• 대한유전성대사질환학회지
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• 제11권1호
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• pp.52-73
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• 2011

Since we have started organic acid analysis on Jul. 1997, we have been collecting data about organic acidemias in Korea. The data presented here is our 3 years experience in organic acid analysis. We have collected 712 samples from major university hospitals all over the Korea, large enough for relatively accurate incidence of organic acid disorders. We are using solvent extraction method with ethylacetate, MSTFA for derivatization and quantitation of 83 organic acids simultaneously. Out of 712 patients sample, 498 patients sample (70%) showed no evidence of organic acid abnormalities. Out of 214 remaining samples we have found very diverse disorders such as methylmalonic aciduria(6), propionic aciduria (10), biotinidase deficiency (6), maple syrup urine disease (3), isovaleric aciduria (4), tyrosinemia type II (4), tyrosinemia type IV (1), glutaric aciduria type I (1), glutaric aciduria type II (22), 3-methylglutaconic aciduria type I (3), 3-methylglutaconic aciduria type III (7), HMG-CoA lyase deficiency (1), hyperglyceroluria (2), cytosolic 3-ketothiolase deficiency (55), mitochondrial 3-ketothiolase deficiency (3), 3-hydroxyisobutyric aciduria (2), L-2-hydroxyglutaric aciduria (2), fumaric aciduria (2), lactic aciduria with combined elevation of pyruvate (most likely PDHC deficiency) (28), lactic aciduria without combined elevation of pyruvate (most likely mitochondrial respiratory chain disorders) (35), SCAD deficiency (3), MCAD deficiency (1), 3-methylcrotonylglycineuria (1), orotic aciduria (most likely urea cycle disorders) (7) and 2-methylbranched chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (1). In conclusion, though the incidence of indivisual organic acidemia is low, the incidence of overall organic acidemia is relatively high in Korea. Most of the patients showed some signs of neurological dysfunction. In other words, organic acid analysis should be included in the diagnostic work up of all neurological dysfunctions.

• 대한유전성대사질환학회지
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• 제12권1호
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• pp.23-34
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• 2012

목적: 발작은 소아기에 상당히 흔한 임상 증상으로 급성증상성발작은 대뇌의 구조적변화, 염증, 및 대사이상 등이 원인이 될 수 있다. 대사이상을 일으킬 수 있는 대사장애 질환들로는 유기산대사이상질환군, 리소솜축적질환군, 퍼옥시솜대사이상질환군, 미량원소의 이상질환군 등이 있다. 저자들은 발작을 일으키는 유기산대사이상 질환들의 중요성을 알아보기 위하여 본 연구를 시행하였다. 방법: 2007년 1월1일부터 2011년 12월 31일까지 만 5년 동안 유기산분석이 의뢰되었던 1,306명의 환자를 2개월까지의 신생아기, 2세까지의 영아기, 12세까지의 소아기 및 12세 이후의 청소년기이후의 4군으로 나누고, 발작의 형태는 전신발작, 국소발작 및 복합발작으로 나눴으며, 발달지연의 유무에 따라 SPSS의 student's t test를 이용하여 후향적으로 분석하였다. 결과: 전체적으로 1,306명의 환자에서 유기산분석에서 비정상소견을 보인 경우가 665명(51%)이었으며, MRCD가 394명(30.1%), mandelic aciduria가 127명(9.7%), 케톤분해이상이 81명(6.2%), 3-hydroxyisobutyric aciduria가 19명(1.4%), glutaric aciduria type II가 10명(0.8%) 이었고 뒤를 이어 ethylmalonic aciduria 4명, propionic aciduria 4명이었으며, 3명의 환자가 진단된 질환들이 methylmalonic aciduria, glutaric aciduria type I, pyruvate dehydrogenase deficiency, pyruvate carboxylase deficiency 등이 있었으며, 2례씩 진단된 질환들이 isovaleric aciduria, HMG-CoA lyase deficiency, 3-methylcrotonylglycinuria, fatty acid oxidation disorders 등이 있었고, 1례씩 진단된 질환들로 fumaric aciduria, citrullinemia, CPS deficiency, MCAD deficiency 등이 있었다. 결론: 신생아기에는 감염으로 인한 mandelic aciduriad의 빈도가 의미 있게 높았고, 전연령군에서 MRCD의 중요성이 큰 것으로 파악되었다. 신생아기이후에도 다양한 유기산대사이상들의 진단이 되고 있어 기본검사의 중요성이 높았으며, 증상이 있을 때의 초기검체를 이용한 검사가 중요하다고 판단되었다.

