였으며, 단일세포를 이용한 임상전 검사 결과 첫 번째 사례의 경우 94.2%의 증폭성공률과 22.5%의 ADO rate을 나타내었고, 두 번째 사례의 경우 98.1%의 증폭성공률과 1.9%의 ADO rate를 나타내었다. 착상전 유전진단 결과 첫 번째 사례의 경우, 3 주기의 착상전 유전진단에서 총 34개의 배아 중 31개의 배아에서 진단에 성공하여 91.2% (31/34)의 진단성공률을 나타내었고, 총 19개의 정상 배아 중 8개의 배아 (2.7개/배아이식)를 이식하였다. 세 번째 주기에서 임신에 성공하였고 제왕절개로 건강한 아이를 분만하였다. 두 번째 사례의 경우 2 주기의 착상전 유전진단을 시행하였으며, 총 19개의 배아 모두 진단에 성공하여 100.0% (19/19)의 진단성공률을 나타내었고, 총 11개의 정상 배아 중 4개 (2개/배아이식)의 배아를 이식하였다. 두 번째 착상전 유전진단에서 임신에 성공하였고, 건강한 아이를 분만하였다. 결 론: 착상전 유전진단을 통한 골형성부전증 환자 2 가계에서의 성공적인 임신과 출산은 국내에서 처음으로 보고되는 임상 결과로, 본원의 착상전 유전진단방법은 효과적이고 확실한 방법으로써 앞으로도 더 많은 단일 유전자 이상의 유전질환을 가진 환자들에게 적용하게 될 것이며, 이는 이와 유사한 유전질환을 가지고 있거나 유전질환의 이환 가능성이 있는 부부들에게 정상아의 임신과 출산의 기회를 더욱 많이 제공할 수 있을 것이다.

• Tuberculosis and Respiratory Diseases
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• 제44권3호
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• pp.534-546
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• 1997

연구배경 : p53 및 망막모세포 암종(Rb) 항암 유전자는 인체의 여러 임종의 발암 과정에 관련되는 것으로 잘 알려져 있다. 또한 최근에 p53 등의 유전자 다형성이 암 발생에 관여하는 것으로 보고되고 있다. 그러나 Rb 유전자 다형성이 폐암 발생에 영향을 주는지는 아직 보고된 바가 없어 이들 유전자의 다형성의 반도 및 흡연 관련 폐암과 이들 유전자의 다형성과의 관계를 알아보고자 했다. 방 법 : 한국인 폐암 환자 발생의 유전적 감수성을 결정하기 위하여 128명의 폐암 환자군과 145명의 대조군에 대한 p53 유전자(exon 4 및 intron 6 부위) 및 망막모세포 암종(retinoblastoma, Rb) 유전자(intron 17 부위)의 다형성을 분석하였다. p53 유전자의 16bp 반복 다형성을 제외한 유전자 분석은 중합효소연쇄반응-제한효소절편길이 다형현상(PCR-RFLPs)을 이용하였으며, 16bp 반복 다형성은 중합효소연쇄 반응 후 전기영동으로 직접 분석하였다. 결 과 : p53 유전자의 exon 4/AccII 다형성 : 대조군 및 환자군에 대한분석에서 다형적인 3가지 유전자형(Arg/Arg, Arg/Pro, Pro/Pro)이 관찰되었으며, Arg과 Pro 유전자 빈도는 각각 0.66, 0.34 였다. 폐암 환자군에서는 대조군에 비해 Arg/Pro 유전자형은 높고, Pro/Pro 유전자형은 낮게 관찰되었으나 통계적으로 유의하지는 않았다. 조직학적으로 소세포 폐암의 경우 유전자형의 분포가 대조군과 유의한 차이를 보였다. p53 유전자의 intron 3/16bp 중복 다형성 : 대조군과 환자군에서 156bp 동형 접합체와 156bp와 172bp의 이형 접합체만이 관찰되었으며, 172bp 동형 접합체는 관찰되지 않았다. 156bp와 172bp 대립인자 각각 0.98, 0.02로 172bp 대립인자의 빈도가 아주 낮았다. 전반적으로 폐암 환자군과 대조군간의 유전자형 분포에는 유의한 차이가 없었다. p53 유전자의 intron 6/MspI 다형성 : Intron 3의 16bp 중복 다형성과 완전 연관 관계에 있었으며, m1 동형접합체와 m1/m2 이형접합체만 관찰 되었다. 16bp 중복 다형성에서와 같이 m1, m2의 유전인자의 빈도는 각각 0.98, 0.02 으로 MspI 절단부위가 없는 m2 대립인자의 빈도가 아주 낮았다. 전반적으로 폐암환자군과 대조군간의 유전자형 분포에는 유의한 차이가 없었다. Rb 유전자의 intron 17/XbaI 다형성 세가지 다형적인 유전자형(r1/r1, r1/r2, r2/r2)이 관찰 되었으며, 대조군에서 r1, r2의 유전자 빈도는 각각 0.50, 0.50 이었다. 유전자형의 분포가 조직학적으로 흡연관련 폐암군(Kreyberg type I)과 대조군 또는 폐 선암종군 사이에는 통계적으로 유의한 차이를 보였다(p < 0.05). Kreyberg type I군에서는 폐 선암종군에 비해 동행접합체(r2/r2 또는 r1/r1) 빈도가 높고 이형접합체(r1/r2) 빈도는 유의하게 낮은 반면, 선암군에서는 이형접합체 빈도가 73.4%로 특징적으로 높았다. 또한 고흡연자군에서의 유전자형의 비흡연자를 포함한 저흡연자군의 유전자형 분포와 유의한 차이를 보였으며(p = 0.0258), 이형접합체의 빈도가 유의하게 낮게 검출되었다. 따라서 Rb 유전자의 유전자형이 이형접합체인 경우 흡연관련 폐암 발생 위험이 감소되며, 동형접합체일 경우는 상대적으로 발생 위험이 증가되는 것으로 판단된다. 결 론 : 이상의 결과를 종합해보면, p53 유전자의 다형성 보다는 Rb 유전자 다형성이 한국인의 흡연관련 폐암발생의 유전적 감수성 결정에 밀접한 관련이 있을 것으로 사료되며, 앞으로 보다 명확한 연관관계 규명을 위해서는 다른 인종 및 더 많은 수의 환자군에 대한 분석이 요망된다.