• 약학회지
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• 제54권4호
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• pp.316-321
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• 2010

Adefovir dipivoxil which was originally developed by Gilead Sciences has been used as treatments of HIV and HBV, especially a therapeutics for HBeAg positive and negative chronic patients. We developed highly efficient purification method using reverse phase column chromatography for mass production and a stable amorphous Adefovir dipivoxil using solid dispersion method. Reverse phase column chromatography led to highly pure product, more than 99.7% by HPLC and can be used for mass production compared with normal column chromatography. Solid dispersion method containing watersoluble polymer and Isomalt showed improved stability of amorphous Adefovir dipivoxil against heat and moisture.

• 폴리머
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• 제37권5호
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• pp.663-668
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• 2013

고분자가 adefovir dipivoxil(AD)과 suberic acid(SUB)의 공결정 형성에 미치는 영향을 연구하였다. 고분자 첨가제는 poly(ethylene glycol)(PEG)과 poly(acrylic acid)(PAA)를 이용하였다. 용액에서 AD와 SUB를 혼합한 후에 고분자를 첨가하여 공결정을 제조했을 때는, 고분자의 영향은 결정모양과 결정성을 일부 변화시키는 것에 한정되었는데, 이러한 영향은 고분자 없이도 용액에 과량의 SUB를 이용하거나 용매첨가 분쇄법으로 유도할 수 있었다. 한편, 용액에서 AD와 고분자를 혼합한 후에 SUB를 첨가하여 공결정을 제조했을 때는, PEG의 경우 공결정의 변화를 훨씬 효과적으로 유도하였는데 결정성을 기준으로 같은 농도에서 3배 이상의 효과를 보였다. 또한 PAA의 경우에는 결정의 형성을 완전히 억제하는 효과를 보였다. 본 연구의 결과는 공결정 형성에 미치는 고분자의 영향을 단순히 혼합순서를 바꾸어서 조율할 수 있는 예를 보여 주었다.

• 대한임상검사과학회지
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• 제51권3호
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• pp.379-385
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• 2019

골다공증은 호르몬의 변화와 무기질 감소에 의해 골밀도의 감소를 유발하여 골절의 위험을 높이는 질환이다. 최근 보고에 의하면, 간염바이러스 및 에이즈 치료제로 사용되고 있는 Adefovir dipivoxil (ADV)의 장기적 복용에서 골다공증 부작용이 유발할 수 있음이 보고 되고 있다. 이에 대한 연구수행을 위해 골모세포주 hFOB1.19와 혈관내피세포 HUVEC을 이용하여 ADV에 대한 생물학적 연관성을 평가하였다. 우선적으로 ADV를 농도별로 처리한 후 각 세포와 핵의 형태학적 분석을 위해 DAPI와 crystal violet 염색을 시행하였다. 또한 세포 증식에 대한 약물 효과를 평가하기 위하여 CCK-8분석과 골모세포에 대한 분화유도 및 억제 효과를 확인하기 위하여, ALP 염색을 진행하였다. 그 결과, ADV는 hFOB1.19 세포와 HUVEC 세포에서 농도 의존적으로 세포의 비대 현상을 유발하였고, 세포의 증식이 억제되었다. 이러한 원인들을 규명하기 위해 TGF-${\beta}$발현을 조사하였을 뿐만 아니라 이러한 발현 감소에 의한 생물학적 영향이 골모세포로부터 골세포로의 분화 과정에 관여하고 있음을 확인 할 수 있었다. 결론적으로, 본 연구에서는 ADV 약물이 골모세포와 혈관내피세포의 TGF-${\beta}$의 발현을 억제하여 핵의 크기 증가와 세포형태의 비대증을 유발하며, 세포의 증식억제 및 골모세포 분화능에 영향을 줌으로서 골다공증을 유발할 수 있는 가능성을 확인하였다. 이러한 결과는 ADV 복용에 따른 골다공증 발병 원인을 이해하기 위한 기초 연구 및 이를 이용한 임상영역에 활용 될 수 있을 것으로 사료된다.