• Journal of Genetic Medicine
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• 제4권1호
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• pp.53-63
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• 2007

탄뎀 매스를 이용한 신생아 대사 이상 검사는 여과지에 묻힌 소량의 혈액으로 기존의 스크리닝 검사로는 진단되지 않는 30여 종의 아미노산 대사 이상 질환, 유기산 대사 이상 질환, 그리고 여러 지방산 대사 이상 질환을 선별할 수 있는 효과적인 방법이다. 연구자들은 이러한 탄뎀 매스 검사를 집단 선별 검사로 사용하였을 경우 경제적 효용성에 대해 알아보았다. 2001년 4월부터 2004년 3월까지 3년간 총 79,179명의 정상 신생아를 대상으로 탄뎀 매스 검사를 시행하였다. 탄뎀매스 검사를 이용하여 선별 검사를 한 경우, 탄뎀 매스 검사 비용 및 질환이 진단되었을 때의 입원비, 각종 검사료, 특수 분유 비용, 각 질환에 따른 치료비를 합하여 계산하였고, 탄뎀 매스 검사를 시행하지 않은 경우에는 발생한 정신지체아의 보호 양육비 및 이들이 정상적인 생활을 하였을 경우 이들의 노동력을 합한 비용을 계산하여 비교분석하였다. 79,179명의 건강한 신생아 가운데 유전성 대사 이상 질환으로 진단받은 신생아는 총 28명으로 2,827명 당 1명이었다. 이 중 아미노산 대사 이상 질환은 총 13례로 각각 페닐케톤뇨증 4례, tetrahydrobiopterin (BH4) 결손증 2례, 시트룰린혈증 3례, 타이로신혈증 1례, 단풍당뇨증 2례, 고오르니틴혈증-고암모니아혈증-고호모시트룰린혈증증후군(hyperammonemia-hyperornithinemia-homocitrullinemia syndrome, HHH syndrome) 1례가 발견되었고, 유기산 대사 이상 질환은 총 10례로 프로피온산뇨증 4례, 이소발레릭산뇨증 3례, 3-methylcrotonylglycinemia 1례, 글루타릭산뇨증 1형 1례가 발견되었으며, 지방산 대사 이상 질환은 총 5례로 long-chain 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase (LCHAD) 결손증 3례, very long chain acyl-CoA dehydrogenase (VLCAD) 결손증 1례, short-chain acyl-CoA dehydrogenase (SCAD) 결손증 1례가 발견되었다. 탄뎀 매스 검사를 시행하였을 때와 시행하지 않았을 때 들어가는 총 비용을 비교한 결과, 페닐케톤뇨증은 1:2.26, BH4 결손증은 1:1.68, 시트룰린혈증은 1:3.74, 단풍당뇨증은 1:4.54, 프로피온산뇨증은 1:2.24, 이소발레릭산뇨증은 1:2.66, 글루타린산뇨증 1형은 1:0.39, LCHAD 결손증은 1:5.03로 탄뎀 매스 검사를 시행하는 것이 시행하지 않는 것 보다 경제적 이득이 있는 것으로 나타났으며, 50만 명의 신생아 모두에게 탄뎀 매스 검사를 시행하더라도 전체적으로 1.40배의 경제적 이득이 발생함을 알 수 있었다. 또한 탄뎀 매스 검사는 97.67%의 민감도와 99.28%의 특이도를 나타내었고, 0.05%의 재검률(recall rate)과 6.38%의 양성 예측치를 나타내어 진단적인 가치가 우수함을 알 수 있었다. 유전성 대상 질환에 대한 집단 선별 검사로써의 탄뎀 매스 검사를 시행하는 것이 시행하지 않는 것 보다 경제적임을 알수 있다.

