• Asian Pacific Journal of Cancer Prevention
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• 제16권18호
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• pp.8599-8604
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• 2016

Ovarian cancer is the main cause of mortality in gynecological malignancy and extensive studies have been conducted to study the underlying molecular mechanisms. The BRCA2 gene is known to be an important tumor suppressor in ovarian cancer, thereby BRCA2 alterations may lead to cancer progression. However, the BRCA2 gene is rarely mutated, and loss of function is suspected to be mediated by epigenetic regulation. In this study we investigated the methylation status and gene expression of BRCA2 in ovarian cancer patients. Ovarian cancer pateints (n=69) were recruited and monitored for 54 months in this prospective cohort study. Clinical specimens were used to study the in situ expression of aberrant BRCA2 proteins and the methylation status of BRCA2. These parameters were then compared with clinical parameters and overall survival rate. We found that BRCA2 methylation was found in the majority of cases (98.7%). However, the methylation status was not associated with protein level expression of BRCA2 (49.3%). Therefore in addition to DNA methylation, other epigenetic mechanisms may regulate BRCA2 expresison. Our findings may become evidence of BRCA2 inactivation mechanism through DNA methylation in the Indonesian population. More importantly, from multivariate analysis, BRCA2 expression was correlated with better overall survival (HR 0.32; p=0.05). High percentage of BRCA2 methylation and correlation of BRCA2 expression with overall survival in epithelial ovarian cancer cases may lead to development of treatment modalities specifically to target methylation of BRCA genes.

• Asian Pacific Journal of Cancer Prevention
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• 제16권3호
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• pp.1219-1224
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• 2015

Background: To date several common mutations in BRCA1 and BRCA2 associated with breast cancer have been reported in different populations. However, the common BRCA1 and BRCA2 mutations among breast cancer patients in Iran have not been described in detail. Materials and Methods: To comprehensively assess the frequency and distribution of the most common BRCA1 and BRCA2 mutations in Iranian breast cancer patients, we conducted this meta-analysis on 13 relevant published studies indentified in a literature search on PubMed and SID. Results: A total of 11 BRCA1 and BRCA2 distinct common mutations were identified, reported twice or more in the articles, of which 10 (c.2311T>C, c.3113A>G, c.4308T>C, c.4837A>G, c.2612C>T, c.3119G>A, c.3548A>G, c.5213G>A c.IVS16-92A/G, and c.IVS16-68A/G) mutations were in BRCA1, and 1 (c.4770A>G) was in BRCA2. The mutations were in exon 11, exon 13, intron 16, and exon 20 of BRCA1 and exon 11 of BRCA2. All have been previously reported in different populations. Conclusions: These meta analysis results should be helpful in understanding the possibility of any first true founder mutation of BRCA1/BRCA2 in the Iranian population. In addition, they will be of significance for diagnostic testing, genetic counseling and for epidemiological studies.

• 생명과학회지
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• 제15권4호
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• pp.542-547
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• 2005

시스플래틴이나 마이토마이신 C (MMC)와 같은 DNA 사슬간 교차결합 (interstrand cross-link ; ICL) 물질에 대해 Brca1 결손세포들이 보이는 높은 감수성은 Brca1 단백질이 세포의 ICL복구반응에 중요한 역할을 담당하고 있음을 암시하고 있다. Brca1 단백질은 재조합 의존성 또는 재조합 비의존성 경로를 통한 DNA 이중사슬 절단(double-strand break ; DSB) 복구에 필수적인 역할을 담당한다. 최근 본인이 속한 연구그룹에서 재조합 의존성 경로를 통한 세포의 ICL복구반응에 Brca1이 관여한다는 것을 밝혀 보고한바 있다. 본 연구에서는 Brca1 단백질의 재조합 비의존성 복구반응에 대한 관여여부를 $p53^{-/-}$와 $p53^{-/-}\;Brcal^{-/-}$ 세포주를 사용하여 연구하였다. 교차결합 복구 실험에서 Brca1 결손 세포주는 Brca1 정상 세포주보다 현저히 낮은 활성을 보였다. 또한, Brca1 결손세포 주의 MMC 에 대한 감수성과 ICL복구능이 Brca1 단백질 발현을 통해 회복되는 것을 확인하였다. 흥미롭게도, Brca1의 11번 엑손 결손세포주 $(Brca1^{\Delta11})$는 높은 MMC저항성과 ICL 복구능을 보였다. 이러한 결과들을 종합하여 볼 때, Brca1 단백질은 ICL복구에 재조합 의존성 경로뿐만 아니라 재조합 비의존성 경로를 통해서도 관여하며, 이러한 활성에는 엑손 11 부분이 아닌 N 말단의 RING 핑거 도메인이나 C 말단의 BRCT도메인이 중요하다는 것을 알 수 있다.