• 대한임상검사과학회지
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• 제55권4호
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• pp.284-290
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• 2023

Adefovir dipivoxil (ADV)은 간염 바이러스 및 에이즈 치료제로 사용되고 있으나 장기간 복용 시 부작용으로 골다공증을 유발할 수 있다. 골다공증은 골밀도 감소를 특징으로 하는 질환으로 ADV와 골 분화 억제의 상관성에 대한 연구가 필요하다. 이에 대한 연구를 위해, 미분화 세포인 중간엽 줄기세포(mesenchymal stem cells. MSCs)와 골아세포(MG63)를 이용하여 ADV가 미분화 세포 수준에서 골세포 성숙과정에 미치는 영향력을 평가하였다. 먼저, MSCs와 MG63 세포에 ADV를 농도별로 처리한 후 각 세포의 증식에 미치는 영향을 확인하기 위해 Cell Counting Kit-8 분석을 시행하였다. 또한 각 세포와 핵의 형태학적 분석을 위해 crystal violet과 Hoechst 염색을 시행하였다. 세포의 비대 현상의 원인을 규명하기 위해 TGF-β 발현을 조사하였고, 이에 따른 MSCs와 MG63 세포의 성숙한 골세포로의 분화도를 확인하고자 ALP 염색과 활성도를 측정하였다. 그 결과, ADV는 MSCs와 MG63 세포에서 핵과 세포질의 비대 현상, 세포의 증식능 억제, 성숙 골세포로의 분화 능력의 감소를 유발 할 수 있음을 확인하였다. 이러한 현상은 ADV가 TGF-β 발현을 증가시키는 것과 관련이 있었고, TGF-β의 증가는 MSCs와 MG63 세포부터 성숙한 골세포로의 분화 억제에 관여하고 있음을 시사하고 있다. 결론적으로, ADV 약물은 MSCs와 MG63 세포의 TGF-β 발현을 증가하여 세포 형태와 핵의 비대증을 유발하며, 세포의 증식억제 및 성숙한 골세포 분화능에 영향을 주어 골다공증을 유발할 수 있음을 확인하였다. 따라서 ADV 복용에 따른 부작용을 규명하기 위해 세포학적 수준에서 골다공증 유발에 미치는 생물학적 상관성과 원인을 이해하기 위한 근거자료로서 기초의학과 임상연구에 이용 될 수 있을 것으로 사료된다.

• Pediatric Gastroenterology, Hepatology & Nutrition
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• 제11권2호
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• pp.143-149
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• 2008

목 적: 라미부딘 내성을 가진 소아 청소년 만성 B형 간염 환자들에게 아데포비어로 치료 시작 후 그 치료효과를 평가하고 장기 치료의 안정성에 대해 검증하고자 하였다. 방 법: 경북대학교병원 소아청소년과 및 소화기내과에서 라미부딘 내성 만성 B형 간염으로 진단된 환아 16명(남아 12명, 여아 4명, 4.3~20.9세, 평균 14.2세)을 대상으로 2004년 3월 이후 아데포비어 치료를 시작하여 2008년 4월까지 평균 27개월(9~49개월)동안 추적 관찰하면서 연구를 진행하였다. 치료에 대한 효과는 치료 시작 후 혈청 ALT치의 정상화와 HBV DNA의 음전 및 HBeAg/anti-HBe로의 혈청전환을 모두 만족할 때 치료반응이 있다고 정의하였다. Kplan-Meier법을 이용한 누적 ALT 정상화율, HBV DNA 음전율(<357 IU/mL), HBeAg titer 2 $log_{10}$ IU/mL 감소율, HBeAg 소실율, HBeAg 혈청전환율을 치료 시작 12, 24, 36, 48개월에서 구하였다. 결 과: 아데포비어로 치료 시작 후 치료 반응은 16명 중 3명(18.8%)에서 보였고 Kaplan-Meier법에 의한 누적 ALT치 정상화율은 치료 시작 12, 24, 36, 48개월째에 각각 12.5%, 43.8%, 63.5%, 92.7%였다. 누적 HBV DNA 음전율은 12, 24, 36, 48개월째에 각각 6.7%, 30.0%, 45.6%, 78.2%였다. 누적 HBeAg titer 2 $log_{10}$ IU/mL 감소율은 12, 24, 36, 48개월째에 각각 12.5%, 43.8%, 56.3%, 86.9%였다. 누적 HBeAg 소실률과 HBeAg 혈청 전환율은 12, 24개월째에 각각 6.7%, 22.2%였다. 연구 기간 동안 아데포비어 내성은 관찰되지 않았고 1예에서 혈뇨가 있었으나 약제 중단 후 호전되었다. 결 론: 한국의 라미부딘 내성 소아 청소년 만성 B형간염 환자에서 아데포비어의 치료는 HBeAg 혈청전환을 가속화시키며 혈청학적 간 기능을 보존하였으며 장기 사용에도 안정적이었다.

