• 생명과학회지
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• 제29권1호
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• pp.9-17
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• 2019

암조직의 내부에서 hypoxia와 glucose depletion 등의 microenvironmental stress를 받게 되면 necrosis가 유도되고, 실제로 암 조직 내부에서 necrotic core 형성이 관찰된다. Necrotic cells은 high mobility group box 1(HMGB1)를 extracellular space로 방출하는 것으로 알려져 있다. 방출된 HMGB1은 tumor-promoting cytokine으로 작용함으로써 tumor development 시 inflammation, metabolism 및 metastasis에 기여한다. 본 연구에서 non-invasive breast cancer cells MCF-7이 solid tumor의 in vitro model인 multicellular tumor spheroid (MTS) 배양을 통해 완전한 구형의 MTS를 형성하며 MTS가 성장함에 따라 inner region에 necrosis가 유도됨을 밝혔다. 또한 MCF-7 세포의 MTS 배양은 Snail 의존적으로 epithelial-mesenchymal transition (EMT)를 유도함을 관찰하였다. HMGB1의 cell surface receptors인 RAGE, TLR2, TLR4 발현이 MTS 배양에 의해 증가됨을 발견하였다. RAGE, TLR2, TLR4 를 knockdown한 결과 MTS 성장을 억제할 뿐만 아니라 MTS에 의해 증가되는 Snail 발현을 억제함을 밝혔다. 이는 MTS-induced Snail 발현이 RAGE/TLR2/TLR4의존적으로 조절되며 RAGE/TLR2/TLR4-Snail이 MTS 성장에 관여하는 것으로 보인다. 또한 Snail, RAGE, TLR2, TLR4 shRNA는 MTS 배양에 의해 유도되는 EMT를 억제함을 밝혔다. 실제 인간 암조직에서 정상조직에 비해 RAGE, TLR2, TLR4 유전자의 발현이 높음을 관찰하였다. 따라서 HMGB1이 RAGE/TLR2/4-Snail axis를 통해 MTS 배양에 따른 성장 및 EMT에 중요하게 작용할 것으로 예상된다.