Hong Soon-Sun;Choi Jong-Moon;Jin Hyo-Eon;Shim Chang-Koo
Archives of Pharmacal Research
/
v.29
no.4
/
pp.323-327
/
2006
The objective of this study was to examine the pharmacokinetics of organic cations in intrahepatic cholestatic rats. A pretreatment with $17{\alpha}$-ethynylestradiol was used to induce intrahepatic cholestasis, and tributylmethylammonium (TBuMA) was used as a representative model organic cation. When $[^3H]$TBuMA was intravenously administered, the AUC value for TBuMA was significantly increased by $79\%$ in cholestasis, and its total systemic clearance was consequently decreased by $46\%$. In addition, the in vivo hepatic uptake clearance of TBuMA from the plasma to the liver was decreased by $50\%$ in cholestasis. The concentration of bile salts in plasma was increased by 2.1 fold in cholestatic rats. Since TBuMA forms ion-pair complexes with anionic components such as bile salts, the decreased hepatic uptake of TBuMA in cholestasis may be due to a change in endogenous components, e.g., bile salts in the plasma. In isolated normal hepatocytes, the uptake clearance for TBuMA in the presence of cholestatic plasma was decreased by $20\%$ compared with normal plasma. Therefore, we conclude that the inhibition of the hepatic uptake process by the cholestasis may be in part due to the increased formation of ion-pair complexes of TBuMA with bile salts in the plasma.
Many quaternary ammonium salts are incompletely absorbed after their oral administration and may also be actively secreted into the intestine. However, the underlying mechanism(s) that control the transport of these cations across the intestinal epithelium is not well understood. In this study, the mechanism of absorption of quaternary ammonium salts was investigated using Caco-2 cell monolayers, a human colon carcinoma cell line. Tributylmethylammonium (TBuMA) was used as a model quaternary ammonium salts. When TBuMA was administrated at a dose of 13.3 imole/kg via iv and oral routes, the AUC values were $783.7{\pm}43.6\;and\;249.1{\pm}28.0{\mu}mole\;min/L$ for iv and oral administration, indicating a lower oral bioavailability of TBuMA $(35.6\%)$. The apparent permeability across Caco-2 monolayers from the basal to the apical side was 1.3 times (p<0.05) greater than that from the apical to the basal side, indicating a net secretion of TBuMA in the intestine. This secretion appeared to be responsible for the low oral bioavailability of the compound, probably mediated by p-gp (p-glycoprotein) located in the apical membrane. In addition, the uptake of TBuMA by the apical membrane showed a $Na^+$ dependency. Thus, TBuMA appears to absorbed via a $Na^+$ dependent carrier and is then secreted via p-gp related carriers.
The alteration in the pharmacokinetic behaviors of organic cations (OCs) in rats during acute inflammation (AI) was investigated. AI was induced by an intraperitoneal injection of lipopolysaccharide (LPS, 5 mg/kg) 24 hr prior to the start of pharmacokinetic studies. Tributylmethylammonium (TBuMA) was selected as a model OC since it is largely excreted into bile, and is neither metabolized nor binds to proteins in the body. When TBuMA was administered intravenously to AI rats at a dose of 6.6 $\mu$mole/kg, the AUC was increased, while biliary excretion (i.e., cumulative amount and apparent clearance) was decreased compared to normal rats. When TBuMA was administered intravenously to AI rats at a constant rate (i.e., a bolus injection at a dose of 1.5 $\mu$mole/kg followed by a constant infusion at a rate of 1.5 $\mu$mole/kg/hr for 165 min), steady-state concentrations of plasma and liver concentrations of TBuMA were increased significantly, while in vivo hepatic uptake (amount) and canalicular excretion (clearance) were decreased. These results are consistent with a hypothesis in which both the sinusoidal uptake of TBuMA into hepatocytes via the OCT1 and the canalicular excretion of the compound from hepatocytes via the P-gp are decreased by LPS-induced AI.
