• Toxicological Research
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• 제33권4호
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• pp.343-350
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• 2017

Lamivudine belongs to the set of antiviral agents effective against hepatitis B virus infection. Given case reports on liver injuries after certain antiviral agent treatments, this study examined the effects of lamivudine on alanine aminotransferase (ALT) and total bilirubin (TB) using a medical system database. A total of 1,321 patients taking lamivudine alone or with others were evaluated using laboratory hits in an electronic medical system at Seoul National University Hospital from 2005 through 2011. The patients were grouped according to prior ALT results: G#1, ALT < 40 IU/L; G#2, 40 IU/L ${\leq}$ ALT < 120 IU/L; G#3, 120 IU/L ${\leq}$ ALT < 240 IU/L; and G#4, ALT ${\geq}$ 240 IU/L. In G#1 and G#2 patients, lamivudine or adefovir treatment decreased ALT and TB compared to prior values. In G#3 and G#4 patients with three times the upper limit of normal (ULN) ${\leq}$ ALT < 15 times the ULN, both ALT and TB were decreased after treatment with lamivudine alone, or adefovir following lamivudine therapy, indicating that lamivudine therapy ameliorated liver functions. However, in G#4 patients who experienced severely advanced hepatitis (ALT ${\geq}$ 15 times the ULN, or ${\geq}$ 600 IU/L), lamivudine augmented TBmax ($6.3{\rightarrow}13.3mg/dL$) despite a slight improvement in ALT ($839{\rightarrow}783IU/L$), indicative of exacerbation of bilirubinemia. Patients who used adefovir after lamivudine also showed a high incidence of hyperbilirubinemia when they experienced severely advanced hepatitis. Treatment with adefovir alone did not show the effect. In conclusion, lamivudine may increase the risk of hyperbilirubinemia in patients with severely advanced hepatitis, implying that caution should be exercised when using lamivudine therapy in certain patient populations.

• Biomolecules & Therapeutics
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• 제9권2호
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• pp.131-139
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• 2001

Lamivudine, an oral nucleoside analogue, effectively inhibits hepatitis B virus replication and reduces hepatic necroinflammation in patients with chronic hepatitis B. Although lamivudine has shown a promise in patients with chronic hepatitis B, a long-term data on Korean patients with hepatitis B are lacking. The purpose of this study is to evaluate the effects and safety of 52-week lamivudine therapy in Korean patients with chronic hepatitis B, A total of twenty-nine patients (27 male and 2 female) who had received 100 mg of oral lamivudine daily for 52 weeks were evaluated, retrospectively. The mean age of 29 patients in the study group was 37.7 $\pm$ 8.9 years (range 19-54). Pretreatment HBV PCR and HBsAg were positive in all 29 patients, and HBeAg were positive in 25 patients (86%). The serum HBV DNA of 28 patients (97%) significantly fell to undetectable levels (<5 pg/ml) within 12 weeks of therapy and it remained undetectable in 24 patients (83%) by the end of 52-week therapy (p<0.001). Mean serum ALT levels of 29 patients declined to the normal range within 12 weeks and remained within the normal range during the evaluative period (p<0.05). The proportions of patients with HBeAg seroconversion (loss of HBeAg, development of antibody to HBeAg, and undetectable HBV DNA) were 42% after 52-week therapy. The differences of response to lamivudine therapy in HBeAg- positive and HBeAg-negative patients were negligible (p>0.05). Furthermore, the study showed that pretreatment serum HBV DNA and ALT levels have no effect to the efficacy of lamivudine therapy (p>0.05). Further comparison of lamivudine's efficacy showed that lamivudine is just as efficacious in patients with cirrhosis as without cirrhosis (p>0.05). In conclusion, lamivudine is an effective and safe therapy for the treatment of chronic hepatitis B in Korean patients.

• 한국임상약학회지
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• 제23권2호
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• pp.175-177
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• 2013

Lamivudine and adefovir are medications used to treat hepatitis B. We observed the occurrence of tinnitus after administering lamivudine and adefovir to a 49-year-old hepatitis B patient for two months. The patient had no comorbidities and no history of ear diseases, including tinnitus, and was not taking any other medications. In general, neither lamivudine nor adefovir are known to induce tinnitus as an adverse reaction. A literature search revealed that this is the first case in which tinnitus occurred after lamivudine and adefovir were administered to a hepatitis B patient. Therefore, we believe that this case is clinically valuable and decided to report it.