• Clinical and Experimental Pediatrics
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• 제51권9호
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• pp.964-970
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• 2008

목 적 : 메틸말로닌산뇨증과 프로피오닌산뇨증은 상염색체 열성으로 유전되는 아미노산 대사 이상 질환으로, methylmalonyl-CoA mutase와 propionyl-CoA carboxylse의 결함에 의해 발생하며 최근 유전자형에 대한 연구가 활발히 이루어지고 있다. 저자들은 단일기관에서 경험한 이 질환군의 임상 양상과 유전자형에 대해 조사하고자 하였다. 방 법 : 1993년부터 2007년까지 서울아산병원 소아과에서 유기산뇨증으로 진단된 20례를 대상으로 질병의 종류, 진단시 연령과 임상 양상, 유전자형, 검사 소견, 치료와 예후 등을 후향적으로 분석하였다. 혈장 암모니아, 소변 유기산 분석과 혈장 아미노산을 조사하였고, 유전자분석은 메틸말로닌산뇨증에서는 MUT, MMAA, MMAB 와 MMACHC 유전자를, 프로피오닌산뇨증에서는 PCCA와 PCCB 유전자를 분석하였다. 결 과 : 유기산뇨증으로 진단된 환아는 모두 20명이었으며, 그 중 메틸말로닌산뇨증이 12명(남아 8명, 여아 4명), 프로피오닌산뇨증이 8명(남아 6명, 여아 2명)이었다. 신생아 대사이상 검사로 진단된 환아가 5명이었으며, 6명은 신생아기에 급성 증상으로 발현하였고, 9명은 1개월 이후 발현한 지발형이었다. 신생아기 발현형에서는 6명 중 5명이 구토와 기면을 주증상으로 내원하였으며, 지발형에서는 구토와 기면 이외에도 발달 지연, 보행 장애, 혈소판 감소증 등 다양한 임상 양상을 보였다. 예후로는 메틸말로닌산뇨증 환아 중 2명(17%)이 2세경에 고암모니아혈증과 대사성 산증으로 사망하였으며, 7명(58%)이 정상발달을 보였다. 프로피오닌산뇨증 환아는 1명이 사망하였고, 4명(50%)이 정상 발달을 보이고 있다. 증상의 발현시기에 따라서는 신생아기 발현형에서 6명중에서 2명은 사망, 2명은 정상 발달, 2명은 발달지연을 보이고 있는 것에 비해, 증상 없이 신생아 대사이상 검사로 진단된 환아 중에는 2명(40%)이 정상발달을 보이고 있고, 지발형에서는 7명(63%)이 정상 발달을 보이고 있다. 유전자형은 메틸말로닌산뇨증 전례에서 규명되었으며 10명은 MUT 유전자에서 11종의 서로 다른 돌연변이가 발견되었는데 대부분 nonsense 돌연변이였다. 비타민 B12 반응형 환아 2명에서는 MMACHC 유전자에서 3종의 서로 다른 돌연변이가 발견되었으며 프로피오닌산뇨증에서는 16개 대립유전자 중 14개에서 PCCA와 PCCB 유전자의 돌연변이가 규명되었다. 결 론 : 유기산뇨증은 진단이 지연되면 매우 치명적이나, 조기에 의심하여 진단하고 적절히 치료하면 좋은 예후를 기대할 수 있는 질환이다. 유기산뇨증의 유전자형의 분석은 정확한 진단을 가능하게 할 뿐 아니라 유전상담, 산전 진단 및 표현형의 예측에도 도움이 된다.

• 대한유전성대사질환학회지
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• 제6권1호
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• pp.40-51
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• 2006

Purpose: A personal computer-based system was developed for automated metabolic profiling of organic aciduria and aminoacidopathy by gas chromatography-mass spectrometry and data interpretation for the diagnosis of metabolic disorders Methods: For automatic data profiling and interpretation, we compiled retention time, two target ions and their intensity ratio for 77 organic acids and 13 amino acids metabolites. Metabolites above the cut-off values were flagged as abnormal compounds. The data interpretation was a based on combination of flagged metabolites. Diagnostic or index metabolites were categorized into three groups, "and", "or" and "NO" compiled for each disorder to improve the specificity of the diagnosis. Groups "and" and "or" comprised essential and optional compounds, respectively, to reach a specific diagnosis. Group "NO" comprised metabolites that must be absent to make a definite diagnosis. We tested this system by analyzing patients with confirmed Propionic aciduria and others. Results: In all cases, the diagnostic metabolites were identified and correct diagnosis was founded to be made among the possible disease suggested by the system. Conclusion: The study showed that the developed method could be the method of choices in rapid, sensitive and simultaneous screening for organic aciduria and amino acidopathy with this simplified automated system.