• Radiation Oncology Journal
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• 제26권1호
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• pp.65-73
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• 2008

목적: 40세 이하의 젊은 여성 유방암 환자는 나이 든 여성 보다 BRCA1과 BRCA2 배선돌연변이의 빈도가 상대적으로 높다. 유방암 가족력이 있거나 젊은 나이에 유방암을 진단받은 백인 여성들의 BRCA1/2 돌연변이 암에 대한 연구에서 면역조직화학적으로 BRCA1/2 돌연변이 음성인 암과 다른 특성이 발견되었다. 이 연구의 목적은 유방암 가족력과 관계없이 젊은 나이에 유방암이 발생한 한국 여성을 대상으로 BRCA1/2 돌연변이 유뮤에 따라, 그리고 BRCA1과 BRCA2 각각의 돌연변이에 따라 면역조직화학적 특성으로 상호간의 구별이 가능한지, 면역조직화학적 검사로 BRCA1/2 돌연변이의 가능성을 알아보는 것이 가능한지를 조사하는데 있으며 BRCA와 관련된 암의 예후인자로서의 역할도 분석하였다. 대상 및 방법: BRCA1/2 검사를 시행한 40세 이하의 한국인 젊은 여성 유방암 환자의 유방암 수술 후 병리조직을 찾아서 조직미세배열법으로 슬라이드를 만들었다. 이 검체들의 병리조직, 등급, 림프절 전이, T 병기, 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 HER-2 상태와 BRCA1/2의 관계를 비교하였다. 그리고 이 환자들의 BRCA 돌연변이 상태와 면역조직학적, 병리학적 상태와 예후 인자로서의 역할도 조사하였다. 결과: BRCA1/2 돌연변이를 조사한 101명 중 14명에서 16개의 돌연변이가 있었으며(13.9%), 유방암-난소암 가족력이 있는 경우(4/14, 28.6%), 양측성 유방암이 있는 경우(3/9, 33.3%)에 BRCA1/2 돌연변이 빈도가 높았다. 에스트로겐 수용체 음성인 경우 BRCA1/2 양성이 19.4%(12/62)로 에스트로겐 수용체 양성 비율 5.1%(2/37)에 비해 유의하게 높았고(p=0.038), HER-2 음성인 경우 BRCA1/2 돌연변이 음성 비율이 16.5%(13/79)로 양성 비율 4.5%(1/22)에 비해 높은 경향을 보였으며(p=0.073), 프로게스테론 수용체는 차이가 없었다. 에스트로겐 수용체, 프로게스테론 수용체 및 HER-2 모두 음성인 경우(triple negative)는 BRCA1/2 돌연변이 비율이 24.2%(8/33)로 매우 높았다. 종양의 크기, 림프절 전이 상태, HER-2 상태는 단변량 변수와 다변량 변수 모두에서 무병 생존에 유의한 영향을 미치는 인자 이었으나 BRCA1/2 돌연변이 상태는 무병생존에 유의한 인자가 아니었다. 결론: 면역조직화학적으로 에스트로겐 수용체나 HER-2 음성을 보이는 젊은 유방암 환자에서 BRCA1/2 돌연변이 발생이 유의하게 높았으며, 프로게스테론 수용체까지 모두 음성인 경우 BRCA1/2 돌연변이가 있을 확률이 24.2%로 높아서 유방암 유전자 돌연변이 가능성을 예측하는데 도움을 줄 수 있다. 한국인 젊은 여성 유방암 환자에서 BRCA1/2 돌연변이 상태가 무병생존에 유의한 인자는 아니었으나 좀 더 많은 환자와 긴 추적관찰 기간의 추가적인 연구가 필요하다.