Hong Soon Sun;Li Hong;Choi Min Koo;Chung Suk Jae;Shim Chang Koo
Archives of Pharmacal Research
/
v.28
no.3
/
pp.330-334
/
2005
The effect of a new hepatoprotective agent, YH-439, on the hepatobiliary transport of a model organic cation (OC), TBuMA (tributylmethylammonium), was investigated. The area under the plasma concentration-time curve (AUC) from time zero to 4 h following iv administration of TBuMA (6.6 $\mu$mol/kg) was increased significantly when YH-439 in corn oil (300 mg/kg) was orally administered to rats 24 h prior to the experiment. Nevertheless, the cumulative biliary excretion of TBuMA remained unchanged. As a consequence, the apparent biliary clearance ($CL_b$) of TBuMA was decreased significantly as a result of YH-439 pretreatment, consistent with the fact that the in vivo excretion clearance of TBuMA across the canalicular membrane ($CL_{exc}$) was not changed by the pretreatment. The in vitro uptake of TBuMA into isolated hepatocytes was decreased by one half by the pretreatment, owing to a decrease in the apparent V$_{max}$ and $CL_{linear}$, but the $K_m$ for the process remained constant. Most interestingly, however, the sinusoidal uptake of glucose, a nutrient, into hepatocytes was not influenced by the pretreatment, suggesting the YH-439 pretreatment specifically impaired the sinusoidal uptake of OCs. Thus, the OC-specific inhibition of hepatic uptake, without influencing the uptake of glucose, a nutrient, appeared to be associated with the hepatoprotective activity of YH-439.
Canalicular liver plasma membrane vesicles (cLPM) were prepared according to two different methods (Inoue method and Meier method), and were evaluated for their protein yield, enzyme activity and transport characteristics. No difference was found between the methods in the protein yield (i.e., $0.14{\pm}0.031$ and $0.15{\pm}0.050$ mglg liver for Inoue method and Meier method, respectively). The activity of alkaline phosphatase, a marker enzyme of canalicular membrane, was significantly (P<0.05) higher in the vesicles of Meier method $(3.52{\pm}0.91\;mmol/mg/hr)$than in the vesicles of Inoue method ($2.28{\pm}0.94$ mmol/mg/hr) indicating that more purified cLPM were obtained from Meier method compared with Inoue method. ATP-dependent vesicular uptake of taurocholate and tributylmethylammonium (TBuMA) was observed for vesicles of both methods, and the kinetic parameters responsible for the transport were similar between the vesicles of both methods (for example, $V_{max}:$ 9.72 nmol/mg protein/30sec and $K_m:$ 0.63 mM for Inoue method; $V_{max}:$ 10.1 nmol/mg protein/30sec and $K_m:$ 0.70 mM for Meier method). A pH gradient dependent counter transport of TBuMA was also observed for both vesicles with similar kinetic characteristics. Either the uptake of taurocholate in the absence of ATP or that of TBuMA in the absence of pH gradient, which may represent passive diffusion of respective compound into the vesicles, was more rapid for the vesicles of Meier method than for the vesicles of Inoue method. For example, passive diffusion rate constants $(K_d)$ for TBuMA uptake into the vesicles were 0.00030 and 0.00052\;{\mu}l/mg$ protein/min for the vesicles of Inoue method and Meier method, respectively. It may indicate that more leaky vesicles are obtained form the Meier method compared with the Inoue method. These aspects together with the time necessary to prepare the vesicles (i.e., 8 hr for Inoue method and 23 hr for Meier method) should be considered before selecting an appropriate method for the preparation of cLPM.
Apical to basal transport of organic cations (OCs) such as tributylmethylammonium (TBuMA), triethyimethylammonium (TEMA). 1-methyl-4-phenylpyridinium (MPP), and berberine across Caco-2 cell monolayers was measured to elucidate the intestinal absorption of OCs. Basal to apical transport of MPP and berberine was larger than apical to basal transport and showed temperature dependency and concentration dependency. indicating that MPP and berberine are secreted into the inteslinal lumen. (omitted)
The issue of whether or not the presence NOx (NO and oxidized metabolites) in the hepatocytes at pathological levels affects the functional activity of transport systems within the sinusoidal membrane was investigated. For this purpose, the effect of the pretreatment of isolated hepatocytes with sodium nitroprusside (SNP), a spontaneous NO donor, on the sinusoidal uptake of tributylmethylammonium (TBuMA) and triethylmethyl ammonium (TEMA), representative substrates of the organic cation transporter (OCT), and taurocholate, a representative substrate of the $Na^+$/taurocholate cotransporting polypeptide (NTCP), was measured. The uptake of TBuMA and TEMA was not affected by the pretreatment, as demonstrated by the nearly identical kinetic parameters for the uptake ($i.e., V_{max}, K_{m} and CL_{linear}$). The uptake of mannitol into hepatocytes was not affected, demonstrating that the membrane integrity remained constant, irregardless of the SNP prutreatment. On the contrary, the uptake of taurocholate was significantly inhibited by the pretreatment, resulting in a significant decrease in V_{max}$, thus providing a clear demonstration that NOx preferentially affects the function of NTCP rather than OCT on the sinusoidal membrane. A direct interaction between NOx and NTCP or a decrease in $Na^+/K^+$ ATPase activity as the result of SNP pretreatment might be responsible for this selective effect of NOx.