• Asian Pacific Journal of Cancer Prevention
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• 제13권8호
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• pp.3657-3661
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• 2012

HBV infection is contagious and may be transmitted vertically or horizontally by blood products and body secretions. Over 50% of Iranian carriers have contracted the infection prenatally, making this the most likely route of transmission of HBV in Iran. This study assesses the resistance to Lamivudine in patients with chronic hepatitis B infection using a new ZNA probe Real Time PCR method. To evaluate the effectiveness of Lamivudine therapy for chronic hepatitis B infection, a study was conducted on 70 patients (63 men and 7women), who had received the drug first line. All patients were tested for the presence of HBsAg and HBeAg, the serum ALT level and the HBV DNA load before and after treatment. In all samples resistance to Lamivudine was tested with the ZNA Probe. Our results showed that ZNA Probe Real Time PCR method could detect wild type,YMDD, and its mutants, tyrosine-isoleucine-aspartate-aspartate and tyrosine-valine-aspartate-Aspartate. Among an estimated seventy patients with chronic hepatitis B infection, 18 (25.7%) were resistant to lamivudine. Only one patient was negative for presence of HBS-Ag (5.6%) and two patients were negative for HBe-Ag (11.1%). Real-time PCR with Zip nucleic acid probes is a sensitive, specific and rapid detection method for mutations in the YMDD motif, which will be essential for monitoring patients undergoing Lamivudine antiviral therapy.

• BMB Reports
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• 제37권2호
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• pp.167-176
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• 2004

Although efficient antiviral lamivudine is used for HBV-infected patients, a prolonged treatment with nucleoside analogs often results in lamivudine-resistant variants. In this study, we evaluated the fidelity of the lamivudine-resistant variants. The FLAG-tagged wild-type (FPolE) and Met550 variants (FPolE/M550A, M550V, and M550I) of HBV DNA polymerases were expressed in insect cells then purified. Like many other reverse transcriptases, no $3'{\rightarrow}5'$ exonuclease activity was detected in the HBV DNA polymerase. Since there is no proofreading activity, then the use of the site-specific nucleotide misincorporation method is beneficial. From the $f_{ins}$ value analysis, it is evident that M550I and M550V exhibit higher fidelity values than the wild-type HBV DNA polymerase, while M550A exhibits similar fidelity values. It is therefore suggested that lamivudine resistance comes from the stringency to dNTP binding and the discrimination of dCTP and lamivudine in M550V and M550I.

• Clinical and Experimental Pediatrics
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• 제50권9호
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• pp.823-834
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• 2007

Interferon (IFN) alpha has been the first line therapy of chronic hepatitis B in children, but HBeAg seroconversion occurred in 26% of treated children compared to 11% of controls in multinational randomized controlled study. Recently, lamivudine was shown to be a potent inhibitor of Hepatitis B virus (HBV) reproduction both in HBeAg positive and in HBeAg negative (the pre-core mutant form) chronic hepatitis in randomized studies worldwide. Lamivudine therapy led to considerable improvement in the seroconversion rate of HBeAg in children with chronic hepatitis B, though long-term therapy resulted in the expansion of lamivudine-resistant mutant viruses. Combination therapy with lamivudine plus alpha-IFN does not seem to improve HBe Ag seroconversion. Above all, the most effective way to prevent hepatitis B is universal HBV vaccination.

• 대한임상검사과학회지
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• 제38권3호
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• pp.196-202
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• 2006