• Asian Pacific Journal of Cancer Prevention
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• 제15권19호
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• pp.8319-8324
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• 2014

Although genetic markers identifying women at an increased risk of developing breast cancer exist, the majority of inherited risk factors remain elusive. Mutations in the BRCA1/BRCA2 gene confer a substantial increase in breast cancer risk, yet routine clinical genetic screening is limited to the coding regions and intronexon boundaries, precluding the identification of mutations in noncoding and untranslated regions. Because 3' untranslated region (3'UTR) polymorphisms disrupting microRNA (miRNA) binding can be functional and can act as genetic markers of cancer risk, we aimed to determine genetic variation in the 3'UTR of BRCA1/BRCA2 in familial and early-onset breast cancer patients with and without mutations in the coding regions of BRCA1/BRCA2 and to identify specific 3'UTR variants that may be risk factors for cancer development. The 3'UTRs of the BRCA1 and BRCA2 genes were screened by heteroduplex analysis and DNA sequencing in 100 patients from 46 BRCA1/2 families, 54 non-BRCA1/2 families, and 47 geographically matched controls. Two polymorphisms were identified. SNPs $c.^*1287C$ >T (rs12516) (BRCA1) and $c.^*105A$ >C (rs15869) (BRCA2) were identified in 27% and 24% of patients, respectively. These 2 variants were also identified in controls with no family history of cancer (23.4% and 23.4%, respectively). In comparison to variations in the 3'UTR region of the BRCA1/2 genes and the BRCA1/2 mutational status in patients, there was a statistically significant relationship between the BRCA1 gene polymorphism $c.^*1287C$ >T (rs12516) and BRCA1 mutations (p=0.035) by Fisher's Exact Test. SNP $c.^*1287C$ >T (rs12516) of the BRCA1 gene may have potential use as a genetic marker of an increased risk of developing breast cancer and likely represents a non-coding sequence variation in BRCA1 that impacts BRCA1 function and leads to increased early-onset and/or familial breast cancer risk in the Turkish population.

• 생명과학회지
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• 제16권1호
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• pp.12-16
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• 2006

항암유전자 Brca1의 변이는 유방암 및 난소암에 대한 감수성을 증가시키며, Brca1은 DNA손상신호후 세포주기 조절에 필수적인 역할을 한다. 연구결과, Brca1이 세포주기 S기와 G2/M 조절점에서 중요한 역할을 담당함이 밝혀졌다. 그러나, Brca1의 spindle checkpoint 관여여부는 알려져 있지 않다. 본 연구에서는 spindle checkpoint를 활성화시키는 nocodazole를 처리하여 야생형, $p53^{-/-}$ 그리고 $p53^{-/-}\;Brca1^{-/-}$ 세포주의 세포주기 변화를 조사하였다. 야생형과 $p53^{-/-}$ 세포주는 신속한 mitosis기 정지가 나타난 반면, $p53^{-/-}\;Brca1^{-/-}$ 세포주의 경우 모든 세포가 M기에서 정지하지 않았다. Double-thymidine block 기법에 의한 세포주기 동조화후 nocodazole 처리시에도 $p53^{-/-}\;Brca1^{-/-}$ 세포주에서는 일부세포가 M기 조절점을 통과하여 계속 G1기로 진행하였다. 형태학적 분석에서도 nocodazole 함유배지에서 계속 증식하는 세포형태가 관찰되었다. 이와 같은 결과들은 Brca1이 spindle checkpoint가 정상적으로 작동하는데 중요한 역할을 담당한다는 것을 의미하고 있다.

• Journal of Genetic Medicine
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• 제6권2호
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• pp.179-182
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• 2009

BRCA1과 BRCA2 유전자 돌연변이는 상염색체 우성양상으로 유전되면서 유방암과 난소암 발생위험을 높이는 것으로 알려져 있다. BRCA1 유전자 돌연변이를 가진 사람은 70세까지 난소암이 발생할 평균 누적위험도가 39% 가량 되고, BRCA2의 경우는 11% 가량된다. 이외에도 린치 신드롬이라고도 불리는 유전성 비용종성 대장암의 경우에도 난소암의 위험도가 높아지는 것으로 알려져 있으나, 유전성 난소암의 90% 정도는 BRCA 유전자 돌연변이에 기인하는 것으로 생각된다. 본 증례는 난소암 및 다른 암의 가족력을 보이면서 난소암으로 진단된 한국 여성의 사례로 본인과 두 딸 중 한명에서 BRCA1 유전자 돌연변이가 발견된 경우로, 가족력과 유전자 검사에 근거한 유전성 난소암 고위험군의 식별과 관리의 중요성을 시사한다.