본 웹사이트에 게시된 이메일 주소가 전자우편 수집 프로그램이나
그 밖의 기술적 장치를 이용하여 무단으로 수집되는 것을 거부하며,
이를 위반시 정보통신망법에 의해 형사 처벌됨을 유념하시기 바랍니다.
[게시일 2004년 10월 1일]
이용약관
제 1 장 총칙
제 1 조 (목적)
이 이용약관은 KoreaScience 홈페이지(이하 “당 사이트”)에서 제공하는 인터넷 서비스(이하 '서비스')의 가입조건 및 이용에 관한 제반 사항과 기타 필요한 사항을 구체적으로 규정함을 목적으로 합니다.
제 2 조 (용어의 정의)
① "이용자"라 함은 당 사이트에 접속하여 이 약관에 따라 당 사이트가 제공하는 서비스를 받는 회원 및 비회원을
말합니다.
② "회원"이라 함은 서비스를 이용하기 위하여 당 사이트에 개인정보를 제공하여 아이디(ID)와 비밀번호를 부여
받은 자를 말합니다.
③ "회원 아이디(ID)"라 함은 회원의 식별 및 서비스 이용을 위하여 자신이 선정한 문자 및 숫자의 조합을
말합니다.
④ "비밀번호(패스워드)"라 함은 회원이 자신의 비밀보호를 위하여 선정한 문자 및 숫자의 조합을 말합니다.
제 3 조 (이용약관의 효력 및 변경)
① 이 약관은 당 사이트에 게시하거나 기타의 방법으로 회원에게 공지함으로써 효력이 발생합니다.
② 당 사이트는 이 약관을 개정할 경우에 적용일자 및 개정사유를 명시하여 현행 약관과 함께 당 사이트의
초기화면에 그 적용일자 7일 이전부터 적용일자 전일까지 공지합니다. 다만, 회원에게 불리하게 약관내용을
변경하는 경우에는 최소한 30일 이상의 사전 유예기간을 두고 공지합니다. 이 경우 당 사이트는 개정 전
내용과 개정 후 내용을 명확하게 비교하여 이용자가 알기 쉽도록 표시합니다.
제 4 조(약관 외 준칙)
① 이 약관은 당 사이트가 제공하는 서비스에 관한 이용안내와 함께 적용됩니다.
② 이 약관에 명시되지 아니한 사항은 관계법령의 규정이 적용됩니다.
제 2 장 이용계약의 체결
제 5 조 (이용계약의 성립 등)
① 이용계약은 이용고객이 당 사이트가 정한 약관에 「동의합니다」를 선택하고, 당 사이트가 정한
온라인신청양식을 작성하여 서비스 이용을 신청한 후, 당 사이트가 이를 승낙함으로써 성립합니다.
② 제1항의 승낙은 당 사이트가 제공하는 과학기술정보검색, 맞춤정보, 서지정보 등 다른 서비스의 이용승낙을
포함합니다.
제 6 조 (회원가입)
서비스를 이용하고자 하는 고객은 당 사이트에서 정한 회원가입양식에 개인정보를 기재하여 가입을 하여야 합니다.
제 7 조 (개인정보의 보호 및 사용)
당 사이트는 관계법령이 정하는 바에 따라 회원 등록정보를 포함한 회원의 개인정보를 보호하기 위해 노력합니다. 회원 개인정보의 보호 및 사용에 대해서는 관련법령 및 당 사이트의 개인정보 보호정책이 적용됩니다.
제 8 조 (이용 신청의 승낙과 제한)
① 당 사이트는 제6조의 규정에 의한 이용신청고객에 대하여 서비스 이용을 승낙합니다.
② 당 사이트는 아래사항에 해당하는 경우에 대해서 승낙하지 아니 합니다.
- 이용계약 신청서의 내용을 허위로 기재한 경우
- 기타 규정한 제반사항을 위반하며 신청하는 경우
제 9 조 (회원 ID 부여 및 변경 등)
① 당 사이트는 이용고객에 대하여 약관에 정하는 바에 따라 자신이 선정한 회원 ID를 부여합니다.
② 회원 ID는 원칙적으로 변경이 불가하며 부득이한 사유로 인하여 변경 하고자 하는 경우에는 해당 ID를
해지하고 재가입해야 합니다.
③ 기타 회원 개인정보 관리 및 변경 등에 관한 사항은 서비스별 안내에 정하는 바에 의합니다.
제 3 장 계약 당사자의 의무
제 10 조 (KISTI의 의무)
① 당 사이트는 이용고객이 희망한 서비스 제공 개시일에 특별한 사정이 없는 한 서비스를 이용할 수 있도록
하여야 합니다.
② 당 사이트는 개인정보 보호를 위해 보안시스템을 구축하며 개인정보 보호정책을 공시하고 준수합니다.
