• BMB Reports
• /
• 제54권9호
• /
• pp.470-475
• /
• 2021

Low-dose metronomic chemotherapy has been introduced as a less toxic and effective strategy to inhibit tumor angiogenesis, but its anti-angiogenic mechanism on endothelial progenitor cells (EPCs) has not been fully elucidated. Here, we investigated the functional role of regulated in development and DNA damage response 1 (REDD1), an endogenous inhibitor of mTORC1, in low-dose doxorubicin (DOX)-mediated dysregulation of EPC functions. DOX treatment induced REDD1 expression in bone marrow mononuclear cells (BMMNCs) and subsequently reduced mTORC1-dependent translation of endothelial growth factor (VEGF) receptor (Vegfr)-2 mRNA, but not that of the mRNA transcripts for Vegfr-1, epidermal growth factor receptor, and insulin-like growth factor-1 receptor. This selective event was a risk factor for the inhibition of BMMNC differentiation into EPCs and their angiogenic responses to VEGF-A, but was not observed in Redd1-deficient BMMNCs. Low-dose metronomic DOX treatment reduced the mobilization of circulating EPCs in B16 melanoma-bearing wild-type but not Redd1-deficient mice. However, REDD1 overexpression inhibited the differentiation and mobilization of EPCs in both wild-type and Redd1-deficient mice. These data suggest that REDD1 is crucial for metronomic DOX-mediated EPC dysfunction through the translational repression of Vegfr-2 transcript, providing REDD1 as a potential therapeutic target for the inhibition of tumor angiogenesis and tumor progression.

• 대한핵의학회지
• /
• 제1권1호
• /
• pp.1-19
• /
• 1967

The effects of X-ray irradiation and the thyroid gland on the erythropoietic system were studied in the white male rabbits. The total body irradiation was done in doses of 250 r and 500 r to each of 5 rabbits for 10days. The factors were 220KV, 10mA, FLI/4 Cu+1 mmAI(HVL:2.0 mm Cu) 50 cm F.S.D. The thyroid dysfunction was experimentally induced, by giving 2mg of thyroid tablets per kg body weight for 15 days in 5 rabbits for hyperthyroidism and by giving 1.5 mC of $^{131}I$ per kg body weight in another 5 rabbits for hypothyroidism. Fourteen healthy rabbits were used as control. The hematologic changes and ferrokinetic data obtained from $^{59}Fe$ and apparent half survival of the red blood cells obtained from $^{51}Cr$ were compared. Following were the results: A. X-ray irradiated group; 1. There were no significant changes in hematologic findings except for leucopenia. A slight decrease of red blood cells was observed in 500 r irradiated animals. 2. The decreases in the iron turnover rates of the plasma and red blood cells as well as in the red cell renewal rate were found in both groups. A :significant decrease of the red cell iron utilization rate was observed in the 500 r irradiated animals. 3. The apparent half survival times of the red blood cells were slightly, in the 250 r ($12.1{\pm}0.80$ days), and markedly shortened in the 500 r irradiated animals ($9.8{\pm}1.38$ days), the normal being $14.0{\pm}1.6$ days. 4. It appears, therefore, that the anemia caused by X-ray irradiation is due to the inhibition of hemopoietic function and the excess destruction of the red blood cells. B. Thyroid dysfunction group; 1. The slight increases of the red blood cell count and circulating blood volume with the normal serum iron level were observed in the hyperthyroid group, while the decreases of the red and white blood cell counts, hemoglobin and hematocrit values with a marked decrease of the serum iron level in the hypothyroid group. 2. A marked decrease of the plasma iron disappearance rate with increases of plasma iron turnover, red cell iron utilization and red cell iron turnover were observed in the hyperthyroid group, while the marked delay and decreases in the hypothyroid group. 3. The apparent half survival times of the red blood cells were almost the same with the control in the hyperthyroid group, ($14.0{\pm}1.58$ while a marked shortening in the hypothyroid group $10.6{\pm}0.30$. 4. It was reconfirmed that the thyroid hormones bear a close relationship with the erythropoietic system, namely, the latter is stimulated by the former. The lack of the thyroid hormones thus induces the bone marrow depression leading to anemia the major cause of which, therefore, is not hemolysis.