• Clinical and Experimental Pediatrics
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• 제49권3호
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• pp.258-267
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• 2006

목 적 : 국내의 유기산 대사 이상 질환들의 상대적 발병 빈도와 임상양상을 알아보기 위하여 유기산 정량 분석이 가능하여진 1997년 7월부터 2005년 5월까지 8년간 전국에 있는 대학병원에서 의뢰된 1,787명의 환자의 검체를 분석한 결과를 3년 전 발표한 연구결과와 비교하여 정리하였다. 방 법 : 1997년 7월 1일부터 2005년 5월 31일까지 약 8년 동안 본원 임상유전학연구실로 분석이 의뢰되었던 1,787명 환자의 검체들의 분석결과를 신생아기(생후 2개월까지), 영아기(2개월 이후 2세까지), 유소아기(2세 이후 12 세까지) 및 청소년기 이후(12세 이후)로 분류하였고, 환자들의 주요증상 및 소견을 분류하였다. 유기산 분석은 83종의 유기산을 gas chromatography와 mass spectrometry를 이용하여 정량 분석하였으며, 특징적인 양상으로 진단하였다. 결 과 : 총 28가지 질환 470명의 환자를 이 기간 동안에 진단할 수 있었으며, 가장 빈도가 높았던 질환들은 cytosolic 3-ketothiolase 결핍증, 사립체의 호흡 연쇄 효소의 이상 질환군(mitochondrial respiratory chain disorders), PDHC 결핍증, mitochondrial 3-ketothiolase 결핍증, glutaric aciduria type II biotinidase 결핍증, 메틸말론산뇨증(methylmalonic aciduria), 프로피온산뇨증(propionic aciduria) 등이었다. 결 론 : 유기산 대사 장애 질환들은 각각의 발병 빈도는 낮으나 국내에서도 다양한 질환들이 발병되고 있으며, 이들 질환들은 대부분의 경우 신경학적 이상 소견을 보이고 있으므로 신경학적 이상 소견을 보이는 경우는 감별진단에 포함시켜야 된다. 3년전 Choi 등이 발표한 연구결과와 비교하여 새로운 질환의 출현은 없었고 빈도가 높은 질환의 발병빈도의 차이도 보이지 않았다. 3년 전의 연구당시 짧은 연구기간으로 인한 오차의 가능성을 염려하였으나 8년 동안의 긴 연구기간 동안 비슷한 상대적 발병빈도를 보여 이러한 질환들이 우리나라에서 다수 발병되는 것으로 판단되며 주의가 필요하다고 판단된다.

• 대한유전성대사질환학회지
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• 제3권1호
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• pp.86-93
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• 2003

Background : The SCL began screening of newborns and high risk group blood spots with tandem mass spectrometry (MS/MS) in April 2001. Our goal was to determine approximate prevalence of metabolic disorders, optimization of decision criteria for estimation of preventive effect with early diagnosis. This report describes the ongoing effort to identify more than 30 metabolic disorders by MS/MS in South Korea. Methods : Blood spot was collected from day 2 to 30 (mostly from day 2 to 10) after birth for newborn. Blood spot of high risk group was from the pediatric patients in NICU, developmental delay, mental retardation, strong family history of metabolic disorders. One punch (3.2 mm ID) of dried blood spots was extracted with $150{\mu}L$ of methanol containing isotopically labelled amino acids (AA) and acylcarnitines (AC) internal standards. Butanolic HCl was added and incubated at $65^{\circ}C$ for 15 min. The butylated extract was introduced into the inlet of MS/MS. Neutral loss of m/z 102 and parent ion mode of m/z 85 were set for the analyses of AA and AC, respectively. Diagnosis was confirmed by repeating acylcarnitine profile, urine organic acid and plasma amino acid analysis, direct enzyme assay, or molecular testing. Results : Approximately 31,000 neonates and children were screened and the estimated prevalence (newborn/high risk group), sensitivity, specificity and recall rate amounted to 1:2384/1:2066, 96.55%, 99.98%, and 0.73%, respectively. Confirmed 28 (0.09%) multiple metabolic disorders (newborn/high risk) were as follows; 13 amino acid disorders [classical PKU (3/4), BH4 deficient-hyperphenylalaninemia (0/1), Citrullinemia (1/0), Homocystinuria (0/2), Hypermethioninemia (0/1), Tyrosinemia (1/0)], 8 organic acidurias [Propionic aciduria (2/1), Methylmalonic aciduria (0/1), Isovaleric aciduria (1/1), 3-methylcrotonylglycineuria (1/0), Glutaric aciduria type1 (1/0)], 7 fatty acid oxidation disorders [LCHAD def. (2/2), Mitochondrial TFP def. (0/1), VLCAD def. (1/0), LC3KT def. (0/1). Conclnsion : The relatively normal development of 10 patients with metabolic disorders among newborns (except for the expired) demonstrates the usefulness of newborn screening by MS/MS for early diagnosis and medical intervention. However, close coordination between the MS/MS screening laboratory and the metabolic clinic/biochmical geneticists is needed to determine proper decision of screening parameters, confirmation diagnosis, follow-up scheme and additional tests.