③ 당 사이트는 회원으로부터 제기되는 의견이나 불만이 정당하다고 객관적으로 인정될 경우에는 적절한 절차를
거쳐 즉시 처리하여야 합니다. 다만, 즉시 처리가 곤란한 경우는 회원에게 그 사유와 처리일정을 통보하여야
합니다.
제 11 조 (회원의 의무)
① 이용자는 회원가입 신청 또는 회원정보 변경 시 실명으로 모든 사항을 사실에 근거하여 작성하여야 하며,
허위 또는 타인의 정보를 등록할 경우 일체의 권리를 주장할 수 없습니다.
② 당 사이트가 관계법령 및 개인정보 보호정책에 의거하여 그 책임을 지는 경우를 제외하고 회원에게 부여된
ID의 비밀번호 관리소홀, 부정사용에 의하여 발생하는 모든 결과에 대한 책임은 회원에게 있습니다.
③ 회원은 당 사이트 및 제 3자의 지적 재산권을 침해해서는 안 됩니다.
제 4 장 서비스의 이용
제 12 조 (서비스 이용 시간)
① 서비스 이용은 당 사이트의 업무상 또는 기술상 특별한 지장이 없는 한 연중무휴, 1일 24시간 운영을
원칙으로 합니다. 단, 당 사이트는 시스템 정기점검, 증설 및 교체를 위해 당 사이트가 정한 날이나 시간에
서비스를 일시 중단할 수 있으며, 예정되어 있는 작업으로 인한 서비스 일시중단은 당 사이트 홈페이지를
통해 사전에 공지합니다.
② 당 사이트는 서비스를 특정범위로 분할하여 각 범위별로 이용가능시간을 별도로 지정할 수 있습니다. 다만
이 경우 그 내용을 공지합니다.
제 13 조 (홈페이지 저작권)
① NDSL에서 제공하는 모든 저작물의 저작권은 원저작자에게 있으며, KISTI는 복제/배포/전송권을 확보하고
있습니다.
② NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 상업적 및 기타 영리목적으로 복제/배포/전송할 경우 사전에 KISTI의 허락을
받아야 합니다.
③ NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 보도, 비평, 교육, 연구 등을 위하여 정당한 범위 안에서 공정한 관행에
합치되게 인용할 수 있습니다.
④ NDSL에서 제공하는 콘텐츠를 무단 복제, 전송, 배포 기타 저작권법에 위반되는 방법으로 이용할 경우
저작권법 제136조에 따라 5년 이하의 징역 또는 5천만 원 이하의 벌금에 처해질 수 있습니다.
제 14 조 (유료서비스)
① 당 사이트 및 협력기관이 정한 유료서비스(원문복사 등)는 별도로 정해진 바에 따르며, 변경사항은 시행 전에
당 사이트 홈페이지를 통하여 회원에게 공지합니다.
② 유료서비스를 이용하려는 회원은 정해진 요금체계에 따라 요금을 납부해야 합니다.
제 5 장 계약 해지 및 이용 제한
제 15 조 (계약 해지)
회원이 이용계약을 해지하고자 하는 때에는 [가입해지] 메뉴를 이용해 직접 해지해야 합니다.
제 16 조 (서비스 이용제한)
① 당 사이트는 회원이 서비스 이용내용에 있어서 본 약관 제 11조 내용을 위반하거나, 다음 각 호에 해당하는
경우 서비스 이용을 제한할 수 있습니다.
- 2년 이상 서비스를 이용한 적이 없는 경우
- 기타 정상적인 서비스 운영에 방해가 될 경우
② 상기 이용제한 규정에 따라 서비스를 이용하는 회원에게 서비스 이용에 대하여 별도 공지 없이 서비스 이용의
일시정지, 이용계약 해지 할 수 있습니다.
제 17 조 (전자우편주소 수집 금지)
회원은 전자우편주소 추출기 등을 이용하여 전자우편주소를 수집 또는 제3자에게 제공할 수 없습니다.
제 6 장 손해배상 및 기타사항
제 18 조 (손해배상)
당 사이트는 무료로 제공되는 서비스와 관련하여 회원에게 어떠한 손해가 발생하더라도 당 사이트가 고의 또는 과실로 인한 손해발생을 제외하고는 이에 대하여 책임을 부담하지 아니합니다.
제 19 조 (관할 법원)
서비스 이용으로 발생한 분쟁에 대해 소송이 제기되는 경우 민사 소송법상의 관할 법원에 제기합니다.
[부 칙]
1. (시행일) 이 약관은 2016년 9월 5일부터 적용되며, 종전 약관은 본 약관으로 대체되며, 개정된 약관의 적용일 이전 가입자도 개정된 약관의 적용을 받습니다.