• Journal of Chest Surgery
• /
• 제39권7호
• /
• pp.511-519
• /
• 2006

배경: 허혈성 심근손상으로 인한 심근경색이나 심근병증으로 인한 심근의 비가역적인 손상은 관상동맥 중재술이나 관상동맥 우회로술 등의 치료로 손상 받은 조직의 손상 정도를 경감시키고 추가적인 손상을 방지할 수 있으나, 괴사된 심근세포를 재생할 수는 없다. 결국 중증의 심부전증이 발생한 경우 심근성형술을 시행하거나 심실보조장치 또는 인공심장 등의 한시적 치료 방법이 시도되기도 하지만, 최종적으로 심장이식 이외의 방법은 현재로서는 제시되지 못하고 있다. 심장 공여자의 부족으로 인한 한계를 극복하기 위해서 세포이식을 통한 치료에 대한 연구가 활발히 진행되고 있는데, 이러한 세포치료에서 가장 넓게 시도되고 이용된 장기는 골수이며, 현재까지 골격근아세포, 평활근 세포, 그리고 심근 세포 등 다양한 세포의 이식이 시도되고 있다. 그러나 이러한 골수는 채취하는 과정이 침습적이어서 환자에게 과다한 통증을 주며, 추출된 세포의 수가 부족한 단점이 있어서, 이러한 문제를 해결하기 위해서 상대적으로 접근이 용이하며, 다량의 조직을 확보할 수 있는 지방조직에서의 성체 줄기세포의 추출이 제시되었다. 대상 및 방법: 본 연구에서는 백서의 지방조직을 복부 피하지방 조직과 복강 내 지방조직으로 나누어 각각 분리 추출하여 두 조직에 동일한 과정의 세포 추출 과정을 거친 후, 5-azacytidine을 이용한 심근세포로의 분화 유도를 시도하였다. 심근 분화유도에 적합한 환경을 찾기 위해서 5-azacytidine을 각각 다른 농도로 사용하였고, 지방에서 추출한 성체 중간엽 줄기세포의 심장질환에서의 임상적용의 가능성과 지방조직의 부위에 따른 분화 유도의 차이 가 있는지 관찰하고자 하였다. 백서의 복부 피하지방 조직을 적출하여 실험조직 1로 정하였고, 복강 내 대망(omentum)과 후복막 지방조직을 적출하여 실험조직 2로 정하였다. 적출된 조직에서 collagenase, $NH_4Cl$ 등을 이용하여 세포를 추출하였고, 이를 10% FBS를 함유한 DMEM solution에서 배양하였으며, 1차 또는 2차 계대배양을 거쳐서 5-azacytine을 각각 none, $3{\mu}mol/L,\;6{\mu}mol/L,\;9{\mu}mol/L$의 농도로 첨가하여 심근세포로의 분화를 유도하였다. 4주간의 배양이 끝난 후 각 실험 조직군의 세포들을 cell blocks으로 만든 후에, CD34, heavy myosin chain, troponin T, SMA에 대한 항체를 이용하여 면역형광염색을 시행하였고, 형광염색에 반응을 보인 세포들의 대략적 비율을 비교하였다. 결과: CD34, heavy myosin chain에 대하여는 모두 음성이었으나, SMA에 대해서는 $3{\mu}mol/L,\;6{\mu}mol/L$의 복강 내 지방조직에서 $5{\sim}10%$ 정도의 양성반응을 보였고, troponin T에 대하여는 피하지방조직과 복강 내 지방조직 모두에서 $6{\mu}mol/L$와 $9{\mu}mol/L$에서 $10{\sim}15%$ 정도의 양성 반응을 보였다. 결론: 본 연구 결과, 지방조직에서 추출한 중간엽 줄기세포는 심근세포로 분화할 수 있는 가능성이 충분히 있는 것이 확인되었으나, 분화유도 비율면에서는 만족할 수준이 되지 못하였으며, 심근세포로의 분화는 복부 피하지방과 복강 내 지방조직에서 모두 가능한 것으로 판단되었다.

• Clinical and Experimental Pediatrics
• /
• 제52권7호
• /
• pp.824-831
• /
• 2009

목 적 : HIE의 치료법으로 줄기 세포가 대안으로 떠오르고 있다. mMSC가 성인 동물 모델에서의 뇌졸중 및 퇴행성 뇌질환에 유의한 기능 회복을 보인다는 보고가 많이 있으나 미성숙 동물 모델에서의 연구 보고는 거의 없는 상태이다. 이에 HIE가 유발된 미성숙뇌에 mMSC를 투여하여 기능 회복에 대한 효과를 평가하고자 본 연구를 시행하였다. 방 법 : 생후 7일된 수컷 Sprague-Dawley 흰쥐를 sham 대조군, 뇌 손상 대조군, 고용량 mMSC 이식군 및 저용량 mMSC 이식군으로 나누었으며 저산소 허혈 뇌 손상 유도 2주 후에 mMSC를 병변부 국소 이식을 시행하였다. 세포 이식 2, 4, 6 및 8주째에 개방장 시험을 시행하여 운동 기능 회복 정도를 평가하였고, 이후 1주일 동안 Morris 수중 미로 시험을 3개 부문으로 시행하여 학습 및 기억력 회복 정도를 평가하였다. 결 과 : 개방장 시험 결과 네 군간에서 통계적으로 유의한 차이는 없었다(F=0.412, P=0.745). 공간 획득 검사에서 네 군간 평균 탈출 시간에 서로 차이가 있었고(F=380.319, P<0.01), 고용량 mMSC 이식군 및 sham 대조군은 뇌 손상 대조군에 비해 검사 2일째부터 5일째까지 각각 평균 탈출 시간이 감소하였으며(P<0.05), 시간이 갈수록 더 유의하게 차이를 보였다(F=16.034, P<0.01). 참조 기억 검사에서는 네 군간 차이는 없었으며 시각 검사에서는 다섯번째 시행 검사에서만 고용량 mMSC 이식군과 뇌 손상 대조군간에 통계적으로 유의한 차이가 있었다(P<0.05). 결 론 : 일부 검사에서만 고용량 mMSC 이식의 효과가 뚜렷하였고 그 외의 검사에는 통계적으로 유의한 결과는 보이지는 않았으나 산술적인 호전을 보이는 것을 확인할 수 있었다. 향후 최적의 효과를 보이는 줄기 세포의 농도와 이식 시기를 결정하는 연구가 필요할 것으로 보이며 HIE에서 mMSC가 대안적인 치료 수단으로 이용될 수 있다고 생각된다.