• BMB Reports
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• 제46권2호
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• pp.92-96
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• 2013

The breast cancer susceptibility gene BRCA1 encodes a nuclear protein, which functions as a tumor suppressor and is involved in gene transcription and DNA repair processes. Many families with inherited breast and ovarian cancers have mutations in the BRCA1 gene. However, only a few studies have reported on the mechanism underlying the regulation of BRCA1 expression in humans. In this study, we investigated the transcriptional regulation of BRCA1 in HeLa cells treated with etoposide. We found that three Egr-1-binding sequences (EBSs) were located at -1031, -1005, and -385 within the enhancer region of the BRCA1 gene. Forced expression of Egr-1 stimulated the BRCA1 promoter activity. EMSA data showed that Egr-1 bound directly to the EBS within the BRCA1 gene. Knockdown of Egr-1 through the expression of a small hairpin RNA (shRNA) attenuated etoposide-induced BRCA1 promoter activity. We conclude that Egr-1 targets the BRCA1 gene in HeLa cells exposed to etoposide.

• Radiation Oncology Journal
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• 제21권2호
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• pp.149-157
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• 2003

목적: 한국인 젊은 여성 유방암 환자에서 유방암 유전자 (BRCA)가 예후인자가 될 수 있는지 알아보기 위하여 본 연구를 시행하였다. 대상 및 방법: 대학병원에서 치료를 받은 환자 중에서 유방암이나 난소암의 가족력과 관계없이 40세 이하의 환자를 선택하였다. 환자의 나이는 18~40세이었고 중앙값은 34.5세이었다. 환자의 말초혈액에서 림프구를 모아 DNA를 추출하였으며 BRCA1과 BRCA2의 모든 염기 중에서 기능과 관계 있는 부위의 DNA를 직접염기서열 결정방식으로 검사하였다. 조직표본 검사가 가능한 환자는 면역화학조직검사를 시행하였다. 대상 및 방법: 60명의 환자 중에서 유방암 발생과 직접 관계가 있는 돌연변이가 11개(18.3%) 있었고(BRCA1 6명, BRCA2 5명), 의미를 알기가 곤란한 돌연변이가 7개 있었으며 반 수 이상의 돌연변이는 이제까지 보고되지 않은 것이었다. 그리고 대부분의 돌연변이 환자는 유방암이나 난소암의 가족력이 관찰되지 않았다. 유방암 유전자 돌연변이 환자는 한 명도 치료의 실패가 없었으며 한 면에서 반대측 유방암이 발생하였다. 7년 무병 생존율은 돌연변이 환자에서 50%, 돌연변이와 관계가 없는 환자에서 79%이었고 차이는 없었다. BRCA 관련 종양에서 에스트로젠, 프로제스테론 수용체 음성의 비율이 높았으며 조직학적 분화도가 낮았으나 예후는 비교대상에 비해 나쁘지 않았다. 결론: 한국의 젊은 여성 유방암 환자는 예후가 인자가 있어도 재발률이 낮았으며 유전자 돌연변이 이환율이 높았으나 암의 발현율은 상대적으로 낮은 것으로 추정되었다 이 결과를 확인하기 위해 더 많은 환자 집단과 오랜 추적기간의 연구가 필요하다.

• Molecules and Cells
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• 제38권3호
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• pp.251-258
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• 2015

Germline mutations in the breast cancer type 2 susceptibility gene (BRCA2) are linked to familial breast cancer and the progressive bone marrow failure syndrome Fanconi anaemia. Established Brca2 mouse knockout models show embryonic lethality, but those with a truncating mutation at the C-terminus survive to birth and develop thymic lymphoma at an early age. To overcome early lethality and investigate the function of BRCA2, we used T cell-specific conditional Brca2 knockout mice, which were previously shown to develop thymic lymphoma at a low penetrance. In the current study we showed that the number of peripheral T cells, particularly na$\ddot{i}$ve pools, drastically declined with age. This decline was primarily ascribed to improper peripheral maintenance. Furthermore, heterozygous mice with one wild-type Brca2 allele manifested reduced T cell numbers, suggesting that Brca2 haploinsufficiency might also result in T cell loss. Our study reveals molecular events occurring in Brca2-deficient T cells and suggests that both heterozygous and homozygous Brca2 mutation may lead to dysfunction in T cell populations.