• Journal of Yeungnam Medical Science
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• 제25권1호
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• pp.1-18
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• 2008

1980년대부터 시행된 HBV 감염의 예방 백신접종으로 HBV 감염율이 감소되고 1997년부터 시작된 핵산유사체인 LMV의 항바이러스치료 효과로 인하여 CHB 환자에서 HBV 증식 억압이 가능하게 되면서 10~20여년 동안 HCC 발생율이 현저히 감소된다는 보고가 증가하고 있으며 21세기 전반기에는 1980년대 부터인 백신접종가능 시기 이후의 출생자들이 성인이 되는 시점이 되면 HBV 감염율 감소로 동반된 HCC 발생율의 현저한 감소를 예측하고 있다. 이미 백신 개발 이 전에 또는 백신접종의 기회를 얻지 못하고 이미 영유아 시기에 감염되어 CHB에 이환된 환자들의 간경변증, HCC 등 만성 합병증을 치료하기 위해서는 적극적인 항바이러스치료가 필요하였으나 1980년대 후반에 유일하게 CHB 치료제로 인정된 인터페론은 치료 적응증이나 그 효과에 있었으나 극소수의 제한된 환자에서 제한된 효과만이 입증되었으며 특히 역학적 차이로 인한 바이러스학적, 개체 면역학적 조건에 따라 전혀 고려되지 않는 경우가 많고 수직감염자가 대다수인 우리나라를 포함한 대부분의 고감역지역에서는 우선 선택되지 않는 약제였으며 장기 효과에 대해서는 이십여년이 지난 시점에도 확실하지 않은 상황에서, 1997년부터 극적인 항바이러스 효과를 나타내는 LMV을 투약할 수 있게 되었다. LMV의 HCC 발생 억제효과를 높이기 위해 개선해야 할 점은 필수적인 장기투약에 의해 발생되는 내성 바이러스의 출현이며 이는 간기능뿐 만아니라 HCC 발생의 위험도 높일 수 있다는 보고도 있다. LMV 이후 처방 허가된 ADV, telbivudine(LdT), ETV, CLV, TDF 등도 장기 투약시 내성바이러스 발생이 가능하나 내성 발생을 줄이기 위해서는 적절한 약의 선택과 새로운 약제의 개발과 동시에 치료 원칙의 정립이 필요하다. 그러나 이러한 문제점이 있음에도 불구하고 항바이러스치료로 CHB의 진행 및 만성 합병증 발생의 빈도가 감소되고 있으며 HCC 발생 역시 감소될 것이며, 그 효과를 더 높이기 위해서는 내성변이종 발생 문제를 해결해야 하며 치료대상, 치료기준, 약제의 선택과 방법 및 면밀한 검사관리가 필요하다. 그러나 무엇보다 중요한 것은 일단 HBV에 감염되면 과거감염이건 현재 감염이건 현재의 핵산유사체 제제로 HBV DNA 증식을 억제하더라도 간조직내 cccDNA와 융합된 HBV DNA를 보유할 수 있으며 그 증거로는 HBsAg이 음성인 HCC 환자의 혈청이나 간조직에서 HBV DNA가 발견되는 빈도가 높다는 증거가 무수히 많고, 상황에 따라서는 간질환의 원인이 된다는 보고가 다수 있으므로 가장 완벽하고 확실한 예방법인 HBV 백신 접종이 무엇보다 필수적이며 전세계 대부분의 HCC 발생을 예방할 수 있다. 또한 현재 제시되고 있는 항바이러스제 치료기준은 혈청 간세포괴사치 상승을 조건으로 제한하는데 혈청 ALT치나 HBeAg 상태에 무관하게 간 조직의 상태나 HBV DNA치의 증가와 비례해서 간경변이나 HCC 발생의 위험이 높아진다는 사실이 중요하다.