최근 만성 B형간염의 치료에 B형간염 바이러스 복제를 저해하여 감염력을 약화시키는 lamivudine이 많이 사용되고 있다. 그러나 이 약제를 장기간 복용할 경우 B형간염 바이러스 DNA polymerase 유전자의 YMDD motif에 아미노산 치환을 일으켜 lamivudine 저항성 B형간염 바이러스가 나타나는 점이 문제시 되고 있다. 본 연구의 목적은 lamivudine 치료를 받은 만성 B형간염 환자에서 PCR-direct sequencing 법을 이용하여 B형간염 바이러스 DNA 중합효소 유전자의 YMDD motif(codon 552)와 codon 528에서 돌연변이 출현빈도를 구하고, HBeAg과의 관련성을 보고자 하였다. 방법은 만성 B형간염 환자의 혈청에서 DNA를 추출하고 DNA 중합효소 유전자의 codon 552와 528을 포함하는 부위에서 선택한 두 쌍의 primer를 이용하여 nested PCR을 실시하였다. 증폭된 PCR 산물은 2% agarose gel에서 전기영동을 한 후, 자동염기서열분석기를 이용하여 sequencing을 실시하였다. 총 207명 중에서 돌연변이는 124명(60%)에서 발견되었으며, 남, 녀에서 차이는 발견되지 않았고, 돌연변이군에서 비돌연변이군에 비해 평균나이가 약간 높게 나타났으나 유의성은 없었다. Codon 552에서 단일돌연변이로는 M552I(50.8%)가 가장 높게 나타났고, 다음으로 M552V(43.5%), M552I/V(5.7%)의 순서로 나타났다. Codon 528에서는 67.0%의 L528M 돌연변이가 발견되었다. Codon 552와 codon 528에서 동시에 발생한 중복돌연변이로는 M552V/L528M(43.6%)이 가장 높게 나타났고, 다음으로 M552I/L528(33.1%) 그리고 M552I/L528M(17.7%)의 순으로 나타났다. Codon 552에서 serine 돌연변이(M528S)는 발견되지 않았으며, L528M은 M552V 돌연변이와 거의 동시에 검출되었다. 본 연구에서 만성 B형간염환자에서 HBeAg의 유무와 lamivudine 돌연변이율과의 상관성은 발견되지 않았으며, PCR-direct sequencing법은 고가의 자동염기서열분석 장비와 숙련된 기술자가 필요하다는 문제점은 있으나, 검체 수가 많은 큰 임상검사실에서는 활용성이 클 것으로 판단된다. 향 후 lamivudine으로 인한 HBV 돌연변이형과 환자의 임상결과의 관련성에 대한 연구가 추가적으로 실시되면, lamivudine을 복용하는 만성 HBV 환자의 치료와 예후에 유용할 것으로 사료된다.

• Pediatric Gastroenterology, Hepatology & Nutrition
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• 제16권2호
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• pp.80-88
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• 2013

Purpose: To identify the predictive factors of long-term therapeutic response or resistance to lamivudine treatment in children and adolescents with chronic hepatitis B. Methods: Eighty one children and adolescents with chronic hepatitis B were included, who received lamivudine treatment for at least 6 months. Their condition was monitored for at least 12 months (12-88 months) thereafter. Twenty one (25.9%) were preschool children ($age{\leq}6$). For patients who had developed HBeAg seroconversion or breakthrough, univariate and multivariate analyses were used to identify the effects of age, gender, pretreatment alanine aminotransferase (ALT) and hepatitis B virus DNA levels. Results: HBeAg seroconversion occurred in 49 (60.5%) of the 81 patients after the initiation of the lamivudine therapy. In 65 patients whom were monitored for over 24 months, the seroconversion rate was significantly higher in younger patients (p=0.040), especially in those patients of preschool age ($age{\leq}6$, p=0.031). The seroconversion rate was significantly higher in higher pretreatment ALT (p=0.003). The breakthrough occurred in 21 (25.9%) of the 81. The breakthrough rate was lower in younger aged patients ($age{\leq}6$), and with higher pretreatment ALT levels, but no significant difference. Conclusion: Younger age is a good predictor of HBeAg seroconversion in children with long-term lamivudine treatment as well as high pretreatment ALT levels.

• Pediatric Gastroenterology, Hepatology & Nutrition
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• 제12권1호
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• pp.23-29
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• 2009