• Clinical and Experimental Pediatrics
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• 제52권2호
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• pp.199-204
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• 2009

목 적 : 발열을 동반한 발작은 소아기에 흔한 문제이며, 단순 열성경련은 간질로 진행되는 경우는 거의 없고 예후가 매우 좋다. 그러나 복합 열성경련과 신경학적인 이상이 동반된 경우, 간질의 가족력이 있는 경우 및 1시간이내의 짧은 발열에 동반된 경우 등은 간질로 진행될 위험이 높고 선천성 대사 질환과 같은 기저 질환이 있을 가능성이 높다. 따라서 본 연구는 복합 열성경련의 환아의 유기산 분석을 통하여 어떠한 대사 질환들이 있는지 알아보고자 시행되었다. 방 법 : 1997년 7월부터 2005년 6월까지의 8년 동안 발작을 주소로 유기산 분석이 의뢰되었던 환아 중에서 복합 열성경련으로 진단되었으며 정맥혈 가스 분석, 암모니아, 간 기능 검사, 소변 검사 등의 통상적인 검사를 시행한 정보가 있었던 278명을 후향적으로 분석하였다. 결 과 : 정보가 있었던 278명의 환자 중에서 기본 검사가 모두 정상인 경우는 132명이었고, 한 가지라도 비정상소견을 보였던 환자는 146명이었다. 가장 흔한 비정상소견은 산혈증으로 58명이었고, 고 암모니아혈증(55명), 저혈당(21명), 케톤산혈증(12명) 등의 순이었다. 통상적인 검사가 정상인 군에서 유기산분석이 비정상소견을 보인 경우는 26명으로 19.7%였으며, 호흡연쇄효소의 이상이 대부분을 차지하였다(23명). 통상적인 검사가 비정상소견을 보였던 146명 중 유기산 분석에서 비정상소견을 보인 경우는 104명으로 71.2%였으며, 통계적으로 의미 있게 높았다(P<0.05). 원인질환으로는 사립체호흡연쇄효소의 이상이 29명, 케톤분해장애가 27명, 피루브산탈수소효소 결핍증과 제2형 글루타르산혈증이 각각 9명의 순이었으며, 제3형 3-메칠글루타콘산혈증 6명, 비오틴분해효소 결핍증 5명, 프로피온산혈증 4명 등이 뒤를 잇고 있으며, 그 외 다양한 질환들이 1-2명씩 진단되었다. 결 론 : 복합 열성경련의 경우에는 정맥혈 가스 분석, 암모니아, 간 기능 검사, 소변 검사 등의 통상적인 검사를 반드시 시행하여야 하며, 비정상소견을 보이는 경우에는 반드시 소변 유기산 분석을 시행하여야 할 것으로 판단된다. 검사소견이 정상일지라도 상당수의 환자에서 호흡연쇄효소의 이상 환자들이 진단되고 있으므로 단순 열성경련이 아니라고 판단된 경우에는 유기산 분석을 시행하여야 된다고 판단된다.