목 적: HBeAg 음성 만성 B형 간염 환자에서 라미부딘의 적절한 치료 기간에 대한 연구는 국내외에 보고된 바 없다. 저자 등은 라미부딘의 장기 치료 효과를 분석하여 HBeAg 음성 소아 만성 B형 간염의 적절한 치료 기간을 결정하는데 예비자료로 제공하고자 하였다. 방 법: 1999년 7월부터 2006년 8월까지 경북대학교병원 소아청소년과에 내원하여 만성 B형 간염으로 진단받은 83명 중 HBeAg 음성 만성 B형 간염으로 진단되어 라미부딘 치료를 시작하였던 환자 7명 중 2년 이상 경과한 6명을 대상으로 하였다. 대상 환자들은 모두 혈청 ALT치가 정상 상한치의 2배 이상으로 증가되어 있었다. 라미부딘을 3 mg/kg (최대 100 mg)으로 매일 1회, 최소 2년 이상 경구 투여하였다. HBV DNA의 소실과 혈청 ALT 수치의 정상화를 1차 목표로 하였고 라미부딘 종료 후 관해 유지를 최종 목표로 하였다. 라미부딘은 HBV DNA의 음전화 및 ALT치의 정상화 후 2년 이상 추가 투여하기로 하였다. 치료 시작 후 매 2~3 개월 마다 HBV DNA, 혈청 ALT, HBeAg과 anti-HBe 역가의 변화 추이를 조사하였다. 결 과: 라미부딘 치료 기간은 평균 32.3개월(26~40개월)이었고 평균 추적 관찰 기간은 59.5개월(26~110개월)이었다. 라미부딘 치료를 받은 모든 환자에서 3개월 이내에 HBV DNA가 0.5 pg/mL 미만으로 감소하였다. 2005년 이후에 치료를 시작한 환자는 3명이었는데 3명 모두에서 3~23개월에 0.007 pg/mL (=357 IU/mL) 미만으로 감소하였다. 혈청 ALT치 정상화에 걸린 기간은 6명의 환자에서 평균 3.5개월(2~7개월)이었다. 라미부딘으로 치료한 환자 중 5명은 HBV DNA PCR에서 357 IU/mL 미만으로 유지되고 있으나 한 명의 환자에서 18개월에 생화학적 돌파현상(breakthrough)이 관찰 되어 28개월째에 투여를 중단하였다. 라미부딘 치료가 종료된 4명에서 평균 23.8개월(4~75개월)동안 추적 관찰하였지만 재발의 소견은 보이지 않았다. 결 론: HBeAg 음성 만성 B형 간염 환자에서 라미부딘은 효과적으로 HBV 증식을 저지할 뿐 아니라 혈청 ALT치를 정상화시켰다. 치료 종료 후의 재발률을 낮추기 위해 HBeAg 음성 만성 B형 간염 환자에서 라미부딘의 적절 치료 기간은 HBV DNA 음전 및 혈청 ALT치 정상화 후 2년 추가가 필요할 것으로 추정할 수 있으나 더 많은 환자를 대상으로 한 연구가 필요하다.

• Pediatric Infection and Vaccine
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• 제25권2호
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• pp.72-81
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• 2018

목적: 만성 B형 간염으로 치료가 필요하였던 소아청소년 중 lamivudine을 투여하면서 전향적으로 관찰한 자료를 검토하여 약제에 대한 치료 효과를 파악하고자 하였다. 방법: 2003년 6월 1일부터 2015년 10월 30일까지 가톨릭대학교 성빈센트병원 소아청소년과를 방문하여 만성 B형 간염의 첫 치료로 lamivudine (3 mg/kg, 최대 100 mg)을 3개월 이상 투여한 55명을 대상으로 하였다. 약제 투여 후 1개월, 3개월째, 이후는 매 3개월마다 B형 간염 바이러스(hepatitis B virus [HBV]) 표지자, HBV-DNA, 간기능을 추적하였다. 치료 중단은 alanine aminotransferase (ALT) 정상, HBeAg 음성 및 anti-HBe 양성 결과가 처음 발견된 시기로부터 12개월 후로 정하였다. 결과: 연구군은 남자가 31명(56.4%), 여자가 24명(43.6%)이었고, 약제의 첫 투여 연령은 평균 8.1세, 투여기간은 평균 23.4개월이었다. ALT 정상화는 98.2% (54/55), HBeAg 양성에서 anti-HBe 양성으로의 혈청 전환은 70.6% (36/51), HBsAg 소실은 10.9% (6/55)에서 이루어졌는데 모두 7세 미만 연령이었다. 약제 투여 6개월 시 HBV-DNA <2,000 IU/mL 바이러스 반응은 78.7% (37/47)이었고, 약제 중단 12개월 후에도 바이러스 반응이 유지되는 경우는 87.2% (34/39)이었다. Lamivudine 약제 내성이 발현된 경우는 16.4% (9/55)이었다. 결론: 만성 B형 간염을 가진 국내 소아청소년에 대한 lamivudine의 치료 효과는 유사한 외국 연구 결과에 비해 더 우수하였다. 새로 권고되고 있는 다른 항바이러스제 치료에 대한 국내에서의 지속적인 연구도 필요할 것으로 판단된다.